Instituição de protocolo de tratamento padronizado pelo Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndrome Mielodisplástica em Pediatria

The development and institution of a therapeutic program by the Brazilian Pediatric Myelodysplastic Syndrome Co-operative Group

Resumos

O tratamento da Síndrome Mielodisplásica (SMD) na criança ainda é assunto de debate e controvérsias. O atrelamento histórico da doença na infância com a SMD do adulto levou a um retrocesso em diversas áreas do conhecimento desta patologia, sendo talvez as questões relativas ao tratamento as mais afetadas. Dado a origem clonal da doença, postula-se que ela seja virtualmente incurável com as terapias convencionais. Muito se tem estudado a respeito do transplante de células-tronco hematopoéticas, nas suas mais diversas fontes e possibilidades, com alguns resultados promissores. O Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndrome Mielodisplásica em Pediatria (GCB-SMD-PED) foi criado em 1997, com o objetivo de estudar esta doença na população brasileira, em seus mais diversos aspectos, quer sejam clínicos, epidemiológicos, citológicos, patológicos, citogenéticos ou moleculares. Após cinco anos de atividades, o Grupo Cooperativo iniciou discussões afim de propor protocolo terapêutico para suas crianças. Para tanto, como passo inicial, fez-se ampla revisão de literatura sobre o assunto, a qual é aqui discutida. Ainda com este fim, o grupo analisou a sobrevida dos pacientes matriculados no GCB-SMD-PED, os diagnósticos realizados na instituição de origem e as mais diversas abordagens terapêuticas seguidas, as quais variaram desde tratamento conservador, medidas de suporte, transfusões sangüíneas à transplante de medula óssea. Os autores descrevem as mais diferentes abordagens utilizadas para o tratamento da SMD em crianças, bem como o racional do emprego de cada modalidade terapêutica e os estudos pertinentes na área.

Síndrome mielodisplásica; pediatria; tratamento


The management of Myelodysplastic Syndrome (MDS) in childhood is still a matter of debate and controversy. The historic relationship of this illness in children with MDS in adulthood delayed development in different areas, where perhaps knowledge related to treatment was the most affected. Due to the clonal origin of this illness, it is thought that it is virtually incurable with conventional therapies. There have been plenty of studies related to hematopoetic stem-cell transplantation with some promising results. The Brazilian Pediatric Myelodysplastic Cooperative Group (GCB-SMD-PED) was created in 1997, with the aim of studying this disease in the Brazilian population and its different aspects, whether clinical, epidemiological, cytological, pathological, cytogenetical or molecular. After five years of activities, the Co-operative Group has initiated discussions to propose therapeutic protocols for children. For this, as an initial step, a review of publications was performed about this subject, which is discussed in this article. The group also analysed the overall survival of patients referred to the Bra-PMD-CG and the different diagnostic and treatment schedules employed in each institution, varying from simply conservative treatment, palliative measures, blood transfusions to bone marrow transplantation. The authors describe the different ways used for MDS treatment in childhood, as well as the rationale employed of each therapeutic modality and the studies related to this area.

Myelodysplastic Syndrome; treatment; pediatrics


ARTIGO / ARTICLE

Instituição de protocolo de tratamento padronizado pelo Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndrome Mielodisplástica em Pediatria

The development and institution of a therapeutic program by the Brazilian Pediatric Myelodysplastic Syndrome Co-operative Group

Elvis T. Valera; Maria L. M. Lee; Maria G. A. Marques; Izilda A. Cardinelli; Sílvia Toledo; Luiz G. Tone; Ligia N. Melo; Luiz F. Lopes

GCB-SMD-PED: Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndrome Mielodisplástica em Pediatria

Endereço para correspondência

RESUMO

O tratamento da Síndrome Mielodisplásica (SMD) na criança ainda é assunto de debate e controvérsias. O atrelamento histórico da doença na infância com a SMD do adulto levou a um retrocesso em diversas áreas do conhecimento desta patologia, sendo talvez as questões relativas ao tratamento as mais afetadas. Dado a origem clonal da doença, postula-se que ela seja virtualmente incurável com as terapias convencionais. Muito se tem estudado a respeito do transplante de células-tronco hematopoéticas, nas suas mais diversas fontes e possibilidades, com alguns resultados promissores.

O Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndrome Mielodisplásica em Pediatria (GCB-SMD-PED) foi criado em 1997, com o objetivo de estudar esta doença na população brasileira, em seus mais diversos aspectos, quer sejam clínicos, epidemiológicos, citológicos, patológicos, citogenéticos ou moleculares. Após cinco anos de atividades, o Grupo Cooperativo iniciou discussões afim de propor protocolo terapêutico para suas crianças. Para tanto, como passo inicial, fez-se ampla revisão de literatura sobre o assunto, a qual é aqui discutida. Ainda com este fim, o grupo analisou a sobrevida dos pacientes matriculados no GCB-SMD-PED, os diagnósticos realizados na instituição de origem e as mais diversas abordagens terapêuticas seguidas, as quais variaram desde tratamento conservador, medidas de suporte, transfusões sangüíneas à transplante de medula óssea.

Os autores descrevem as mais diferentes abordagens utilizadas para o tratamento da SMD em crianças, bem como o racional do emprego de cada modalidade terapêutica e os estudos pertinentes na área.

Palavras-chave: Síndrome mielodisplásica, pediatria, tratamento.

ABSTRACT

The management of Myelodysplastic Syndrome (MDS) in childhood is still a matter of debate and controversy. The historic relationship of this illness in children with MDS in adulthood delayed development in different areas, where perhaps knowledge related to treatment was the most affected. Due to the clonal origin of this illness, it is thought that it is virtually incurable with conventional therapies. There have been plenty of studies related to hematopoetic stem-cell transplantation with some promising results.

The Brazilian Pediatric Myelodysplastic Cooperative Group (GCB-SMD-PED) was created in 1997, with the aim of studying this disease in the Brazilian population and its different aspects, whether clinical, epidemiological, cytological, pathological, cytogenetical or molecular. After five years of activities, the Co-operative Group has initiated discussions to propose therapeutic protocols for children. For this, as an initial step, a review of publications was performed about this subject, which is discussed in this article. The group also analysed the overall survival of patients referred to the Bra-PMD-CG and the different diagnostic and treatment schedules employed in each institution, varying from simply conservative treatment, palliative measures, blood transfusions to bone marrow transplantation.

The authors describe the different ways used for MDS treatment in childhood, as well as the rationale employed of each therapeutic modality and the studies related to this area.

Keywords: Myelodysplastic Syndrome; treatment; pediatrics.

Introdução

A Síndrome Mielodisplásica (SMD) representa um espectro heterogêneo de doenças clonais hematopoéticas que apresentam em comum graus variáveis de citopenias no sangue, displasia celular e uma predisposição para transformação em leucemia, geralmente do tipo mielóide aguda (1). Até recentemente, a SMD da criança foi pobremente definida, caracterizada, estudada e relatada (2). O entendimento da biologia desta doença foi baseado principalmente nas observações realizadas em adultos, o que comprometeu o desenvolvimento e a caracterização da SMD da criança como um conjunto de entidades bastante singulares e próprias da infância.

A raridade da ocorrência de SMD na criança, a heterogeneidade dos seus subgrupos e a ausência de um critério de classificação universalmente aceito dificulta a realização de estudos clínicos comparáveis e de impacto definitivo. Estima-se que sua ocorrência na criança varie entre 3 à 9% de todas as malignidades hematológicas (3). No primeiro estudo realizado em crianças brasileiras Lopes e colaboradores, através da revisão retrospectiva hospitalar de casos em única instituição, identificou-se 14 casos de SMD em crianças em um período de 12 anos (4). Haas & Gardner (5), referem que não há indícios de que a incidência desta síndrome esteja crescendo nos últimos anos. A real incidência populacional desta patologia na criança foi discutida apenas por Hasle (6), que encontrou uma taxa anual de 4,0 casos/milhão de crianças.

