RESUMO
Introdução:
Na sarcoidose, as manifestações oculares são comuns e podem constituir a manifestação inicial da doença ou mesmo a única. O objetivo deste trabalho foi analisar os parâmetros demográficos, manifestações clínicas, terapêutica e principais complicações oculares em doentes com sarcoidose ocular.
Métodos:
Estudo descritivo e retrospectivo que incluiu doentes com o diagnóstico de sarcoidose ocular, observados nas consultas de Inflamação Ocular e de Doenças Auto-Imunes do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, no período entre 2009 e 2015. Resultados: Foram identificados 11 doentes com o diagnóstico de sarcoidose ocular, com predomínio do sexo feminino (54,5%) e caucasianos. A média da idade ao diagnóstico foi de 45±14 anos. A sarcoidose manifestou-se de forma exclusivamente ocular em 36% dos casos. O envolvimento ocular foi a manifestação inicial em 90,9% dos casos. Identificaram-se 9 casos de uveíte, 1 de esclerite anterior nodular e 1 de queratite intersticial. O tratamento com corticoterapia tópica foi realizado em 100% dos casos, sendo o tratamento único em apenas 1 doente. Nos restantes, foi necessário associar corticoterapia oral. Em 4 desses doentes, pela gravidade da doença e atingimento binocular, utilizou-se também corticoterapia pulsada endovenosa. O tratamento adjuvante imunossupressor mais frequentemente utilizado foi o metotrexato (45%). Um doente necessitou de terapia biológica com infliximabe para controle da doença.
Conclusão:
A manifestação ocular mais comum foi a uveíte, com predomínio da panuveíte. O tratamento mais utilizado e com maior taxa de controle da doença foi a corticoterapia sistêmica em associação com o metotrexato.
Descritores:
Sarcoidose; Sarcoidose ocular; Corticoterapia/uso terapêutico; Metotrexato/uso terapêutico; Infliximabe/uso terapêutico
ABSTRACT
Purpose:
In sarcoidosis, ocular manifestations are common and can be the initial or even the only clinical manifestation. The aim of this study was to analyze the demographic parameters, clinical manifestations, treatment and the major ocular complications in patients with ocular sarcoidosis.
Methods:
We conducted a descriptive and retrospective study that included patients with the diagnosis of ocular sarcoidosis, followed by inflammatory ophthalmology and immune-mediated disease consults at the Prof. Doutor Fernando Fonseca Hospital, between 2009 and 2015.
Results:
Eleven patients with the diagnosis of ocular sarcoidosis were identified, with a predominance of females (54,5%) and Caucasians. The average age at diagnosis was 45 ± 14 years. Sarcoidosis was exclusively ocular in 36%. The first manifestation of sarcoidosis was eye disease in 90.9 % of cases. Nine cases of uveitis, one of nodular scleritis and one of interstitial keratitis were observed. Topical corticoid treatment was applied in 100% of cases, with only one achieving remission of the disease. Oral corticoid treatment was necessary in 10 cases, four of which needed a high dose methylprednisolone induction. Methotrexate was the adjunctive immunosuppressive treatment of choice in 45% of cases. There was one refractory case for conventional immunosuppressive therapy, having achieved remission with biologic agent infliximab.
Conclusion:
Uveitis was the commonest ocular manifestation, and there was a predominance of panuveitis. Systemic corticoid and methotrexate were the most used immunosuppressive treatments for maintaining the controlled stated of the disease.
Keywords:
Sarcoidosis; Ocular sarcoidosis, Corticosteroid/therapeutic use; Methotrexate/therapeutic use; Infliximab/therapeutic use
INTRODUÇÃO
A sarcoidose é uma doença inflamatória sistêmica caracterizada pela formação de granulomas não caseosos nos órgãos e tecidos envolvidos. O mecanismo fisiopatológico, ainda não totalmente esclarecido, resulta de um processo imunológico complexo mediado pela resposta celular Th1 e Th17. Foram identificados padrões de resposta em associação a fatores genéticos e ambientais, quer na forma de apresentação do antígeno (determinados por alelos MHC2), quer na forma como é desenvolvida e mantida a resposta imunológica [células T reguladoras (Tregs)].(11 Valeyre D, Prasse A, Nunes H, Uzunhan Y, Brillet PY, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis. Lancet. 2014;383(9923):1155-67. Review.,22 Broos CE, van Nimwegen M, Hoogsteden HC, Hendriks RW, Kool M, van den Blink B. Granuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Front Immunol. 2013;4:437.Review.) A disparidade observada entre indivíduos, no que diz respeito ao curso clínico da doença, pode ser explicada pela diferente capacidade de desenvolver e de controlar a resposta imunológica. A sarcoidose pode ser autolimitada, sem necessidade de intervenção terapêutica ou pode tornar-se persistente e evoluir para cronicidade, exigindo supressão por meios farmacológicos.
