Resumo em Português:

Os plasmócitos normais podem ser diferenciados dos presentes no mieloma múltiplo por imunofenotipagem. Os normais são CD45+, CD19+, CD20+, CD38++, CD56-/fraco, CD138+, mIg-, cIg policlonal. Por outro lado, os plasmócitos do mieloma múltiplo são monoclonais (cIg) e aproximadamente 80% são CD19-CD56+ e 20% CD19-CD56-. O perfil na leucemia plasmocitária primária é semelhante ao do mieloma, embora a positividade para o CD56 ocorra em 45% dos casos. Na gamopatia monoclonal de causa indeterminada existe uma mistura de plasmócitos normais e neoplásicos, que têm perfil semelhante ao do mieloma múltiplo. A doença residual na medula é importante para estimar a resposta terapêutica e pode ser avaliada por citometria de fluxo e pela reação da polimerase em cadeia para o rearranjo da cadeia pesada da Ig. A citometria apresenta sensibilidade de 10-4 a 10-5, é realizada em aproximadamente duas horas e a sua aplicabilidade chega a 90%. O PCR qualitativo tem sensibilidade de 10-6 enquanto o quantitativo, 10-5. Em ambos, o tempo para a realização é maior (2-3 dias), com aplicabilidade de 75%.

Resumo em Inglês:

Normal plasma cells can be differentiated from multiple myeloma by their immunophenotype. Normal cells are CD45+, CD19+, CD20+, CD38++, CD56-/dim, CD138+, mIg- and polyclonal cIg. On the other hand, with multiple myeloma, plasma cells are monoclonal (cIg) and approximately 80% are CD19- CD56+ and 20% CD19- CD56-. The profile in plasma cell leukemia is similar to myeloma, but the CD56 is positive in 45% of cases. In the monoclonal gammopathy of undetermined significance there is a mixture of normal and neoplastic plasma cells. Residual disease in bone marrow is important to determine the efficacy of treatment and can be evaluated by flow cytometry or polymerase chain reaction of rearranged heavy chains of Ig. Flow cytometry has a sensitivity of 10-4 to 10-5, is performed in 2-3 hours and is applicable in 90% of cases. Qualitative PCR has a sensitivity of 10-6 and quantitative PCR of 10-5. Both tests are performed in 2-3 days and their applicability is around 75%.

Resumo em Português:

Nos últimos anos tem acontecido uma revolução no conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos na patogênese do mieloma múltiplo, principalmente devido à incorporação de técnicas de citogenética molecular (hibridização in situ fluorescente - FISH) e biologia molecular (Reação em cadeia da polimerase - PCR, hibridização genômica comparativa baseada em microarranjos - aCGH e microarranjos de RNA). Estas técnicas permitem estudar as células em interfase e detectar alterações cromossômicas crípticas, superando assim problemas metodológicos relacionados à análise por citogenética convencional. Por outro lado, a complexidade metodológica relacionada com a realização das técnicas de FISH e biologia molecular tem impossibilitado que sejam amplamente utilizadas na rotina laboratorial. Este trabalho tem como objetivo fazer uma revisão das principais vias moleculares alteradas no mieloma múltiplo, o seu valor prognóstico e a sua utilização na estratificação dos pacientes em diferentes grupos de risco. São detalhadas diferentes abordagens metodológicas e uma ênfase especial é dada em relação à importância da análise se restringir exclusivamente às células plasmocitárias. Por último, discutimos uma série de prioridades e estratégias de estudo na rotina laboratorial.

Resumo em Inglês:

In recent years, we have seen an explosion in knowledge on genetic and cytogenetic mechanisms involved in the pathogenesis of multiple myeloma, mainly due to the incorporation of molecular tools in its study (fluorescence in situ hybridization - FISH, Real time PCR and RNA microarrays). These tools have enabled the study of cells in interphase and to detect cryptic chromosomal abnormalities, replacing cytogenetic techniques. The technical complexities associated with the performance of these tests, however, have limited their widespread applicability in routine clinical practice. The aim of this work is to review the present status of our knowledge of the pathogenetic pathways of the disease, the prognostic value of the main chromosomal abnormalities and its role in risk stratification of multiple myeloma patients. We detail technical aspects, emphasizing the importance to restrict analysis to myeloma cells. Finally, we discuss different strategies and recommendations for the adoption of routine molecular genetic testing.

