Reação transfusional hiper-hemolítica em pacientes portadores de anemia falciforme: relato de dois casos

Hyper-hemolytic transfusional reaction in sickle cell patients: two case reports

RELATO DE CASO / CASE REPORT

Reação transfusional hiper-hemolítica em pacientes portadores de anemia falciforme: Relato de dois casos

Hyper-hemolytic transfusional reaction in sickle cell patients: Two case reports

Cláudia C.S.Naufel^I; Josefina A.P.Braga^I; Rodolfo D.Cançado^II; Dante M.Langhi Jr.^II; José O.Bordin^I

^IUNIFESP - Universidade Federal de São Paulo

^IIFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O caráter crônico da anemia, nos pacientes portadores de anemia falciforme, associado à maior capacidade de liberação de oxigênio pela Hb S, faz com que sejam pouco sintomáticos em relação à anemia e não necessitem de forma rotineira de transfusão de hemácias. Contudo, na vigência de complicações agudas, a queda adicional da hemoglobina pode precipitar descompensação da função cardio-respiratória e colocar em risco a vida do paciente, tornando a transfusão de sangue um recurso terapêutico de grande importância.

Em virtude da elevada freqüência de transfusões a que esses pacientes são submetidos, é de fundamental importância o conhecimento dos principais riscos e o diagnóstico adequado das complicações decorrentes da terapia transfusional.

Uma forma atípica de reação transfusional, denominada reação transfusional hiperhemolítica, foi descrita recentemente em pacientes com anemia falciforme após transfusão de hemácias aparentemente compatíveis. (4,5,6,7)

Nesta condição, transfusões ulteriores podem exacerbar o quadro hemolítico e colocar em risco a vida do paciente. Os mecanismos patofisiológicos exatos dessa entidade ainda não são bem conhecidos e o tratamento consiste na suspensão da transfusão, corticoterapia e/ou administração de imunoglobulina.

O objetivo deste trabalho é apresentar o relato de dois casos de reação transfusional hiperhemolítica em pacientes portadores de anemia falciforme.

Palavras-chave: Anemia falciforme, transfusão de sangue, reações transfusionais.

ABSTRACT

The chronic character of sickle cell anemia associated with the greater capacity to liberate oxygen by the Hb S, results in patients exhibiting few symptoms in relation to the anemia and they do not require regular hemacias transfusions. Nevertheless, in the face of acute complications, the additional drop in hemoglobin can precipitate an imbalance in the cardio-respiratory function and put the life of the patient at risk, making blood transfusion therapy of utmost importance.

In the light of the increased frequency of transfusions to which these patients are submitted, knowledge of the main risks and an adequate diagnosis of the complications caused by transfusional therapy are of fundamental importance.

An atypical form of transfusional reaction, denominated hyperhemolytic transfusional reaction was recently described in sickle cell anemia patients after the transfusion of apparently compatible hemacias.

In this case, previous conditions can exacerbate the hemolytic condition and put the life of the patient at risk. The pathophysiological conditions of this disease are not yet understood well and the treatment consists of suspending transfusions, corticoid therapy and / or administration of immunoglobulin.

The aim of this work is o present two case reports of hyperhemolytic transfusional reaction in sickle cell anemia patients.

Keywords: sickle cell anemia; blood transfusion; transfusional reactions

Introdução

Os distúrbios hereditários das hemoglobinas são as doenças genéticas mais freqüentes do homem e mais difundidas no mundo, abrangendo todos os continentes, notadamente a África e América.

As doenças falciformes são constituídas por vários genótipos com predonínio da Hemoglobina S (Hb S) sobre outras hemoglobinas, com manifestações clínicas específicas e de intensidades variáveis. Os genótipos mais comuns que caracterizam as doenças falciformes são: Hb SS (Anemia Falciforme), Hb S/Talassemia (alfa/beta), Hb S/Hb C, Hb S/Hb D, Hb S/Persistência Hereditária da Hb Fetal.

