A influência do oxido nítrico na fisiopatologia da neuropatia glaucomatosa

Resumo

O oxido nitrico (NO) é um fator relaxante derivado do endotélio e um potente vasodilatador que impacta em vários sistemas em todo o corpo. Estudos comprovam que o fluxo sanguíneo ocular basal é regulado pelo NO, sendo um importante regulador da homeostase, especialmente dentro dos tecidos uveais. A disfunção da produção de NO seria associado ao glaucoma através da alteração da perfusão da cabeça do nervo óptico associado ao aumento da pressão intraocular devido um sistema de drenagem trabecular deficiente. O NO tornou-se uma molécula atraente para o tratamento do glaucoma devido a possibilidade de modulação da drenagem trabecular, abaixando a pressão intraocular e ação neuroprotetora melhorando a perfusão sanguínea na cabeça do nervo óptico.

Descritores:
Oxido nítrico; Glaucoma; Pressão de perfusão; Drenagem trabecular

Abstract

Nitric Oxide (NO) is a relaxing endothelium-derived factor and a potent vasodilator that impacts various systems throughout the body. Proven studies of basal ocular blood flow are regulated by NO, being an important regulator of homeostasis, especially within the uveal tissues. The dysfunction of the production associated with glaucoma due to alteration of the optic nerve head associated to the increase of the intraocular pressure by a deficient trabecular meshwork. NO became an attractive molecule for the treatment of glaucoma due to a modulation of the trabecular meshwork, lowering the neuroprotective intra and ocular pressure for a blood surgery in the head of the optic nerve.

Keywords:
Nitric oxide; Glaucoma; Perfusion pressure; Trabecular meshwork

Introdução

O óxido nítrico (NO) foi descoberto pela primeira vez na década de 1770 pelo químico inglês Joseph Sacerdote, mas foi desconsiderado para fins medicinais com base na crença de que era um poluente do ar.⁽¹⁾

Nenhuma célula nucleada foi descrita até o momento, tendo a capacidade de sintetizar NO,⁽²⁾ sendo gerado endogenamente a partir de L-arginina por uma família de enzimas óxido sintase (NOS) e ativa o segundo mensageiro monofosfato de guanidina cíclico (cGMP), que está envolvido em vários processos homeostáticos.⁽³⁾ Existem três NOS que produzem NO no corpo e todas são codificados por genes diferentes: NOS1 (neuronal), NOS2 (indutível) e NOS3 (endotelial).⁽⁴⁾ Acreditava-se que esta reação foi a única a explicar sínteses de NO em mamíferos, embora recentemente tenha sido descrita uma rota alternativa, conhecida como nitrato(NO3-) - nitrito(NO2-) - NO.⁽⁵⁾

Dentro da célula, o NO é um radical livre com um elétron desemparelhado que permanece por um breve período de tempo (de 6 a 10 s) antes de se transformar em nitrato (NO3-) ou nitrito (NO2-).⁽⁶⁾ Devido às suas propriedades gasosas únicas e natureza hidrofóbica, o NO gerado intracelular difunde-se através da membrana celular para atuar rapidamente nos tecidos-alvos,⁽⁷⁾ sendo um fator relaxante derivado do endotélio e um potente vasodilatador que impacta em diversos sistemas do corpo.⁽⁸⁾

Mudanças como o aumento do estresse ou a hipóxia, através da estimulação de um receptor de membrana na superfície das células endoteliais por um agonista, como a acetilcolina, leva a um aumento no cálcio intracelular que causa a produção de NO e relaxamento do músculo liso, ^(9,10) desempenhando um papel fundamental nos sistemas cardiovascular, urogenital, respiratório, gastrointestinal e até sistema imunológico. Também tem ação na angiogênese, agregação plaquetária e na formação óssea.⁽¹¹⁾

Indiretamente, altos níveis NO pode levar à produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e tornar-se citotóxicas,⁽⁷⁾ podendo ser pró-inflamatória e tendo também efeitos antimicrobianos. Em baixos níveis, devido à disfunção endotelial, podem levar a vasoespasmo patológico, bem como constrição muscular lisa contribuindo para patologias sistêmicas como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença de Raynaud, enxaqueca, hipertensão pulmonar, disfunção erétil e glaucoma. ⁽¹²⁾

Oxido nítrico no olho

Todas as três isoformas da enzima NOS são expressas nos tecidos oculares. Devido sua curta meia vida a medição da concentração do NOS é identificada nos tecidos indiretamente, monitorando a conversão de L-arginina para L-citrulina ⁽¹³⁾ e pela concentração de GMPc.