Resumo em Português:

As gamopatias monoclonais constituem um grupo de desordens caracterizado pela proliferação monoclonal de plasmócitos, que produzem e secretam imunoglobulina ou fragmento de imunoglobulina monoclonal (proteína M) . Este artigo propõe uma revisão dos critérios diagnósticos das principais gamopatias monoclonais e diagnósticos diferenciais, uma vez que é comum a sobreposição de muitas características clínicas entre suas variantes. A gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) é definida pela presença de proteína M sérica < 3,0 g/dL e/ou urinária < 1g/24h, infiltração plasmocitária medular menor que 10% e ausência de danos aos órgãos e tecidos. O mieloma múltiplo (MM) assintomático caracteriza-se pela presença de proteína M, infiltração plasmocitária na medula óssea ou em tecido biopsiado e ausência de critérios para MGUS, MM sintomático e plasmocitoma solitário. O MM sintomático é uma neoplasia plasmocitária associada à proteína M sérica e/ou urinária, infiltração medular por plasmócitos e presença de dano orgânico relacionado: hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e lesões ósseas. Se a proteína M não é detectada (MM não secretor), a plasmocitose medular precisa ser > 30% ou plasmocitoma documentado por biópsia. Se a lesão óssea decorre de plasmocitoma solitário ou somente osteoporose, sem fratura, a plasmocitose medular também precisa ser > 30%, para preencher critérios de MM. As gamopatias monoclonais podem estar associadas a diversas doenças, incluindo desordens linfoproliferativas, reumatológicas, neurológicas, dermatológicas e infecciosas. A definição das características clínicas e laboratoriais de cada entidade, maligna ou benigna, facilita o diagnóstico das gamopatias monoclonais e, como conseqüência, seu manejo clínico pelos médicos assistentes.

Resumo em Inglês:

Monoclonal gammopathies are a group of disorders characterized by proliferation of monoclonal plasma cells, which produce and secrete monoclonal immunoglobulin or fragments of monoclonal immunoglobulin (M protein). This paper proposes to review diagnostic criteria of the most important monoclonal gammopathies and their differential diagnosis, because superposition of many clinical characteristics is common between variants. The monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is defined by the presence of serum M protein < 3g/dL and/or urinary M protein < 1g/24h, bone marrow plasma cell < 10%, and absence of organ and tissue damage. Asymptomatic multiple myeloma (MM) is characterized by the presence of M protein, bone marrow or tissue biopsy plasma cell infiltration, and non-compliance of the criteria for MGUS, symptomatic MM and solitary plasmacytoma. Symptomatic MM is a plasma cell neoplasm associated with serum or urinary M protein, bone marrow or tissue biopsy plasma cell infiltration and related organ or tissue damage: elevated calcium levels, renal insufficiency, anemia and bone lesions. If no M protein is detected (nonsecretory MM), then at least 30% monoclonal bone marrow plasma cell infiltration and/or a biopsy-proven plasmacytoma is required for MM diagnosis. If a solitary (biopsy-proven) plasmacytoma or osteoporosis (without fractures) are the sole defining criteria, then at least 30% plasma cells are required in the bone marrow for MM diagnosis. Monoclonal gammopathies may be associated with many different diseases, including lymphoproliferative disorders, connective tissue disorders, neurologic, dermatologic and infectious diseases. The clinical and laboratorial characteristics should be very well defined in each variant, malign or benign, easily determining the diagnosis of monoclonal gammopathies and then their clinical management.

Resumo em Português:

As gamopatias monoclonais resultam de hiperprodução de um único clone anormal de células plasmocitárias ou linfócitos B. O objetivo da avaliação laboratorial nas gamopatias é demonstrar a presença, a quantidade e o tipo de proteína anormal presente no soro e/ou na urina através do estudo do perfil protéico, quantificação das imunoglobulinas e cadeias leves e avaliação da proteinúria. Este artigo descreve as principais técnicas laboratoriais disponíveis, bem como suas indicações e limitações.

Resumo em Inglês:

Monoclonal gammopathies result from an overproduction of a single abnormal clone of a plasma cell or B lymphocyte. The purpose of the laboratory protocols in these situations is to demonstrate the presence, the characterization and the concentration of an abnormal protein detected in serum and/or urine samples. The laboratory investigation is based on the electrophoretic protein profile, quantification of immunoglobulins, free light chains and proteinuria. This paper describes the major available laboratory methods as well their indications and limitations.