O grupo Francês-Americano e Britânico (FAB) classificou esta doença com base nos seus achados morfológicos, incluindo posteriormente dados relacionados a citogenética e ao imunofenótipo (1). A classificação FAB, essencialmente desenvolvida para a SMD do adulto, foi amplamente utilizada em pediatria desde 1982. A classificação morfológica FAB, no entanto, não contempla algumas peculiaridades da SMD observadas exclusivamente na criança como a associação com anomalidades constitucionais (20% dos casos) e alterações citogenéticas particulares da infância.

Neste contexto, surge em janeiro de 1997 o Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndrome Mielodisplásica em Pediatria (GCB-SMD-PED), reunindo um grupo de trabalho composto por hematologistas, oncologistas pediátricos, hematologistas pediátricos, biólogos moleculares e outros, que durante a última década haviam se envolvido no diagnóstico e tratamento da SMD isoladamente (7). Os objetivos e ações primariamente estabelecidos pelo GCB-SMD-PED foram os de promover apoio educacional, estabelecer dados epidemiológicos brasileiros e de oferecer suporte e orientação para diagnóstico e tratamento em SMD. Para tal objetivos, o grupo foi funcionalmente dividido em 5 frentes (comitês) de trabalho, com membros das mais diferentes Universidades Públicas Brasileiras, nos grupos de epidemiologia/clínica, citologia, histopatologia, citogenética e biologia molecular. Em 5 anos de atividade o grupo recebeu casos para consulta, análise e confirmação. Após revisão do material centralizado nos diversos comitês, foram feitas orientações dos casos recebidos, além do estudo clínico, epidemiológico e, mais recentemente, citogenético e molecular. Em junho de 2002 foi criado o comitê de terapêutica com os objetivos de fornecer abordagem de tratamento padronizada para as crianças, melhorar a sobrevida com terapia orientada, avaliar eficácia e toxicidade do tratamento proposto, sempre adaptado à realidade Brasileira. Como primeiro momento das discussões de tratamento, realizou-se extensa revisão bibliográfica sobre o assunto, a qual é aqui apresentada.

Casuísticas e Métodos

A revisão de artigos realizada adotou como critério inicial para seleção a consulta ao Index Medicus Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) através de seu sistema de busca. Os requisitos foram que os artigos devessem ter sido publicados em inglês, no período entre janeiro de 1989 a janeiro de 2002. Inicialmente, buscas separadas foram realizadas com os termos "Myelodysplastic Syndrome", "Pediatric" e "Treatment", resultando em 10.731, 65.840 e 2.042.000 publicações, respectivamente. A combinação dos três termos resultou em 153 artigos. Após leitura cuidadosa de todos os resumos desta primeira pré-seleção, foram escolhidos e incluídos todos os artigos que atenderam aos seguintes quesitos: critérios para classificação da SMD claros, validade dos dados apresentados refletida através da análise estatística dos resultados obtidos e casuísticas que apresentavam a inclusão de crianças (zero a 18 anos) em pelo menos 50% da amostragem. Além dos artigos selecionados a partir da busca no Medline, também foram incluídos capítulos de livro e artigos baseados em estudos originais não restritos ao intervalo pré-estabelecido de seleção dos demais, em decorrência do seu valor como referência histórica.

Na análise das publicações selecionadas, procurou-se relatar e comparar os dados obtidos, fazendo-se contraponto com achados díspares sobre o mesmo tema na literatura. Para facilidade didática, as modalidade de tratamento foram subdivididas em quimioterápicos, fatores estimuladores de colônias e agentes de diferenciação celular, citoprotetores e transplante de células-tronco hematopoéticas.