Epidemiologicamente, é mais frequente em adultos jovens do género feminino, na faixa etária dos 20-40 anos, e nas mulheres europeias após os 50 anos de idade, onde está descrito um segundo pico de incidência11 Valeyre D, Prasse A, Nunes H, Uzunhan Y, Brillet PY, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis. Lancet. 2014;383(9923):1155-67. Review.. Pode afetar todos os grupos étnicos, embora esteja relatada com maior frequência em indivíduos do Norte da Europa e na raça negra.(11 Valeyre D, Prasse A, Nunes H, Uzunhan Y, Brillet PY, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis. Lancet. 2014;383(9923):1155-67. Review.,22 Broos CE, van Nimwegen M, Hoogsteden HC, Hendriks RW, Kool M, van den Blink B. Granuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Front Immunol. 2013;4:437.Review.)
A sarcoidose pode envolver qualquer órgão, sendo o pulmão o principal órgão atingido (90% dos casos). O atingimento cutâneo e ocular são frequentes, com prevalências estimadas de 20 a 35% e de 10 a 60% respectivamente.(33 Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis. Br J Ophthalmol. 2000;84(1):110-6. Review.
4 Jamilloux Y, Kodjikian L, Broussolle C, Sève P. Sarcoidosis and uveitis. Autoimmun Rev. 2014;13(8):840-9.-55 Oréfice F, Santos D, Oréfice J. Uveítes. 2a ed. Rio de Janeiro: Cultura Médica: Guanabara Koogan; 2011.)
A sarcoidose ocular pode constituir a manifestação inicial da doença ou mesmo a única.(33 Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis. Br J Ophthalmol. 2000;84(1):110-6. Review.,66 Bustelo M, Garcia S. Tratamiento de la sarcoidosis ocular. Rev Esp Inv Oftal. 2012;2(4):273-8.) Pode afetar todas as estruturas do globo ocular e anexos mas, classicamente, a uveíte anterior granulomatosa bilateral é a manifestação ocular mais frequente.
O diagnóstico é realizado através da avaliação detalhada do conjunto de informações clínicas, imagiológicas, histológicas, citológicas e de exclusão de outras causas de doença granulomatosa como a tuberculose.(11 Valeyre D, Prasse A, Nunes H, Uzunhan Y, Brillet PY, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis. Lancet. 2014;383(9923):1155-67. Review.,77 Heinle R, Chang C. Diagnostic criteria for sarcoidosis. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):383-7. Review.) A obtenção de granulomas não caseosos na amostra histológica confirma o diagnóstico. Contudo, nem sempre é possível realizar a biópsia dos tecidos afetados, nomeadamente no doente com uveíte isolada.Assim, dada a grande variedade de manifestações sistémicas e oculares, foram propostos, pelo International Workshop on Ocular Sarcoidosis (IWOS), 7 sinais clínicos e 5 resultados laboratoriais e imagiológicos no sentido de auxiliar e suportar o diagnóstico de sarcoidose ocular (Quadro 1).(88 Papadia M, Herbort CP, Mochizuki M. Diagnosis of ocular sarcoidosis. Ocul Immunol Inflamm. 2010;18(6):432-41.
9 Gil J. Sarcoidose ocular. [dissertação de mestrado] Coimbra: Faculdade Medicina Universidade de Coimbra; 2011.
10 Herbort CP, Rao NA, Mochizuki M; members of Scientific Committee of First International Workshop on Ocular Sarcoidosis. International criteria for the diagnosis of ocular sarcoidosis: results of the first International Workshop On Ocular Sarcoidosis (IWOS). Ocul Immunol Inflamm. 2009;17(3):160-9.-1111 Takase H, Shimizu K, Yamada Y, Hanada A, Takahashi H, Mochizuki M. Validation of international criteria for the diagnosis of ocular sarcoidosis proposed by thefirst international workshop on ocular sarcoidosis. Jpn J Ophthalmol. 2010;54(6):529-36.)
