Rastreio de variantes no perfil de tanscritos do endométrio eutópico de mulheres inférteis com endometriose durante a janela de implantação

Broi, Michele Gomes Da; Plaça, Jessica Rodrigues; Silva Jr, Wilson Araújo da; Ferriani, Rui Alberto; Navarro, Paula Andrea

doi:10.1055/s-0041-1730287

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Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia

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Sumário

Original Article • Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 43 (06) • Jun 2021 • https://doi.org/10.1055/s-0041-1730287 copiar

Rastreio de variantes no perfil de tanscritos do endométrio eutópico de mulheres inférteis com endometriose durante a janela de implantação

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Resumo

Objetivo

Anormalidades no endométrio eutópico de mulheres com endometriose podem estar relacionadas à infertilidade associada à doença. Embora a análise prévia de sequenciamento de RNA não tenha evidenciado expressão diferencial em transcritos endometriais de pacientes com endometriose, outras alterações moleculares poderiam afetar a síntese de proteínas e a receptividade endometrial. Nosso objetivo foi rastrear mutações funcionais em transcritos de endométrios eutópicos de mulheres inférteis com endometriose e de controles durante a janela de implantação.

Métodos

Os dados do sequenciamento de RNA de biópsias endometriais coletados durante a janela de implantação de 17 pacientes (6 mulheres inférteis com endometriose, 6 controles inférteis, 5 controles férteis) foram analisados para a descoberta de variantes e a identificação de mutações funcionais. Um estudo direcionado das alterações encontradas foi realizado para compreender os dados no contexto da doença.

Resultados

Nenhuma das variantes identificadas foi comuma outras amostras dentro do mesmo grupo, assim como nenhuma mutação se repetiu entre pacientes com endometriose, controles inférteis e férteis. No grupo de endometriose, foram identificadas nove mutações deletérias preditas, mas apenas uma foi previamente associada a uma condição clínica sem impacto endometrial. Ao cruzar os genes mutados com os descritores endometriose e/ou endométrio, o gene CMKLR1 foi associado a resposta inflamatória na endometriose e a processos endometriais para estabelecimento da gravidez.

Conclusão

Apesar de nenhum padrão de mutação ter sido encontrado, ponderamos o pequeno tamanho da amostra e a análise dos dados de sequenciamento de RNA. Considerando o objetivo do estudo de triagem e a importância do gene CMKLR1 na modulação endometrial, este poderia ser um gene candidato para estudos adicionais que avaliem mutações no endométrio eutópico de pacientes com endometriose.

Palavras-chave:
endometriose; infertilidade; endométrio eutópico; sequenciamento de RNA; mutação

Group	Pacient ID	Variants		Indel		SNV		Total after filtering/ prediction
Group	Pacient ID	Before filtering	After filtering/ prediction	Before filtering	After filtering/ prediction	Before filtering	After filtering/ prediction	Total after filtering/ prediction
Endometriosis	1	72239	5	1286	0	70953	5	9
	2	16482	0	975	0	15507	0
	3	14955	0	210	0	14745	0
	4	84156	1	4743	0	79413	1
	5	69363	2	1111	0	68252	2
	6	146610	1	8595	0	138015	1
Fertile control	1	79967	4	4694	0	75273	4	14
	2	66279	5	1505	0	64774	5
	3	98901	2	5775	0	93126	2
	4	157215	1	9525	0	147690	1
	5	84380	2	4940	0	79440	2
Infertile control	1	149952	2	9262	0	140690	2	19
	2	118616	4	7285	0	111331	4
	3	97232	2	5600	0	91632	2
	4	89246	1	5148	0	84098	1
	5	88790	7	1906	0	86884	7
	6	84869	3	4976	0	79893	3