Resultados

Quimioterápicos

1- Ara-C em dose baixa

Vários esquemas terapêuticos historicamente usam a citarabina, seja em dose baixa ou em altas doses, no tratamento da SMD. O racional do uso surgiu das observações de boa resposta do agente em esquemas de tratamento para LMA. O Ara-C em doses baixas seria um agente promotor de diferenciação celular. Os primeiros estudos do final da década de 60 (8) mostravam resposta ao tratamento de LMA de adultos, com doses de Ara-C subcutâneo de 10mg/m2 diárias. Tanto este trabalho e outros subsequentes da década de 70 apresentavam falhas metodológicas importantes e impossibilitavam responder a questão do papel da citarabina no tratamento de LMA e SMD no adulto.

Para melhor responder a questão, Miller e colaboradores (9), publicaram estudo de fase III onde 125 adultos com SMD de diversas classificações FAB foram sorteados para receber Ara-C (10mg/m2, de 12/12hs, subcutâneo por 21 dias) ou terapia de suporte. Foi encontrada resposta em 32% dos casos, sendo 21% delas do tipo remissão parcial e 11% completa. As melhores respostas foram observadas no grupo da classificação FAB de anemia refratária com excesso de blastos em transformação (RAEB-T). No entanto, as remissões foram curtas, houve aumento do risco de infecção no grupo tratado e não houve impacto na sobrevida com o tratamento.

Não existem estudos randomizados para Ara-C em dose baixa para crianças. Questões que vão além, como o benefício desta terapêutica em subgrupo bem definidos de SMD também não foram colocadas. Apesar disto, em linhas gerais, a citarabina em dose baixa parece não estar recomendada para o tratamento da SMD da criança (2,10).

2- Quimioterapia em dose alta

Diversos esquemas quimioterápicos, quase sempre derivados do tratamento para LMA do adulto, foram aplicados no tratamento da SMD. Os resultados dos estudos são conflitantes com relação a eficácia do tratamento em altas doses, exceto no subgrupo de pacientes RAEB-T pela antiga classificação FAB. As drogas empregadas geralmente combinam antracíclicos, citarabina e epipodofilotoxinas. O papel da quimioterapia em dose alta para SMD foi testado de modo prospectivo em estudo conduzido pelo Children's Cancer Group (11) e recentemente publicado (12).

Este estudo, provavelmente o primeiro grande clinical-trial a tratar crianças com SMD e leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) com protocolo uniforme, incluiu 90 pacientes que receberam inicialmente poliquimioterapia com cinco agentes. As drogas empregadas incluíram Ara-C, dexametasona, 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, etoposide e daunomicina em esquema de quatro ciclos indutórios. Pacientes que alcançaram remissão e tiveram doador HLA-idêntico aparentado foram elegíveis para transplante de medula óssea (TMO) alogênico, com esquema de mieloablação com bussulfan e ciclofosfamida (Bu/Cy). Todos os outros foram sorteados para esquema de manutenção com quimioterapia em dose alta como esquema de manutenção ou TMO autólogo com células de medula óssea "purgada".

Alguns resultados foram de interesse como o fato de pacientes com história de SMD precedendo o diagnóstico de LMA conseguirem taxas de sucesso de indução e sobrevida global semelhantes a pacientes com LMA de novo. Crianças com RA, RAEB e LMMJ não tiveram boa resposta a quimioterapia de indução quando comparadas aos pacientes com LMA secundária e RAEB-T. Apesar da pequena casuística, concluiu-se que o melhor tratamento para RA e RAEB é TMO alogênico, sem citoredução prévia com quimioterapia convencional. A melhor terapêutica para este subgrupo de pacientes sem HLA-idêntico ainda é desconhecida. O estudo concluiu ainda que o melhor tratamento para crianças com monossomia do 7 e LMMJ é ainda mais indefinido. Os autores não discutem e comparam claramente os resultados do esquema de manutenção pós remissão com quimioterapia em dose alta e TMO autólogo.