Sinais clínicos, exames laboratoriais e imagiológicos sugestivos para o diagnóstico de sarcoidose ocular
De acordo com os critérios propostos pela IWOS, o diagnóstico de sarcoidose ocular pode variar de possível a definitivo (Quadro 2), após a exclusão de outras causas de uveíte, principalmente tuberculose, sífilis, toxoplasmose e linfoma. É, portanto, fundamental a avaliação global e detalhada do doente por clínicos com experiência em doenças sistémicas, nomeadamente a sarcoidose.(1212 Baughman RP, Lower EE, Kaufman AH. Ocular sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(4):452-62.Review.)
O tratamento da sarcoidose, em particular da sarcoidose ocular, visa travar o processo inflamatório e é orientado pela gravidade de apresentação da doença, ou seja, atividade inflamatória mais intensa com prejuízo ou risco de perda de visão demanda uma abordagem imunossupressora inicial mais agressiva. O tratamento pode ser tópico nas uveítes com localização anterior ou associado a terapia sistêmica nos casos de uveítes intermediarias, posteriores ou se refratárias à terapia tópica. O tratamento sistêmico inclui fármacos imunossupressores clássicos, tais como a corticoterapia, azatioprina, metotrexato e ciclosporina.(1313 Smith JR, Rosenbaum JT. Management of uveitis: a rheumatologic perspective. Arthritis Rheum. 2002;46(2):309-18. Review.) Dos fármacos poupadores de corticosteróides, o metotrexato é o mais utilizado nas séries reportadas(1414 Dev S, McCallum RM, Jaffe GJ. Methotrexate treatment for sarcoid-associated panuveitis. Ophthalmology. 1999;106(1):111-8.,1515 Baughman RP, Lower EE, Ingledue R, Kaufman AH. Management of ocular sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2012;29(1):26-33.) com resultados positivos na uveíte crónica por sarcoidose. Nos casos refratários à terapia imunossupressora clássica, a terapia biológica com o anticorpo monoclonal anti-TNF á, infliximabe, tem mostrado resultados muito positivos.(1616 Cottin V. Update on bioagent therapy in sarcoidosis. F1000 Med Rep. 2010;2.pii:13.,1717 Rao DA, Dellaripa PF. Extrapulmonary manifestations of sarcoidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2013;39(2):277-97. Review.)
MÉTODOS
Estudo descritivo e retrospectivo que incluiu 11 doentes com o diagnóstico de sarcoidose ocular, observados nas consultas de Inflamação Ocular e de Doenças Auto-Imunes do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, Portugal, entre Junho de 2009 e Janeiro de 2015.
RESULTADOS
Características demográficas
Dos 11 indivíduos estudados com sarcoidose ocular, identificaram-se seis mulheres (54,5%) e cinco homens (45,5%).
A média de idades à data da realização do diagnóstico foi de 45±14 anos, sendo a maioria dos doentes (90,9%) caucasianos.
Diagnóstico
A doença ocular foi a primeira manifestação clínica em 90,9% da amostra (n=10), conduzindo à investigação e ao diagnóstico de sarcoidose.
A sarcoidose manifestou-se de forma exclusivamente ocular em 36% (n=4) dos casos e em 63,6% (n=7) de forma sistémica com predomínio ganglionar de localização mediastínica 63,6% (n=7) e do parênquima pulmonar 36,4% (n=4) (Tabela 1). O tempo médio decorrido entre a primeira manifestação ocular e as sistémicas foi de 9,8 meses [0-36M]. Além da observação clínica, o exame complementar de diagnóstico realizado que mais auxiliou o diagnóstico foi a tomografia computadorizada (TC) de tórax. Foi possível confirmar o diagnóstico com a obtenção de amostra histológica, contendo granulomas não caseosos, em 45% (n=5) dos casos.
Segundo os critérios de diagnóstico do International Workshop on Ocular Sarcoidosis (IWOS) os casos de uveíte (n=9) foram classificados como sarcoidose ocular definitiva (n=5), presumida (n=1), provável (n=3).
Caracterização do envolvimento ocular
O envolvimento ocular bilateral manifestou-se em 54,5% da amostra.
A uveíte foi a manifestação ocular mais frequente com 81% de prevalência (n=9), seguindo-se 1 caso de esclerite anterior e 1 de queratite intersticial (Figura 1).
Dos 9 doentes com uveíte, 2 apresentaram uveíte anterior e 7 panuveíte, não se observando envolvimento posterior isolado (Figura 2).
A inflamação ocular apresentou-se como uveíte granulomatosa em 4 doentes (Figura3) e não granulomatosa em 5 doentes. Este dado realça que a sarcoidose ocular também pode se manifestar sob a forma de uveíte anterior não granulomatosa.