Resumo em Português:

Nos últimos dez anos, grandes mudanças ocorreram no tratamento do MM com a utilização de novas drogas. Frente a estas novas opções de tratamento é essencial reconhecermos parâmetros clínicos ou biológicos que orientem a melhor escolha terapêutica. Mais recentemente foi validado um novo e simples sistema de estadiamento, International Staging System (ISS), baseado nos valores dabeta2 microglobulina e albumina sérica. Os pacientes são classificados em três grupos de risco: Estádio I: beta2M <3,5 mg/dl e albumina > 3,5 g/dl. Mediana de sobrevida de 62 meses; Estádio II: beta2 M <3,5 mg/l e albumina <3,5g/dl ou beta2 > 3,5 - < 5,5 mg/l. Mediana de sobrevida 49 meses; Estádio III: beta2 > 5,5 mg/l. Mediana de sobrevida de 29 meses. Atualmente, a citogenética e achados moleculares estão sendo amplamente reconhecidos como fatores de prognóstico. A deleção do cromossomo 13/13q-, translocação t(4;14), deleção p53 e, mais recentemente, a amplificação da banda cromossômica 1q21 estão associadas a prognóstico reservado.

Resumo em Inglês:

Over the last 10 years, great changes have occurred in the treatment of multiple myeloma (MM) due to the use of new drugs. Considering the new options, it is essential to recognize clinical and biological parameters to arrive at the best therapeutic choice. More recently the new International Staging System (ISS) for multiple myeloma was validated which utilizes two straight forward laboratory parameters: the beta2 microglobulin (beta2M) and albumin levels. Stage I: beta2M < 3.5 mg/L and albumin level > 3.5 g/dL with a median survival of 62 months; stage II: beta2M < 3.5 and albumin < 3.5 g/dL or beta2M > 3.5 to < 5.5 g/dL with a median survival of 49 months; stage III: > 5.5 g/dL with a median survival of 29 months. The importance of cytogenetics and molecular features as prognostic factors is being recognized. Deletion of chromosome 13 or 13q, the t(4:14) translocation, p53 deletion and amplification of chromosome band 1q21 are all associated with poor prognosis.

Resumo em Português:

A presente revisão tem por objetivo avaliar o estado atual do tratamento de primeira linha dos pacientes com MM. O paciente com MM assintomático não deve receber tratamento ao diagnóstico, mas apenas quando surgirem indicações. Para o paciente sintomático (anemia, hipercalcemia, alteração da função renal, presença de lesões líticas ou plasmocitoma extramedular, aumento progressivo do componente-M no soro e/ou urina), o tratamento deverá ser rapidamente instituído. Aqueles pacientes com menos de 65-70 anos, com bom performance status, sem comorbidades e com função renal próxima do normal são potencialmente candidatos à consolidação com altas doses de quimioterapia seguidas de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. Portanto, não devem utilizar drogas alquilantes para evitar prejuízos à mobilização das células-tronco. São opções: dexametasona, VAD e talidomida (com ou sem dexametasona). Os pacientes com mais de 65-70 anos, com performance status ruim, comorbidades e com função renal alterada podem receber tratamento com agentes alquilantes (por exemplo, melfalano e prednisona, com ou sem talidomida) pois não serão submetidos a transplante. O principal objetivo nesses casos é atingir resposta com mínima toxicidade.

Resumo em Inglês:

The aim of this review is to evaluate the current status of first line treatment in multiple myeloma. Asymptomatic patients should not receive treatment at diagnosis. However, symptomatic patients (anemia, hypercalcemia, deterioration in renal function, lytic lesions or extramedullary plasmacytomas, increase of M-component in serum or urine) should receive treatment as soon as possible. Patients younger than 65-70 years old with good performance status, no concurrent diseases and normal renal function are possible candidates for consolidation using high-dose chemotherapy followed by stem-cell transplantation. Therefore, they should not receive drugs that could potentially interfere with stem-cell mobilization (such as alkylating agents). Thus, their treatment options are: dexamethasone, VAD and thalidomide (with or without dexamethasone). Thalidomide should be preferentially used in the context of clinical trials due to increased risks of neuropathy and thrombosis. Patients older than 65-70 years old and those with bad performance status, concurrent diseases or deterioration of renal function can receive alkylating agents (such as melphalan/prednisone) because they are not candidates for stem cell transplantation. The aim of their treatment is to reach a disease plateau with low toxicity rates. Other alkylating agents, thalidomide and corticosteroid combinations have higher response rates than melphalan/prednisone however, these combinations present more side effects and do not increase overall survival.