Fatores estimuladores de colônias e agentes de diferenciação celular

3- Eritropoetina e G-CSF

Fatores estimuladores de colônia, incluindo eritropoeitina humana recombinante (rHuEPO), fator estimulador de granulócitos (G-CSF) e fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos (GM-CSF) foram administrados em pacientes com SMD, com respostas variáveis.

A resposta global à eritropoetina variou consideravelmente em estudos, de zero a 50% (13). As doses empregadas também foram diversas, desde 30U/kg até 12000U/kg em doses diárias. A faixa mais comum de uso ficou entre 150 a 300U/kg, subcutâneo, diária ou 3 vezes por semana. Fatores preditivos de boa resposta foram subtipos FAB de anemia refratária, níveis séricos de eritropoetina menores que 200U/l, paciente não dependente de transfusão e contagem de blastos na medula menor que 10% (14). A rHuEPO pode ser eficaz no tratamento da anemia relacionada a mielodisplasia mas questões relacionadas ao seu real papel na doença ainda precisam ser definidas.

O G-CSF isoladamente foi testado em poucos estudos de fase II em pacientes com SMD (14). Uma resposta da linhagem mielóide pode ser observada em alguns pacientes; no entanto, respostas eritróides e de contagem de plaquetas são raras. Tratamento com G-CSF e rHuEPO combinados resulta em uma maior taxa de resposta da série eritróide.

Fatores estimuladores de colônia devem ser considerados como terapia de suporte, provavelmente com mínimo ou nenhum impacto na sobrevida de pacientes com SMD. O custo excessivo associado ao risco teórico de proliferação blástica das citocinas hematopoéticas limitam a sua aplicação de rotina.

4- Ácido retinóico

Retinóides sintéticos como o ácido cis-retinóico e ácido trans-retinóico inibem a proliferação e induzem a diferenciação de células leucêmicas via interação com receptores nucleares específicos, alterando a transcrição gênica (15). O efeito destes agentes em pediatria foi muito pouco avaliado. Estudos preliminares em MDS do adulto foram desapontadores (16).

Woods e colaboradores (12), em estudo conduzido pelo CCG, fazem citação sobre o possível papel de agentes de diferenciação como os retinóides no tratamento adjuvante de crianças com LMMJ, uma doença sabidamente de curso agressivo.

Citoprotetores

5- Amifostina

A amifostina é reconhecidamente um citoprotetor, propriedade em partes explicada pela sua ação como antioxidante. Observou-se proteção de células progenitoras hematopoéticas e de outros tecidos normais dos efeitos tóxicos de agentes alquilantes e derivados de platina, mantendo-se os efeitos antitumor destes agentes (2). Estudos in vitro da amifostina e células de SMD mostraram que a exposição 'a amifostina aumenta o número de colônias normais com diminuição de colônias derivadas de células progenitoras anormais.

Estudos de fase I e II em adultos com SMD mostraram que a droga é capaz de melhorar citopenias induzidas pela mielodisplasia em uma certa proporção de pacientes. List e colaboradores (15), em estudo fase II com SMD de adultos encontraram melhora nas contagens sanguíneas periféricas em 41% dos pacientes, com diminuição da contagem de blastos na medula óssea em 35% dos casos. Resultados preliminares são encorajadores, apesar do uso da amifostina no tratamento da SMD da criança não estar definido.

6- Outros

Glicocorticóides, andrógenos, danazol e análogos de pirimidina (5-azacitidina), por serem produtos de uso indefinido no tratamento da SMD em crianças, com resultados publicados na forma de relatos de casos, não serão discutidos neste resumo.

Transplante de células tronco

O transplante de medula óssea (TMO) alogênico foi inicialmente aplicado em crianças e adultos com SMD como resultado da impossibilidade de cura com as formas convencionais de terapia. Dados publicados até 1990 eram escassos e poucos relatavam a eficácia desta modalidade de tratamento. A partir dos anos 90 vários estudos surgiram demonstrando o sucesso do TMO alogênico no tratamento da SMD. Vários, senão a maioria destes estudos, incluíram pacientes pediátricos apenas como parte de grandes casuísticas de adultos, gerando dificuldades na interpretação e confiabilidade dos dados obtidos (2).