Group	Patient ID	Chromosome	Reference allele	Mutant allele	Genotype	Depth	SNV score	Gene	1000 g	dbSNP NCBI	CADD
CF	1	2	C	T	het	10	62.77	TTN	0.076877	rs4894028	24.0
		3	A	G	het	10	52.77	ZNF502	0.10603	rs56084453	17.61
		17	G	A	het	10	109.77	EVPL	0.0081869	rs150149800	33.0
		19	G	A	het	10	106.77	DOCK6	0.519569	rs12978266	22.9
	5	1	G	A	het	10	103.77	ATAD3B	0.00239617	rs141377718	23.5
		3	C	T	het	10	32.77	DNAH1	0.0299521	rs419752	34.0
		6	T	C	het	10	66.77	GSTA3	0.000199681	rs139422505	21.8
		8	C	A	het	10	58.77	MAPK15	0.095647	rs60732298	28.2
		12	A	C	het	10	71.77	CLEC7A	0.00858626	rs16910527	25.2
	8	1	C	T	het	10	124.77	OXCT2	−	rs150795467	22.6
	8	19	T	C	het	10	81.77	ZNF836	0.0129792	rs61739527	18.91
	9	1	A	C	het	10	24.78	PLEKHN1	−	rs181207265	20.5
	32	1	G	C	het	10	224.77	ANKRD45	0.00199681	rs191985325	24.7
	32	10	A	G	het	10	30.77	PPP1R3C	0.00199681	rs143318107	24.6
CI	2	1	C	T	het	10	127.77	KMO	0.000798722	rs200044625	28.8
	2	11	A	T	het	10	166.77	CCDC88B	0.000399361	rs572682028	29.4
	6	5	G	A	het	10	93.77	PCDHB5	0.0297524	rs17844422	18.71
		11	G	A	het	10	54.77	SLC25A45	0.0101837	rs34400381	26.0
		16	C	A	het	10	204.77	MT1A	0.470647	rs11640851	18.37
		18	G	A	het	10	69.77	ALPK2	0.0203674	rs79863383	24.1
	7	1	C	G	het	10	56.77	TRAF3IP3	0.00139776	rs147791408	22.8
	7	10	G	A	het	10	31.77	CFAP58	−	rs143080879	29.2
	17	1	G	A	het	10	67.77	C1orf87	−	rs772501233	26.5
	19	3	G	A	het	10	234.77	CCDC13	0.167732	rs17238798	24.8
		3	C	G	het	10	59.77	IQCG	0.281749	rs67877771	26.2
		5	C	T	het	10	91.77	C5orf51	0.00159744	rs151191974	33.0
		6	T	C	het	10	190.77	CRYBG1	0.0201677	rs61741114	27.0
		6	G	A	het	10	113.77	LAMA4	0.0309505	rs11757455	34.0
		11	C	T	het	10	152.77	RIN1	0.0183706	rs140145986	24.7
		17	G	A	het	10	94.77	ITGAE	0.265375	rs1716	25.0
	22	8	C	T	het	10	184.77	MICU3	0.000399361	rs201776772	26.8
		9	G	A	het	10	140.77	FAM166B	0.0333466	rs75679360	33.0
		12	G	C	het	10	49.77	CAPRIN2	0.0111821	rs73079976	28.0
END	3	4	C	T	het	10	136.77	NSG1	0.00139776	rs142822048	32.0
		12	G	A	het	10	111.77	CMKLR1	0.000199681	rs201809939	29.0
		14	G	A	hom	10	241.41	AHNAK2	0.538538	rs10438247	24.7
		17	A	T	het	10	108.77	EFCAB13	0.0892572	rs72825679	24.7
		20	T	C	het	10	97.77	DHX35	0.014976	rs36053162	23.0
	27	4	C	T	het	10	227.77	SLC2A9	0.294129	rs3733591	22.8
	28	17	G	A	het	10	44.77	ASB16	0.0141773	rs74491716	24.2
	28	19	A	T	het	10	131.77	IZUMO4	0.0107827	rs45506200	25.6
	31	5	C	T	het	10	224.77	JMY	0.0141773	rs116121324	24.5