O caráter crônico da anemia, associado à maior capacidade de liberação de oxigênio pela Hb S, faz com que estes pacientes sejam pouco sintomáticos em relação à anemia e não necessitem de forma rotineira de transfusão de hemácias. Contudo, na vigência de complicações agudas, a queda adicional da hemoglobina pode precipitar descompensação da função cardio-respiratória e colocar em risco a vida do paciente, tornando a transfusão de sangue um recurso terapêutico de grande importância.

O resultado final da transfusão, independente do método utilizado, é a combinação do aumento do hematócrito e diminuição da proporção de hemácias contendo Hb S. O objetivo de tal procedimento é melhorar a capacidade de transporte de oxigênio e/ou prevenir as complicações vasculares relacionadas às hemácias falciformes.

Há várias situações clínicas nas quais a transfusão de hemácias está claramente indicada, porém em algumas seu uso pode ser discutível ou mesmo injustificável (tabela 1) (1).

Tabela 1
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Em estudo cooperativo sobre anemia falciforme, onde mais de 4.000 pacientes de todas as idades foram avaliados, 50% de todos os pacientes e 60% dos indivíduos portadores de genes homozigotos para a hemoglobina S (HbSS), receberam pelo menos uma transfusão de concentrado de hemácias e, 5,2% dos pacientes HbSS foram submetidos a regime de transfusão crônica (2,3).

Em virtude da elevada freqüência de transfusões a que esses pacientes são submetidos, é de fundamental importância o conhecimento dos principais riscos e o diagnóstico adequado das complicações decorrentes da terapia transfusional.

Uma forma atípica de reação transfusional, denominada reação transfusional hiperhemolítica, foi descrita recentemente em pacientes com anemia falciforme após transfusão de hemácias aparentemente compatíveis (4,5,6,7).

Nesta condição, transfusões ulteriores podem exacerbar o quadro hemolítico e colocar em risco a vida do paciente. Os mecanismos patofisiológicos exatos dessa entidade ainda não são bem conhecidos e o tratamento consiste na suspensão da transfusão, corticoterapia e/ou administração de imunoglobulina.

O objetivo deste trabalho é apresentar o relato de dois casos de reação transfusional hiperhemolítica em pacientes portadores de anemia falciforme.

Caso 1

Paciente do sexo feminino, 14 anos de idade, branca, com diagnóstico de anemia falciforme desde os três anos de idade. Apresentava crises vaso oclusivas esporádicas, de fraca a moderada intensidade. Em maio de 1983, após episódio de crise vaso oclusiva, recebeu transfusão de uma unidade de concentrado de hemácias e após a transfusão evoluiu com quadro de hemoglobinúria. Nessa ocasião o teste de anti-globulina indireto - Teste de Coombs Indireto (TCI) apresentou-se positivo, porém não foi possível a identificação dos possíveis anticorpos envolvidos. Entre 1983 e 1987 a paciente recebeu mais duas transfusão de uma unidade de concentrado de hemácias, não apresentando intercorrências. Em 1988, após transfusão de uma unidade de concentrado de hemácias, apresentou nova crise hemolítica, sendo dessa vez identificada a presença de anticorpo anti-Duffy^a (anti-Fy^a) no soro da paciente. Entre 1988 e 1998 recebeu transfusões de duas unidades de concentrado de hemácias negativas para o fenótipo Fy^a, sem apresentar intercorrências pós-transfusionais.

Em julho de 1998 a paciente foi admitida no pronto socorro de pediatria do Hospital São Paulo, com história de há 6 dias ter permanecido internada em outro serviço para tratamento de infecção do trato urinário e, na ocasião recebeu transfusão de duas unidades de concentrado de hemácias, apresentando melhora e recebido alta hospitalar. Aproximadamente 24 horas após a alta hospitalar desenvolveu quadro de urina avermelhada, febre, tontura, dores nos joelhos e no peito, procurando então o serviço de referência.