A maior série relatada de TMO alogênico em pacientes com SMD é a de Seattle (17), com 251 casos transplantados de adultos e crianças. A idade média para TMO foi de 38 anos (variando de 1 a 66 anos), com média de tempo entre o diagnóstico e o procedimento de 8 meses. A incidência cumulativa de recaída em 3 anos foi de 17%, com maior risco de recaída entre os pacientes com doença avançada, citogenética desfavorável e no primeiro grupo de pacientes transplantados naquele serviço. O risco de recaída foi de 30% entre pacientes RAEB e RAEB-t. Pacientes transplantados com SMD menos avançada apresentaram sobrevida livre de eventos (SLE) em 5 anos de 55 a 60%; pacientes com doença avançada tiveram SLE de 35%. A menor ocorrência de recaídas pós-TMO neste grupo mais favorável provavelmente colabora para as melhores SLE observadas (18).

Vários estudos mesclam resultados de TMO alogênico para pacientes com LMA e SMD, com resultados conflitantes (18, 19). No entanto, a maioria deles mostra indicação de TMO precoce, com melhor sobrevida para pacientes transplantados em estágios iniciais da doença.

A SMD, especialmente na criança, pode apresentar comportamento clínico bastante errático. Com o objetivo de definir risco de evolução desfavorável, diferentes critérios foram propostos. A alocação de risco pode ser interessante para a indicação de terapias mais agressivas como o TMO. O Fred Hutchinson Cancer Center Research de Seattle usou inicialmente critérios publicados por Sanz e colaboradores (20). Segundo estes critérios pacientes com anemia refratária, menos de 1000 granulócitos/microlitro, menos de 40.000 plaquetas ou antigo subtipo RAEB-T da classificação FAB teriam sobrevida média de menos de 1,5 anos e seriam portanto elegíveis para TMO alogênico. Vários outros métodos de escore publicados sofrem da falta de consenso de nomenclaturas, definição e classificação morfológica, limitando sua utilidade na prática clínica. Muitos destes problemas foram avaliados pelo sistema internacional de escore prognóstico para SMD (International Prognosis Staging System - IPSS) (21).

O IPSS, essencialmente desenvolvido para SMD do adulto, novamente falha em promover critérios de prognóstico confiáveis para a população pediátrica, uma vez que não contempla peculiaridades citogenéticas da SMD na infância e a SMD associada a anomalias congênitas. Hasle e colaboradores (22) discutem que a freqüência de ocorrência das características clínicas e citogenéticas incluídas no IPSS são muito diferentes entre adultos e crianças. Este sistema prognóstico parece fornecer algumas informações confiáveis para crianças com SMD mas não oferece nenhum valor prognóstico na LMMJ.

Dúvidas ainda existem quanto ao melhor momento para a indicação de TMO nas crianças com síndrome mielodisplásica. Sobre este assunto, Kardos e colaboradores (23) discutem os dados retrospectivos de 51 crianças com SMD, subtipo anemia refratária, tratadas pelo Grupo Europeu para Mielodisplasia (EWOG-MDS). Entre os seus achados, destaca-se que crianças com anemia refratária parecem ter maior ocorrência de alterações citogenéticas e rápida evolução clonal, podendo ser o TMO alogênico com indicação precoce a terapia de escolha.

O uso de quimioterapia citotóxica intensiva para induzir resposta morfológica previamente ao TMO não traz vantagens sobre o emprego do TMO em primeira instância (1). Este dado foi também avaliado por Niemeyer e colaboradores (24) que analisaram 47 crianças registradas pelo EWOG-MDS e tratadas com esquemas de indução com quimioterapia em dose alta. Os autores concluem que o uso de quimioterapia intensiva, em esquemas derivados de indução de LMA, pode não ser uma boa opção para pacientes dos subtipos RA e RAEB.