Foi frequente a formação de sinéquias posteriores (Figura 4), não se documentando nódulos na íris (Koeppe ou de Busacca).
O envolvimento do segmento posterior manifestou-se com vitríte e, em alguns casos, com opacidades vítreas tipo snowballs, papilite, granuloma coroideu isolado, lesões coriorretinianas e vasculite retiniana com embainhamento segmentar das veias retinianas associado, por vezes, a exsudados em "pingos de cera" (Figuras 5 e 6)
O compromisso da episclera e esclera, com quadros de episclerite e esclerite, são manifestações frequentes, enquanto o envolvimento corneano é raro. Na nossa análise, identificou-se um caso de esclerite anterior nodular (Figura 7) e outro de queratite intersticial (Figura 8).
Complicações e acuidades visuais
O prognóstico ocular é relativamente benigno, podendo alguns doentes desenvolver complicações oculares graves com baixa acuidade visual.
Foram documentadas complicações oculares em 5 dos 11 doentes que incluíram sinéquias posteriores (n=3), catarata (n=2), hipertensão ocular (n=1), glaucoma (n=1) e edema macular (n=1).
As acuidades visuais (AV) dos doentes variaram de 6/10 a 10/10, com exceção de um doente em que a AV é de 1/10, por desenvolvimento de catarata nuclear com sinéquias posteriores a 360º, que aguarda cirurgia.
Terapêutica
Os doentes com diagnóstico de sarcoidose ocular foram referenciados à Consulta de Doenças Auto-Imunes do Serviço de Medicina IV, para estudo de envolvimento sistémico e, quando necessário, instituição de terapia adequada.
Os corticóides tópicos foram usados em todos os doentes (100%), com controle da doença em apenas um caso. No restante dos doentes (n=10), foi necessária a utilização de terapia imunossupressora sistêmica.
Dada a gravidade da apresentação ocular, 4 doentes (36%) foram tratados com metilprednisolona endovenosa em elevada dose (1g/dia), seguida de prednisolona oral (1mg/kg/dia) e, posteriormente, terapia imunossupressora adjuvante com metotrexato (10mg/semana). Um desses doentes (doente nº5 - Tabela 2) manteve doença refratária. Por este motivo, foi feita a associação com outros imunossupressores clássicos, azatioprina e ciclosporina, sem eficácia e com necessidade de corticoterapia sistêmica em doses muito elevadas. Assim, perante a gravidade do quadro clínico foi iniciado tratamento com o anti-TNFá (infliximabe em associação com metotrexato), com boa resposta e segurança.
Dentre os doentes com necessidade de terapia sistêmica, 3 realizaram apenas corticoterapia oral e 1 corticoterapia oral em associação com metotrexato, com controle da doença.
DISCUSSÃO
A principal manifestação ocular de sarcoidose foi a uveíte e, em 90,9% dos doentes, a doença ocular foi a primeira manifestação clínica, o que suporta o envolvimento ocular como manifestação precoce da doença.(1717 Rao DA, Dellaripa PF. Extrapulmonary manifestations of sarcoidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2013;39(2):277-97. Review.)
O envolvimento ocular da sarcoidose varia com a raça e idade, sendo o envolvimento do segmento posterior mais frequente nos caucasianos e o segmento anterior na raça negra(1818 Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Ocular sarcoidosis. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-54), o que explica, em parte, o grande envolvimento posterior encontrado na amostra estudada.
Apesar de não se ter verificado no nosso estudo, pode ocorrer o envolvimento da conjuntiva e da iris com granulomas, inflamação da glândula lacrimal, condicionando um aumento da mesma e, secundariamente, queratoconjuntivite sicca, assim como, envolvimento da órbita e de músculos extraoculares simulando, por vezes, um quadro de orbitopatia tiroideia ou inflamação não especifica da órbita.(33 Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis. Br J Ophthalmol. 2000;84(1):110-6. Review.,66 Bustelo M, Garcia S. Tratamiento de la sarcoidosis ocular. Rev Esp Inv Oftal. 2012;2(4):273-8.,1919 Nussenblatt RB, Whitcup SM. Uveitis. Fundamentals and Clinical Practice - fourth edition. Los Angeles: Mosby Elsevier, 2010)
A corticoterapia tópica e/ou oral são o tratamento imunossupressor de escolha, mas nos casos refratários ou na necessidade de poupadores de corticóides orais, o metotrexato foi a alternativa mais utilizada e com boa taxa de controle da doença.