Ao exame físico apresentava icterícia, taquipnéia e taquicardia. O valor de Hb inicial era de 5,4 g/dl, hematócrito (Ht) 15,5%, bilirrubina total 3,5 mg/l, com o valor de bilirrubina indireta de 2,7 mg/dl. Apresentava hemoglobinúria.

A paciente foi transfundida com duas unidades de concentrados de hemácias negativas para o fenótipo Fy^a, e evoluiu com elevação dos níveis de Hb para 6,2 g/dl e Ht para 18%. Apresentou melhora de todos os sintomas referidos e desaparecimento da hemoglobinúria, recebendo alta dois dias após a admissão.

A paciente retornou ao serviço 24 horas após a alta, queixando-se novamente de urina vermelha e tontura. Apresentava valores de Hb de 5,0 g/dl, Ht de 15% com presença de hemoglobinúria. Como conduta terapêutica optou-se por observação clínica rigorosa com monitorização hemodinâmica. Em 24 horas a paciente evoluiu com febre e descompensação cardíaca, desenvolvendo quadro clínico de "cor anêmico", sendo transferida para a unidade de cuidados intensivos. O valores hematimétricos apresentaram queda acentuada, com 3,8 g/dl de Hb e 11% de Ht, apresentando intensificação da hemoglobinúria. Os testes de Coombs direto e a pesquisa de Anticorpos irregulares (PAI) eram negativos.

Nessa ocasião transfundiu-se uma unidade de concentrado de hemácias compatível, precedida da administração de corticóide (metilpredinisolona 1mg/Kg EV), tendo apresentado franca hemoglobinúria e febre, levando à interrupção da mesma.

A PAI, com nova amostra de sangue periférico, apresentava-se positiva e a identificação de anticorpos demonstrou a presença de anticorpo anti-C. A paciente recebeu transfusão de duas unidades de concentrado de hemácias com fenótipo negativo para os antígenos Fy^a e C, apresentando pequeno aumento nos valores de hemoglobina e hematócrito (Hb 5,6 g/dl e Ht 16%), voltando a cair nos dias subseqüentes (Hb 3,9 g/dl e Ht 11%).

No 12º dia de internação identificou-se novo anticorpo - anti-Kidd^b (anti-JK^b) no soro, além do teste de Coombs direto (TCD) francamente positivo. Durante todo o período a paciente apresentava-se febril, com artralgia e hemoglobinúria, recebendo terapia com ceftriaxone (1g/Kg/dia) durante 10 dias.

Devido ao quadro febril foram colhidas várias hemoculturas e uroculturas, antes e durante a terapia com ceftriaxone, entretanto não houve crescimento de microorganismos em nenhum dos testes realizados.

Recebeu nova transfusão de uma unidade de concentrado de hemácias fenotipadas para os antígenos C, Fy^a, JK^b e os valores de Hb e Ht pós-transfusionais subiram para 5,2 g/dl e 17% respectivamente, porém após 48 horas houve queda dos valores desses parâmetros para 4,7 g/dl de Hb e 14% de Ht.

Optou-se, por evitar nova transfusão e após o 12º dia de internação a paciente apresentou ausência de febre, hemoglobinúria e artralgia.

Recebeu alta no 18º dia de internação com valores de Hb de 6,4 g/dl e Ht de 19%. (gráfico 1)

Caso 2

Paciente do sexo feminino, 20 anos de idade, gestante, com diagnóstico de anemia falciforme desde os 3 anos de idade. Submeteu-se à colecistectomia em dezembro de 1993. Em 1994, apresentou o diagnóstico de necrose asséptica de cabeça de fêmur direito e, em 1998, desenvolveu aloanticorpo anti-eritrocitário contra o antígeno D.

A última internação da paciente foi em dezembro de 2000, quando recebeu 3 unidades de concentrado de hemácias.