Para aqueles pacientes que não apresentam doador aparentado HLA-idêntico existe a opção do TMO com células alogênicas de doador não-relacionado. Outras fontes de células-tronco incluem células de sangue de cordão umbilical e células-tronco autólogas. O TMO autólogo pode fornecer bons resultados como consolidação para os raros casos de pacientes selecionados que obtiveram remissão completa com quimioterapia convencional em adultos (25). Existem ainda relatos de casos esporádicos de sucesso desta abordagem no tratamento de LMA secundária em adultos, com o emprego de células-tronco autólogas periféricas (26). Estudos randomizados em crianças não existem e o papel do TMO autólogo, bem como as melhores situações para sua aplicabilidade e impacto na sobrevida ainda devem ser definidos. O estudo de Woods e colaboradores (12) que inicialmente propôs avaliar de modo objetivo o papel do TMO autólogo na SMD na criança, falha em discutir estes resultados com clareza.

A fonte de células-tronco também é questão de debate. A maioria dos serviços emprega células-tronco derivadas de medula óssea para o TMO alogênico, sendo a opção muitas vezes mais relacionada a questões históricas do desenvolvimento do serviço. Relatos de sucesso com o uso de células-tronco periféricas para o TMO alogênico em SMD são cada vez mais publicados. Levine e colaboradores (27) demonstraram que o uso de células-tronco periféricas para transplante alogênico em crianças resulta em uma rápida pega da medula e uma alta incidência de reação de enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) crônica. Este trabalho, no entanto, suscita falhas metodológicas como a falta de uniformização dos protocolos de profilaxia de GVHD e a ausência do metotrexate na profilaxia em alguns casos. A questão essencial da possibilidade da ocorrência concomitante ao GVHD da reação do enxerto-versus-leucemia (GVL), com seu efeito "protetor" contra a recidiva ainda não foi estabelecida. Em alguns subgrupos de crianças a serem definidas como de muito alto risco de recaída, em que o grande falha no tratamento encontra-se no maior risco de recidiva da doença, a abordagem de TMO alogênico com células-tronco periféricas pode ser promissora.

Pacientes com LMMJ apresentam menores chances de cura quando comparados a outras formas de SMD na infância. Stary e colaboradores (28) discutem a dificuldade de manter remissão nestes pacientes, mesmo após TMO alogênico. Em seu relato de caso, foram necessários a realização de segundo transplante e suspensão precoce da terapia de imunosupressão, com forte efeito GVHD e consequente GVL para controle da doença. Experiências igualmente desfavoráveis foram relatadas por outros autores (12) o que faz da LMMJ uma doença aberta para novos campos de conhecimento em terapêutica. Pacientes com monossomia 7 (12) e, segundo alguns autores , LMA secundária à SMD (29), apesar de controverso, também devem ser incluídos neste grupo de evolução altamente desfavorável.

Discussão

A mielodisplasia é um grupo raro e heterogêneo de doenças de etiologia desconhecida. Dado o entendimento limitado dos mecanismos moleculares desta doença, nenhuma terapia específica foi ainda estabelecida. Apesar de um grande número de estratégias de tratamento desenvolvidas e exploradas, a cura freqüentemente é obtida somente com o uso de terapias mieloablativas seguidas de transplante de medula óssea alogenêico.

As discussões relacionadas à terapia em SMD devem ser centradas nos aspectos éticos, histórico-culturais, epidemiológicos e orientadas sob as particularidades de cada população e país. Este aspecto fundamental impulsionou o Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndrome Mielodisplásica em Pediatria a inicialmente enfatizar o estudo na área de epidemiologia descritiva e clínica da nossa população, para servir como alicerce no desenvolvimento de propostas terapêuticas adaptadas à nossa realidade. Outras questões emergiram nas discussões de uma abordagem terapêutica brasileira que seriam: envolvimento de equipes nacionais bem estabelecidas de TMO, custos operacionais de terapêutica, centralização de banco de dados de terapia, manejo de pacientes sem doadores aparentados para TMO, inclusão em bancos de busca de MO não aparentado, delineamento de estudo do tipo "clinical trial", casuística necessária, dentre outros.