Resumo em Português:

A quimioterapia em altas doses seguida de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas vem se constituindo ao longo das últimas décadas em um importante instrumento terapêutico, devendo fazer parte da estratégia de tratamento da maior parte dos pacientes com mieloma múltiplo, particularmente daqueles com idade inferior a 65 anos. Pelo menos dois importantes estudos randomizados mostraram vantagens para esta estratégia quando comparadas à quimioterapia convencional. No entanto, a quase totalidade destes pacientes irá recair, necessitando de algum tratamento adicional. A utilização de um segundo transplante, manutenção com talidomida e a introdução de novas drogas como o bortezomibe poderão representar um avanço, melhorando os resultados da estratégia de tratamento do mieloma múltiplo.

Resumo em Inglês:

High dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation has been recognized as an important step in the treatment of multiple myeloma. At least two well designed randomized studies showed better outcomes in patients treated with high doses compared to those treated with conventional chemotherapy. Nowadays, autologous stem cell transplantation should be considered for all under 65-year-old patients. Although autologous stem cell transplantation has modified the prognosis of myeloma, almost all patients still relapse some time after a single transplant, and then another therapeutic approach becomes necessary. With the aim of improving the results in the treatment of myeloma, new approaches including tandem stem cell transplantation, maintenance with thalidomide and new drugs such as bortezomib are being tested. Strategies including these approaches and autologous stem cell transplantation may improve the results of the treatment of myeloma in the future.

Resumo em Português:

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica incurável com uma sobrevida mediana de três anos com a utilização de tratamento convencional. O transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico (TCTH-alo) pode curar alguns pacientes, mas está associado com uma alta mortalidade relacionada ao transplante (MRT) podendo atingir mais de 40%. As vantagens do TCTH-alo são a capacidade de coletar um enxerto livre de mieloma e o efeito enxerto-versus-mieloma (EVM). Entretanto, apesar destes fatores, a cura é rara. As recidivas ocorrem em uma taxa de 7% ao ano em seguimentos prolongados. A doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) pode também ser um problema, necessitando de tratamento específico e prejudicando a qualidade de vida. Novas técnicas para melhorar os resultados do TCTH-alo para o MM incluem a consideração do status do paciente, a eficácia e a toxicidade do tratamento de indução, o tipo do enxerto e o regime de condicionamento utilizado. Recentemente foi incluído o transplante autólogo seguido pelo transplante alogênico não mieloablativo e o TCTH- alo com depleção de células T e subseqüente infusão de linfócitos do doador. A utilização de novas estratégias terapêuticas direcionadas para a regulação do ciclo celular poderá prolongar a sobrevida dos pacientes e melhorar a qualidade de vida se comparada com os atuais resultados do transplante, que ainda apresentam claros benefícios na sobrevida.

Resumo em Inglês:

Multiple myeloma (MM) is a incurable hematological malignancy with an average survival of 3 years with conventional therapy. Allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo - HCT) may cure some patients, but has been associated with a high transplantation-related-mortality (TRM) of over 40%. The potential advantages of allo - HCT are the ability to collect myeloma free stem cells and the graft - versus - myeloma effect. But, despite these factors, long term cure is rare. Relapse continues at a rate of approximately 7% per year with long term follow-up. The graft-versus-host disease (GVHD) can also be a problem, requiring therapy and impairing quality of life. Approaches to improve the outcome of allo - HCT for MM include consideration of patient status, efficacy and toxicity of induction therapy, source of hematopoietic graft, and conditioning regimens. Recent attempts to improve outcome include autologous hematopoietic cell transplantation (AHCT) followed by non - myeloablative allogeneic transplantation, and allo-HCT with T depletion and subsequent donor lymphocyte infusions. With the use of strategies directed at cell signaling, patients' lives can be prolonged, and the quality of their lives can be improved compared with the current approach that transplantation provides, despite its survival benefit.

Resumo em Português:

O mieloma múltiplo ainda é uma doença incurável. Apesar das novas estratégias de tratamento, a maioria dos pacientes recidiva. O padrão da recidiva é muito heterogêneo, podendo se apresentar com comportamento indolente ou agressivo. O tratamento da doença recidivada depende de vários fatores: do tratamento realizado como primeira linha, se transplante autólogo de medula óssea ou não, da resposta e sua duração, se a recidiva ocorreu com ou sem tratamento de manutenção, do performance status do paciente e da reserva medular. Se a recidiva ocorrer após seis meses do término do tratamento, o mesmo esquema quimioterápico inicial pode ser instituído. O transplante autólogo de medula óssea pode ser proposto como consolidação em recidivas quimiossensíveis ou como tratamento de resgate, se as células-tronco periféricas tiverem sido coletadas anteriormente. A talidomida tem sido utilizada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado após quimioterapia convencional ou após o transplante autólogo da medula óssea. A talidomida sozinha pode induzir respostas objetivas em pelo menos 1/3 dos pacientes que já receberam muitos tratamentos; e quando combinada com quimioterapia, as respostas objetivas ocorrem em aproximadamente 2/3 dos pacientes. O bortezomibe está indicado em pacientes recidivados, sozinho ou associado a dexametasona e a outras drogas, com taxas de resposta de 43% a 76%. O melhor tratamento do paciente com mieloma múltiplo recidivado deve ser individualizado, dependendo da idade, da função da medula óssea, da terapia inicial, do padrão e tempo para a recidiva.