Em fevereiro de 2001 foi admitida no pronto socorro da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo com queixa de dores de forte intensidade em articulações de membros superiores e inferiores, acompanhada de dispnéia aos pequenos esforços, ortopnéia e dispnéia paroxística noturna. A paciente não relatava febre, piora da icterícia, alteração intestinal ou do trato urinário. Ao exame físico, apresentava palidez de mucosa, icterícia, edema discreto de membros inferiores e sopro sistólico de ejeção (2+/4+).

Os resultados dos exames laboratoriais na admissão eram: hemoglobina de 7,1 g/dl, hematócrito de 21% e contagem de reticulócitos de 10%. Os valores de bilirrubinas totais eram de 3 mg/dl e bilirrubina indireta de 1,7 mg/dl, dosagem da enzima desidrogenase lática (DHL) de e hemoglobina S de 96%. O teste de coombs direto era negativo e o teste de coombs indireto positivo, sendo identificado anticorpo anti-D.

A paciente recebeu duas unidades de concentrado de hemácias negativas para o antígeno D e evoluiu com níveis de Hb e Ht pós-transfusionais de 8,3 g/dl e 25% respectivamente. Após 5 dias evoluiu com queda nos valores de Hb para 6,9 g/dl, 20,9% de Ht e reticulócitos de 9,8%. Recebeu mais duas unidades de concentrado de hemácias negativas para o antígeno D. Não apresentou incremento nos valores de hemoglobina e o hematócrito pós-transfusionais (Hb 7,6 g/dl e Ht 22,3%), evoluindo com queda de Hb para 7,3 g/dl, Ht 21,4%, reticulocitopenia (3,2%) e aumento do valor de DHL para 574 U/L.

Clinicamente apresentou piora importante do quadro doloroso, sendo necessária a administração de terapêutica com opiáceos por via endovenosa.

Diante do quadro clínico e laboratorial fez-se hipótese diagnóstica de reação transfusional hiperhemolítica, sendo iniciada a terapia com prednisona (60 mg/dia).

A paciente apresentou evolução favorável dos sintomas dolorosos bem como incremento dos valores de Hb para 7,8 g/dl, Ht para 23,2% e reticulócitos para 6%, recebendo alta hospitalar (gráfico 2).

Discussão

Indivíduos com doença falciforme eventualmente cursam com episódios agudos de exacerbação da anemia, necessitando de transfusão imediata de concentrado de hemácias. Eventuais episódios de reações transfusionais hemolíticas agudas podem ocorrer, sendo na maior parte das vezes de tratamento fácil por se tratarem de quadros de hemólise extra-vascular. Entretanto, a reação transfusional hiperhemolítica, relacionada à anemia falciforme (HTR) apresenta achados clínicos distintos e maior morbidade. Além das manifestações características de hemólise, o paciente pode desenvolver sintomas característicos da doença falciforme, como crises dolorosas, anemia severa com níveis de hemoglobina que podem as vezes ameaçar a vida, uma vez que, ao contrário do esperado, os níveis de hemoglobina e hematócrito diminuem em relação aos pré transfusionais (6).

Petz et al propõem que esses sinais e sintomas sejam reconhecidos como uma síndrome distinta, caracterizada pela destruição das hemácias transfundidas e das hemácias próprias do receptor, associada à reticulocitopenia. Os principais componentes da síndrome estão resumidos na tabela 2.

Tabela 2
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O não reconhecimento da síndrome de reação transfusional hiperhemolítica pode levar à uma terapêutica inapropriada desses pacientes, acarretando risco de vida aos mesmos. Entretanto, é importante ressaltar, que para firmar-se o diagnóstico não é necessário a presença de todas as manifestações descritas na tabela 2.

Foram aqui descritos dois casos sugestivos de reação transfusional hiperhemolítica.

No caso 1, embora a reticulocitopenia não tenha sido documentada, o comportamento clínico permite o diagnóstico. No caso 2, a introdução de terapêutica com corticóide pode ter levado a apresentação mais branda da reação, uma vez que os parâmetros laboratoriais são sugestivos de HTR (queda da hemoglobina com reticulocitopenia).