Como linhas gerais, o TMO alogenêico ainda é o caminho de escolha para os diversos subtipos de SMD na criança, no restrito subgrupo de pacientes que contam com a sorte de possuir doador na família. Os resultados com TMO, no entanto, parecem não ser uniformes entre os diversos tipos de SMD. O melhor tempo para indicar TMO ainda é controverso, com certa tendência a ser realizado cada vez mais precocemente. O emprego de quimioterapia em dose alta precedendo o TMO, no intuito de promover remissão, parece não estar indicado. O grupo de crianças que não conta com doador HLA idêntico ainda é o grande desafio para a realidade brasileira. As possibilidades reais em nosso meio em se obter doador não aparentado e as chances terapêuticas oferecidas por outras modalidades de tratamento deverão ser avaliadas em discussões futuras do GCB-SMD-PED. Para este subgrupo de pacientes, haverá necessidade de terapêutica dirigida, como protocolo de estudo fases I e II, ainda a ser definido. Para o subgrupo de crianças com anomalidades constitucionais, que aparentemente apresentam melhor evolução clínica, haverá necessidade de abordagem diferenciada.

A revisão bibliográfica de literatura, somando-se o tradicional livro-texto à procura orientada de revisões em Medline, pode fornecer material valioso como primeira avaliação do "estado da arte" em SMD. Esta abordagem pode servir como uniformização inicial do conhecimento para as discussões e para o planejamento de um protocolo de tratamento. Trata-se de um primeiro passo no caminho pretendido de se conhecer a situação geral da SMD pediátrica no país, estabelecer critérios e eventualmente protocolos terapêuticos nacionais, na tentativa de oferecer melhores opções para o tratamento da SMD da criança no Brasil.

Agradecimentos

Compõem o GCB-SMD-PED:

Coordenador: Dr. Luiz Fernando Lopes; Coordenador Suplente: Dra Ligia Niero Melo.

Comitê Epidemiologia / Clínica: Dra. Maria do Rosário Dias de Oliveira Latorre. Dra Ana Cláudia Mendonça dos Anjos Caram. Dra. Célia Martins Campanaro. Dra Marilene de Fátima R. Ribeiro. Dra Marimília Teixeira Pitta. Dr. Mario José Aguiar de Paula. Dr. Elvis Terci Valera.

Comitê Citologia: Dra Maria Goretti de Araújo Marques. Dra Ligia Niero Melo. Dra Elizabeth Xisto Souto. Dra Tereza Cristina Bortolheiro.

Comitê Histologia: Dra Izilda Aparecida Cardinelli. Dra Ligia Niero Melo. Dr Fernando A. Soares. Dra Irene Lorand-Metze. Dra Maria Regina Regis Silva.

Comitê Genética / Biologia Molecular: Dra Elvira Velloso. Dr Luiz Fernando Lopes. Dra Maria de Lourdes Chauffaille. Dr Luiz Gonzaga Tone. Dra Marilda de Souza Gonçalves. Dra Mônica Conchon. Dr Newton Key Hokawa. Dra Otavia L. Caballero. Dra Rita de Cássia S. Alves. Dra Sílvia Toledo.

Comitê Terapêutica: Dr Elvis Terci Valera. Dr. Luis Fernando Lopes. Dra Maria Lúcia Martino Lee. Dra Sandra Regina Loggetto. Dra Lucileide Aparecida Delgado.

Recebido: 19/08/2002

Aceito: 05/10/2002

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    Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo. Departamento de Pediatria / Disciplina de Hematologia e Oncologia Pediátrica
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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    21 Nov 2003
  • Data do Fascículo
    Dez 2002

Histórico

  • Aceito
    05 Out 2002
  • Recebido
    19 Ago 2002
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