Resumo em Inglês:

Multiple myeloma still remains an incurable disease. Despite the new treatment approaches, almost all patients face the risk of an eventual relapse. The pattern of relapse is very heterogeneous and can be indolent or more aggressive. The treatment of relapsed disease depends on a number of factors: duration of response, relapse on or off maintenance therapy, prior therapy and specially prior autologous stem cell transplantation, performance status, hematopoietic reserve. If relapse occurs more than 6 months after therapy ended, the initial chemotherapy regimen should be reinstituted. Autologous stem cell transplantation can be proposed as consolidation therapy in chemosensitive relapses or as salvage therapy if stem cells have been collected earlier. Thalidomide has been tested in relapsed multiple myeloma and is now considered as standard treatment for patients relapsing after conventional chemotherapy or after autologous stem cell transplantation. Thalidomide alone can induce objective responses in at least one-third of heavily pretreated patients and, combined with chemotherapy, objective responses can be achieved by two-thirds of the patients. Bortezomib is indicated, alone or in combination with other agents, for relapsed patients and can produce an overall response rate of 43% to 76%. The most appropriate management must be individualized depending on the age, bone marrow function, prior therapy and the timing of the relapse.

Resumo em Português:

O papel da terapia de manutenção para os pacientes com mieloma múltiplo(MM) após a obtenção de resposta completa ou resposta parcial quase completa ainda é um assunto controverso. As altas doses de quimioterapia seguidas pelo transplante autólogo de células hematopoéticas podem prolongar significativamente a sobrevida, embora não seja curativo, propiciando a alternativa da terapia de manutenção, como uma possibilidade de manter por períodos mais prolongados a fase de estabilização, onde a doença está clinicamente inativa (plateau). A manutenção pode ainda agir na doença residual mínima, capaz de converter taxas de resposta parcial em resposta completa. Há mais de duas décadas a terapia de manutenção antimieloma vem sendo proposta e suscitando discussões. Desde os anos 80, o interferon-alfa, os corticóides, incluindo a dexametasona e a prednisona, e, mais recentemente, os antiangiogênicos talidomida e seus derivados, junto às combinações destes vários agentes são alvos de estudos como terapia de manutenção. Para cada um destes agentes, os ensaios clínicos apontam vantagens e desvantagens em termos de sobrevida livre de doença, sobrevida global e toxicidades. Na avaliação geral faltam evidências que justifiquem um inequívoco benefício na sobrevida global para a maioria dos pacientes. No momento atual, em que novas terapias para o MM estão despontando como promissoras, o mais racional é individualizar a necessidade da terapia de manutenção considerando os fatores de riscos prognósticos apresentados por cada indivíduo.

Resumo em Inglês:

The use of maintenance therapy for patients with multiple myeloma (MM) and complete or almost complete remission is still under discussion. Although not curative, high dose chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation significantly prolongs overall survival time. The addition of maintenance therapy seems to be a valuable alternative aiming at longer inactive disease periods (plateau) or even as an effective therapy for minimal residual disease. It may also bring higher rates of complete response to patients with an initial partial response. Over more than two decades, maintenance therapy for MM has been discussed and proposed. Since then various drugs and their combinations have been studied for this purpose, such as interferon-alpha, glucocorticoids - including dexamethasone and prednisone - and the more recently antiangiogenic drugs including thalidomide and its analogs. Clinical trials with each of these agents have shown advantages and, sometimes, disadvantages in terms of disease-free survival, overall survival and toxicity. A general review of these studies draws attention to the lack of evidence favoring unequivocal benefits in overall survival. In a time when novel and promising therapies arrive we shall emphasize the need of individual therapeutic approaches in terms of maintenance therapy, considering the prognosis and risk factors of each patient.