CONCLUSÃO
O envolvimento ocular é uma manifestação comum e precoce da sarcoidose.
O tempo médio decorrido entre a primeira manifestação ocular e as sistêmicas, pode ser de anos, na nossa amostra o máximo observado foi de 36 meses. Assim, estes doentes devem permanecer sob acompanhamento médico por um clínico especializado em doenças sistêmicas, uma vez que nem sempre é fácil estabelecer o diagnóstico numa fase inicial da doença. A evolução clínica da doença pode ser um dos dados mais importantes para o diagnóstico e consequente controle terapêutico. Além da dificuldade no diagnóstico, soma-se a do tratamento. A doença inflamatória ocular pode ter implicações significativas na acuidade visual, podendo levar ao desenvolvimento de lesões potencialmente irreversíveis. Simultaneamente, a escolha da terapia imunossupressora é difícil e não isenta de efeitos secundários lesivos, tanto a nível local como sistêmico.
A multiplicidade de formas de apresentação sem sinais patognomónicos, aliada ao fato do envolvimento orgânico não causar obrigatoriamente sintomatologia, torna desafiante o diagnóstico e a orientação terapêutica destes doentes, exigindo o trabalho interdisciplinar entre médicos.
AGRADECIMENTOS
Ao Serviço de Medicina IV do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca
REFERÊNCIAS
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1Valeyre D, Prasse A, Nunes H, Uzunhan Y, Brillet PY, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis. Lancet. 2014;383(9923):1155-67. Review.
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2Broos CE, van Nimwegen M, Hoogsteden HC, Hendriks RW, Kool M, van den Blink B. Granuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Front Immunol. 2013;4:437.Review.
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3Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis. Br J Ophthalmol. 2000;84(1):110-6. Review.
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4Jamilloux Y, Kodjikian L, Broussolle C, Sève P. Sarcoidosis and uveitis. Autoimmun Rev. 2014;13(8):840-9.
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5Oréfice F, Santos D, Oréfice J. Uveítes. 2a ed. Rio de Janeiro: Cultura Médica: Guanabara Koogan; 2011.
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6Bustelo M, Garcia S. Tratamiento de la sarcoidosis ocular. Rev Esp Inv Oftal. 2012;2(4):273-8.
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7Heinle R, Chang C. Diagnostic criteria for sarcoidosis. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):383-7. Review.
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8Papadia M, Herbort CP, Mochizuki M. Diagnosis of ocular sarcoidosis. Ocul Immunol Inflamm. 2010;18(6):432-41.
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9Gil J. Sarcoidose ocular. [dissertação de mestrado] Coimbra: Faculdade Medicina Universidade de Coimbra; 2011.
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10Herbort CP, Rao NA, Mochizuki M; members of Scientific Committee of First International Workshop on Ocular Sarcoidosis. International criteria for the diagnosis of ocular sarcoidosis: results of the first International Workshop On Ocular Sarcoidosis (IWOS). Ocul Immunol Inflamm. 2009;17(3):160-9.
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11Takase H, Shimizu K, Yamada Y, Hanada A, Takahashi H, Mochizuki M. Validation of international criteria for the diagnosis of ocular sarcoidosis proposed by thefirst international workshop on ocular sarcoidosis. Jpn J Ophthalmol. 2010;54(6):529-36.
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12Baughman RP, Lower EE, Kaufman AH. Ocular sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(4):452-62.Review.
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13Smith JR, Rosenbaum JT. Management of uveitis: a rheumatologic perspective. Arthritis Rheum. 2002;46(2):309-18. Review.
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14Dev S, McCallum RM, Jaffe GJ. Methotrexate treatment for sarcoid-associated panuveitis. Ophthalmology. 1999;106(1):111-8.
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15Baughman RP, Lower EE, Ingledue R, Kaufman AH. Management of ocular sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2012;29(1):26-33.
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16Cottin V. Update on bioagent therapy in sarcoidosis. F1000 Med Rep. 2010;2.pii:13.
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17Rao DA, Dellaripa PF. Extrapulmonary manifestations of sarcoidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2013;39(2):277-97. Review.
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18Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Ocular sarcoidosis. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-54
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19Nussenblatt RB, Whitcup SM. Uveitis. Fundamentals and Clinical Practice - fourth edition. Los Angeles: Mosby Elsevier, 2010
Datas de Publicação
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Publicação nesta coleção
Mar-Apr 2016
Histórico
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Recebido
19 Ago 2015 -
Aceito
07 Out 2015