O diagnóstico diferencial com reação transfusional aguda ou tardia deve ser considerado (7). Entretanto, a hemólise ocorreu mesmo quando hemácias fenotipicamente compatíveis foram transfundidas (caso 1).

É possível que o TCD seja positivo (como descrito no caso 1), provavelmente pela grande quantidade de imunoglobulina do tipo G (IgG) ligada à hemácia. Segundo Petz et al, não há relação entre a severidade da hemólise e o número de moléculas de IgG ligadas à hemácia (6).

Na HTR relacionada à doença falciforme, o paciente pode apresentar episódios de crise dolorosa que têm início ou intensificação após a transfusão de concentrado de hemácias. Há queda dos níveis de hemoglobina e hematócrito, atingindo valores inferiores aos pré transfusionais, como descritos nos dois casos, evoluindo com quadro de anemia grave e, em alguns casos podendo ser fatal.

É provável que ocorra hemólise tanto das hemácias transfundidas como das autólogas (6,8). Um dos mecanismos propostos para a hemólise autóloga baseia-se no desenvolvimento, ou aumento, de auto-anticorpos circulantes, resultante de estímulos transfusionais prévios. Outra hipótese seria a hemólise decorrente da ativação do complemento, resultando em ataque à membrana eritrocitária com posterior lise celular (4,5,6).

Durante situações de hiperhemólise, é comum a presença de reticulocitose, porém na HTR, ao contrário, observa-se reticulocitopenia pronunciada. No aspirado medular nota-se hiperplasia eritróide. Petz et al, propuseram que esta diminuição dos reticulócitos é decorrente de uma eritropoese ineficaz com destruição precoce das células jovens (supressão medular) (9).

Win et al acreditam que a reticulocitopenia seja conseqüência do consumo periférico, ou seja, destruição por macrófagos (7). Tem sido demonstrado que a HbS adere mais rapidamente aos macrófagos que a HbA, devido à exposição de aminofosfatídeos de membrana (9,10). Moléculas de adesão do endotélio-1 (VCAM-1) têm importante papel na patogênese da anemia falciforme (11,12,13) e estudos recentes mostram que reticulócitos da anemia falciforme aderem, via integrina_a4b1 VCAM-1, ao endotélio vascular. Reticulocitose compensatória é comum e tem sido relacionada com a fisiopatologia da crise vaso oclusiva (12). Esses reticulócitos podem aderir pela mesma via aos macrófagos. Esse mecanismo levaria a uma maior adesão dos reticulócitos e das hemácias falciformes aos macrófagos ocasionando lise direta ou eritrofagocitose.

De fato, o mecanismo da HTR ainda é obscuro. A resposta ao uso de corticóide e imunoglobulina favorece a hipótese de ativação macrofágica (6).

A presença de anticorpos anti-HLA é outro mecanismo proposto para a HTR (9). A formação de anticorpos anti-HLA não é incomum na anemia falciforme e, Garratty sugere que mesmo na ausência de antígenos eritrocitários, outros anticorpos reagem com os antígenos transfundidos (14) (por exemplo, HLA e proteínas plasmáticas) podendo causar ativação do complemento culminando com hemólise.

O reconhecimento desses quadros de HTR é de extrema importância, pois a manutenção da terapia transfusional pode ser fatal.

A maior parte dos pacientes apresenta sintomas característicos de crise vasoclusiva (surgimento da dor ou intensificação após a transfusão) e a transfusão de concentrados de glóbulos não produz o incremento esperado nos níveis de Hb e Ht, com níveis pós transfusionais mais baixos que os pré transfusionais, associado à severa reticulocitopenia.

A descontinuidade da terapia transfusional associada ou não com o uso de corticoíde ou imunoglobulina endovenosa pode salvar a vida desses pacientes.

Recebido: 06/11/2002

Aceito: 14/11/2002

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Dez 2002

Histórico

• Aceito
  14 Nov 2002
• Recebido
  06 Nov 2002