Resumo em Português:

As principais manifestações clínicas do mieloma múltiplo estão relacionadas à destruição óssea. Esta doença óssea pode levar a fraturas patológicas, compressão da medula espinhal, hipercalcemia e dor, sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade. Estas complicações resultam do desequilíbrio da reabsorção e formação óssea, decorrente do aumento da atividade osteoclástica. Este aumento é mediado pela liberação de fatores ativadores dos osteoclastos, que são produzidos no microambiente da medula óssea por células tumorais e não tumorais. Os bisfosfonatos são inibidores específicos da atividade osteoclástica e são eficazes no tratamento da hipercalcemia associada às neoplasias malignas e podem reduzir o aparecimento de complicações esqueléticas. Estudos recentes identificaram novas moléculas como o receptor de ativação nuclear kappa B (RANK), seu ligante (RANKL), osteoprotegerina (OPG), e a proteína inflamatória dos macrófagos-1alfa, que estão envolvidas na ativação e diferenciação dos osteoclastos, enquanto que a proteína dikkopf-1 inibe a formação óssea osteoblástica. Estas novas moléculas parecem não só interferir na biologia da destruição óssea do mieloma, mas também com a sobrevida e crescimento tumoral, sendo novos alvos para o desenvolvimento de drogas antimieloma. Estudos recentes com anticorpo monoclonal anti-RANKL são promissores. O tratamento da doença óssea do mieloma múltiplo inclui principalmente o uso de bisfosfonatos, radioterapia e procedimentos cirúrgicos.

Resumo em Inglês:

The major clinical manifestation of multiple myeloma is related to osteolytic bone destruction. Bone disease can lead to pathologic fractures, spinal cord compression, hypercalcemia, and pain, and is a major cause of morbidity and mortality. These complications result from asynchronous bone turnover wherein increased osteoclastic bone resorption is not accompanied by a comparable increase in bone formation. The increase in osteoclast activity in myeloma is mediated by the release of osteoclast-stimulating factors. These factors are produced locally in the bone marrow microenvironment by cells of tumor and non-tumor origin. Bisphosphonates are specific inhibitors of osteoclastic activity and are effective in the treatment of hypercalcemia associated with malignancies and may reduce the development of skeletal complications. Recent studies have revealed that new molecules such as the receptor activator of nuclear factor-kappa B (RANK), its ligand (RANKL), osteoprotegerin (OPG), and macrophage inflammatory protein-1a are implicated in osteoclast activation and differentiation, while proteins such as dikkopf-1 inhibit osteoblastic bone formation. These new molecules seem to interfere not only with the biology of myeloma bone destruction but also with tumour growth and survival, creating novel targets for the development of new antimyeloma treatment. Recent studies with monoclonal antibodies to RANKL appear promising. The management of the bone disease in multiple myeloma include the bisphosphonates, radiotherapy and surgery.

Resumo em Português:

Anemia é uma complicação comum em pacientes com mieloma múltiplo (MM) e ocorre em mais de 2/3 dos pacientes. Anemia de doença crônica, deficiência de eritropoetina (EPO) devido à insuficiência renal e efeito mielossupressivo da quimioterapia são os principais mecanismos patofisiológicos que contribuem para o desenvolvimento de anemia no MM. Nos pacientes que obtêm remissão completa com tratamento quimioterápico, anemia usualmente se normaliza. Nos pacientes que não respondem ou apresentam recaída do mieloma, anemia freqüentemente persiste. As opções de tratamento dos pacientes anêmicos com MM incluem transfusões de hemácias e EPO recombinante humana. Essa proteína é biologicamente equivalente à EPO endógena e sua administração promove aumento dos valores de hemoglobina por tempo mais prolongado sem os riscos das transfusões de sangue. Vários estudos têm relatado melhora significante da eritropoese, redução da necessidade transfusional e melhora da qualidade de vida com o uso da EPO como tratamento a longo prazo da anemia associada ao mieloma. Nesse artigo, propomos o tratamento da anemia do MM baseado nas recomendações propostas pela Sociedade Americana de Hematologia (ASH) em conjunto com a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), pela Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC), pelo IMF (Internacional Myeloma Foundation) e pelo NCCN (National Comprehensive Cancer Network).