Group	ID	Chr	Ref	Mut	NCBI register	Gene Symbol	Official name	Codon impact	Molecular consequence (dbSNP)	Interpretation(ClinVar)	Associated condition (ClinVar)
CF	1	2	C	T	rs4894028	TTN	titin	R (Arg) > H (His)	Missense variant	Benign / Likely benign	Dilated Cardiomyopathy, Myopathy, Hypertrophic cardiomyopathy, Limb-Girdle Muscular Dystrophy, Distal myopathy Markesbery-Griggs type
		3	A	G	rs56084453	ZNF502	zinc finger protein 502	Q (Gln) > R (Arg)	Missense variant	NR	−
		17	G	A	rs150149800	EVPL	envoplakin	R (Arg) > C (Cys)	Missense variant	NR	−
		19	G	A	rs12978266	DOCK6	dedicator of cytokinesis 6	P (Pro) > L (Leu)	Missense variant	Benign	Adams-Oliver syndrome 2
	2	1	G	A	rs141377718	ATAD3B	ATPase family AAA domain containing 3B	V (Val) > M (Met)	Missense variant	NR	−
		3	C	T	rs419752	DNAH1	dynein axonemal heavy chain 1	R (Arg) > C (Cys)	Missense variant	Benign	• Ciliary dyskinesia, Spermatogenic failure
		6	T	C	rs139422505	GSTA3	glutathione S-transferase α 3	N (Asn) > S (Ser)	Missense variant	NR	−
		8	C	A	rs60732298	MAPK15	Mitogen-activated protein kinase 15	T (Thr) > K (Lys)	Missense variant	NR	−
		12	A	C	rs16910527	CLEC7A	C-type lectin domain containing 7A	I (Ile) > S (Ser)	Missense variant	NR	−
	3	1	C	T	rs150795467	OXCT2	3-oxoacid CoA-transferase 2	D (Asp) > N (Asn)	Missense variant	NR	−
	3	19	T	C	rs61739527	ZNF836	zinc finger protein 836	E (Glu) > G (Gly)	Missense variant	NR	−
	4	1	A	C	rs181207265	PLEKHN1	pleckstrin homology domain containing N1	T (Thr) > P (Pro)	Missense variant	NR	−
	5	1	G	C	rs191985325	ANKRD45	ankyrin repeat domain 45	L (Leu) > V (Val)	Missense variant	NR	−
	5	10	A	G	rs143318107	PPP1R3C	protein phosphatase 1 regulatory subunit 3C	F (Phe) > S (Ser)	Missense variant	NR	−
CI	1	1	C	T	rs200044625	KMO	kynurenine 3-monooxygenase	T (Thr) > I (Ile)	Missense variant	NR	−
	1	11	A	T	rs572682028	CCDC88B	coiled-coil domain containing 88B	E (Glu) > V (Val)	Missense variant	NR	−
	2	5	G	A	rs17844422	PCDHB5	protocadherin β 5	S (Ser) > N (Asn)	Missense variant	NR	−
		11	G	A	rs34400381	SLC25A45	solute carrier family 25 member 45	R (Arg) > C (Cys)	Missense variant	NR	−
		16	C	A	rs11640851	MT1A	metallothionein 1A	T (Thr) > N (Asn)	Missense variant	NR	−
		18	G	A	rs79863383	ALPK2	α kinase 2	T (Thr) > I (Ile)	Missense variant	NR	−
	3	1	C	G	rs147791408	TRAF3IP3	TRAF3 interacting protein 3	D (Asp) > E (Glu)	Missense variant	NR	−
	3	10	G	A	rs143080879	CFAP58	cilia and flagella associated protein 58	R (Arg) > H (His)	Missense variant	NR	−
	4	1	G	A	rs772501233	C1orf87	chromosome 1 open reading frame 87	A (Ala) > V (Val)	Missense variant	NR	−
	5	3	G	A	rs17238798	CCDC13	coiled-coil domain containing 13	R (Arg) > W (Trp)	Missense variant	NR	−
		3	C	G	rs67877771	IQCG	IQ motif containing G	D (Asp) > H (His)	Missense variant	NR	−
		5	C	T	rs151191974	C5orf51	chromosome 5 open reading frame 51	P (Pro) > L (Leu)	Missense variant	NR	−
		6	T	C	rs61741114	CRYBG1	crystallin β-gamma domain containing 1	L (Leu) > P (Pro)	Missense variant	NR	−
		6	G	A	rs11757455	LAMA4	laminin subunit α 4	R (Arg) > W (Trp)	Missense variant	Benign	−
		11	C	T	rs140145986	RIN1	Ras and Rab interactor 1	A (Ala) > T (Thr)	Missense variant	NR	−
		17	G	A	rs1716	ITGAE	integrin subunit α E	R (Arg) > W (Trp)	Missense variant	NR	−
END	1	4	C	T	rs142822048	NSG1	neuronal vesicle trafficking associated 1	P (Pro) > S (Ser)	Missense variant	NR	−
		12	G	A	rs201809939	CMKLR1	chemerin chemokine-like receptor 1	R (Arg) > C (Cys)	Missense variant	NR	−
		14	G	A	rs10438247	AHNAK2	AHNAK nucleoprotein 2	P (Pro) > L (Leu)	Missense variant	NR	−
		17	A	T	rs72825679	EFCAB13	EF-hand calcium-binding domain-containing protein 13	D (Asp) > V (Val)	Missense variant	NR	−
		20	T	C	rs36053162	DHX35	DEAH-box helicase 35	I (Ile) > T (Thr)	Missense variant	NR	−
	4	4	C	T	rs3733591	SLC2A9	solute carrier family 2 member 9	R (Arg) > H (His)	Missense variant	Benign	Familial renal hypouricemia
	5	17	G	A	rs74491716	ASB16	ankyrin repeat and SOCS box containing 16	A (Ala) > T (Thr)	Missense variant	NR	−
		19	A	T	rs45506200	IZUMO4	IZUMO family member 4	Y (Tyr) > F (Phe)	Missense variant	NR	−
	6	5	C	T	rs116121324	JMY	junction mediating and regulatory protein, p53 cofactor	P (Pro) > L (Leu)	Missense variant	NR	−

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[1] Address for correspondence Michele Gomes Da Broi, PhD, University of São Paulo, Avenida Bandeirantes, 3900, 14049-900, Ribeirão Preto, SP, Brazil (e-mail: michi.dabroi@gmail.com).