Resumo em Inglês:

Anemia is a common complication in patients with multiple myeloma (MM) occurring in more than two thirds of all patients. Anemia of chronic diseases, erythropoietin (EPO) deficiency due to renal impairment and the myelosuppressive effect of chemotherapy are the most important pathophysiological mechanisms contributing to the development of anemia in MM. In patients who achieve complete remission after chemotherapy, anemia usually normalizes. Non-responders and relapsing myeloma patients often continue to suffer from anemia. Treatment options for anemic myeloma patients include red blood cell transfusions and recombinant human EPO. This protein is biologically equivalent to the human endogenous hormone EPO, and its application leads to an increase in hemoglobin levels over an extended time without the risks presented by blood transfusions. Several studies reported a significant improvement of erythropoiesis, reduction in transfusion need, and improved quality of life by using EPO as long-term treatment of myeloma-associated anemia. In this article we propose the treatment of myeloma-associated anemia based on recommendations by the American Society of Hematology (ASH) and American Society of Clinical Oncology (ASCO); European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC); International Myeloma Foundation (IMF) and the National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Resumo em Português:

Infecção é a principal causa de óbito em pacientes com mieloma múltiplo (MM). Na última década ocorreram mudanças substanciais no espectro de infecções em pacientes com MM, relacionadas com as mudanças no tratamento, ocorridas neste período. Embora as bactérias (particularmente encapsuladas e Gram-negativas) continuem a ser os principais agentes etiológicos, infecções fúngicas invasivas causadas por fungos filamentosos (Aspergillus sp. e Fusarium sp.) têm sido relatadas com freqüência crescente. Enquanto o aumento na intensidade do tratamento do MM resultou em melhora na sobrevida, novos problemas infecciosos emergiram. Assim, uma abordagem prática às infecções em pacientes com MM deve incluir o reconhecimento dos patógenos prováveis, de acordo com vários fatores, como a história patológica pregressa, estado da doença de base, e tratamento atual e anterior para o MM. Estratégias específicas de diagnóstico, profilaxia e terapia empírica são direcionadas de acordo com esta abordagem.

Resumo em Inglês:

Infection is the leading cause of death in patients with multiple myeloma. Over the past decade, significant chances have occurred in the spectrum of infections in patients with multiple myeloma, paralleling the changes in the treatment of the disease. Although bacteria (particularly encapsulated and Gram-negative organisms) remain the most frequent etiologic agents, invasive fungal infections caused by moulds (Aspergillus sp. and Fusarium sp.) have been increasingly reported. While the increase in the intensity of the treatment of multiple myeloma represents a major advance, with a positive impact on survival, new infectious problems have emerged. Therefore, a practical approach to infections in MM patients must include the recognition of the likely pathogens according to several factors, such as past medical history, status of the underlying disease, and past and current treatment for MM. Specific strategies of diagnosis, prophylaxis, and empiric and specific therapy are driven according to this approach.

Resumo em Português:

A insuficiência renal (IR) é uma complicação freqüente em pacientes com mieloma múltiplo (MM) podendo estar presente em 35% dos pacientes ao diagnóstico e em mais de 50% durante a evolução da doença. O mecanismo mais freqüente de IR é o assim chamado "rim do mieloma" decorrente da excreção de cadeias leves provocando um dano tubular. Outros mecanismos de IR são o depósito tissular de cadeias leves e a Síndrome de Fanconi Adquirida. Determinados fatores podem precipitar e agravar a IR tais como a hipercalcemia, hiperuricemia, desidratação, hiperviscosidade e drogas nefrotóxicas. O tratamento de suporte deve ser feito em todos os pacientes e nos casos em que a função renal não possa ser revertida deve ser considerado o tratamento dialítico. O tratamento específico do MM em pacientes com IR tem papel importante e impacto na sobrevida. A quimioterapia inicial mais adequada é VAD ou combinação de ciclofosfamida e dexametasona. Quimioterapia em altas doses e transplante autólogo podem ser considerados para pacientes com idade inferior a 60 anos e um bom performance status (PS).

Resumo em Inglês:

Renal insufficiency is a frequent complication in patients with Multiple Myeloma (MM). It occurs in 35% of newly diagnosed patients and in more than 50% during the evolution of the disease. The most frequent mechanism of renal failure is the so-called "myeloma kidney", which is the renal tubular damage caused by the excretion of light chains. Other mechanisms of renal damage are light chain tissue deposition and acquired Fanconi's syndrome. This renal impairment might be aggravated by precipitating factors such as hypercalcemia, hyperuricemia, dehydration, hyperviscosity, and nephrotoxic drugs. Supportive measures must be taken for all patients; for those with an irreversible renal function, dialysis must be considered. Specific myeloma treatment has an important prognostic value for patients with renal impairment. The recommendation of induction treatment is VAD or a combination of cyclophosphamide and dexamethasone. High dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplant can be considered for under 60-year-old patients with a good performance status.

Resumo em Português:

O mieloma múltiplo (MM) é o tumor de células plasmocitárias que corresponde a aproximadamente 10% das neoplasias hematológicas. Durante o seu curso clínico, relata-se que 15-30% dos pacientes podem apresentar manifestações hemorrágicas, decorrentes de vários mecanismos fisiopatológicos. Até 1999, era descrito que os pacientes com MM ativo apresentavam incidência de até 10% de tromboembolismo. Porém, com a introdução da talidomida no arsenal terapêutico do MM, foi demonstrado aumento importante da freqüência dos eventos trombóticos venosos e arteriais, especialmente quando associada com outros medicamentos, alcançando a taxa de 35%. Várias medidas tromboprofiláticas farmacológicas foram empregadas visando reduzir essas intercorrências, com resultados variáveis. Até o presente momento ainda não se demonstrou qual o regime antitrombótico mais adequado. Recentemente, uma pesquisa entre membros do Grupo Internacional de Trabalho sobre Mieloma (IMWG) resultou em algumas recomendações terapêuticas. Esta revisão sobre as alterações hemostáticas observadas no mieloma múltiplo procurou abordar os diferentes mecanismos responsáveis pelas hemorragias e tromboses observados no MM, as medidas tromboprofiláticas farmacológicas descritas e seus resultados, e as recentes recomendações do IMWG.

Resumo em Inglês:

Multiple myeloma (MM) is the tumor of plasma cells that accounts for approximately 10% of hematological malignancies. During the clinical course of MM, hemorrhagic symptoms are described in 15- 30% of patients, due to several causes. Until 1999, it was reported that up 10% of patients with active MM had venous thromboembolic events. Nevertheless, since the introduction of thalidomide in the therapeutic arsenal of MM, an important increase of the incidence of arterial and venous thrombotic events were described (up 35%), especially when used in association with other drugs. Several pharmacological thromboprophylactic measures have been introduced in order to decrease these events, but with variable results. The most adequate antithrombotic regimen has not yet been demonstrated. Recently the International Myeloma Working Group (IMWG) developed a survey among its members, resulting in some therapeutic recommendations. This review about hemostatic abnormalities in multiple myeloma had the intention of discussing the different mechanisms responsible for hemorrhagic and thrombotic events in MM, the pharmacological thrombophophylactic measures reported, their results and the recent recommendations of the IMWG.

Resumo em Português:

A síndrome de POEMS é uma entidade clínica única definida pela presença concomitante de doença monoclonal de plasmócitos, polineuropatia periférica e outras manifestações paraneoplásicas tais como organomegalias, endocrinopatias, alterações cutâneas, papiledema, lesões osteoescleróticas e sobrecarga de volume extravascular. Para o diagnóstico da doença não é necessária a presença de todas as manifestações relacionadas e o reconhecimento precoce desta patologia é importante para reduzir a morbidade. A síndrome de POEMS também é conhecida como Mieloma Osteoesclerótico, síndrome de Crow-Fukase e síndrome de Takatsuki. A sobrevida média dos pacientes com síndrome de POEMS é significativamente superior àquela esperada para os portadores de mieloma múltiplo (165 e 38 meses, respectivamente), independente do número de manifestações presentes ao diagnóstico e da intensidade de infiltração da medula óssea por plasmócitos. O tratamento padrão da síndrome de POEMS ainda não está estabelecido e as principais opções são radioterapia, corticosteróides e agentes alquilantes, inclusive na forma de quimioterapia de altas doses com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas.

Resumo em Inglês:

POEMS syndrome is a unique clinical entity defined by the presence of a monoclonal plasma cell disorder, peripheral neuropathy, and other paraneoplastic features such as organomegaly, endocrinopathy, skin changes, papilledema, sclerotic bone lesions, extravascular volume overload. Not all features of the disease are required to make the diagnosis, and early recognition is important to reduce morbidity. Other names for the syndrome include ostesclerotic myeloma, Crow-Fukase syndrome, or Takatsuki syndrome. The median survival of patients with POEMS syndrome is superior to those with multiple myeloma (165 and 38 months, respectively), independent of the number of presenting features, bone lesions, or plasma cells at diagnosis. There is no standard treatment for this disorder, the mainstays of therapy for patients with POEMS include irradiation, corticosteroids, and alkylator-based therapy, including high-dose chemotherapy with peripheral blood stem cell transplantation.