A concentração plasmática de GMPc se correlaciona com a concentração no humor aquoso (HA). Em pacientes com glaucoma foram encontradas concentrações diminuídas de NO e GMPc no plasma e no HA. Os menores níveis plasmáticos de indicadores de NO em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) podem refletir um desequilíbrio dos mediadores derivados do endotélio.⁽¹⁰⁾ A concentração de NO no vítreo correlaciona-se com o tipo e a gravidade do glaucoma. ⁽¹⁴⁾

Evidencias provam que a presença de NOS no endotélio vascular da cabeça do nervo óptico seria neuroprotetor e promoveria a vasodilatação melhorando a perfusão. ^(15,16) Uma comprovação disso é que após infusão via intravenosa de NG-nitro-L-arginina (LNMMA), um inibidor da NOS, houve uma redução do fluxo sanguíneo na cabeça do nervo óptico em indivíduos saudáveis.⁽¹⁷⁾

A indução de NO aumenta em primatas não humanos a facilidade de drenagem via malha trabecular (MT) e canal de Schlemm (CS), também podendo ter efeitos na regulação do fluxo sanguíneo episcleral, diminuindo assim a pressão venosa episcleral (PVE).⁽¹⁸⁾ Estudos recentes descreveram que a administração tópica de um doador de NO, nitroprussiato de sódio (SNP), poderia produzir efeitos positivos ou negativos sobre a PVE com base na dose administrada. Nesse sentido, enquanto 0,5 mg induziu a redução da PVE, uma dose de 5 mg produziu o efeito opostos.⁽¹⁹⁾

Estudos que tentam identificar a isoforma predominante na via de saída convencional mostraram que a NOS2 (indutível) é a forma predominante na MT, provavelmente por causa da presença de macrófagos, enquanto NOS3 (endotelial) é a isoforma expressa por células do CS e macrófagos encontrados na MT. ⁽¹³⁾

Em 2009, um estudo realizado por Ellis et al. em culturas primárias de MT humana e em um sistema de perfusão de câmara anterior em olhos de suínos avaliou o papel da guanilateciclase solúvel (sGC) como um mediador para o aumento de fluxo de HA induzido por NO. A exposição do tecido ao doador dietilenotriamina-NO (DETA-NO) aumentou a vazão de HA até 220%, sendo este efeito mediado pela enzima sGC que aumentou a produção de GMPc, interferindo na resposta desses tecidos à presença de NO.⁽²⁰⁾ Um estudo adicional, desta vez sobre a sinalização celular na MT, demonstrou que o DETA-NO é capaz de mediar a ativação de canais de potássio de alta condutividade ativados pelo cálcio, gerando uma redução no volume das células do tecido e facilitando o fluxo de HA.⁽²¹⁾

O endotélio dentro do CS possui sensibilidade que regularia NO no HA e a manutenção da pressão intraocular (PIO). O fechamento ou estreitamento do CS estimularia a produção de NO pelo NOS3 (endotelial) no endotélio. Este NO promove o relaxamente muscular das células MT, alem de promover influencia vascular, aumentando a permeabilidade. Essa função contribui para o aumento da drenagem trabecular.^(21,22)

Na via uveoescleral a presença dos compostos doadores de NO promovem o relaxamento do músculo ciliar, produzindo a contração do MT e CS, diminuindo o fluxo de HA pela via trabecular e por outro lado facilitando o fluxo uveoescleral. Esses mecanismos de ação têm sido evidenciados em estudos conduzidos com compostos doadores de NO em músculos ciliares de origem bovina e também de macaco Rhesus.⁽²³⁾ Sobre a produção de HA existe controvérsia de resultados sobre a ação dos doadores de NO.⁽²⁴⁾

Essas descobertas são consistentes com estudos genéticos recentes mostrando que polimorfismos em NOS3 (endotelial), o gene que codifica NOS, estão associados com o maior risco de glaucoma.⁽²⁵⁾

Oxido nítrico e pressão de perfusão

Estudos envolvendo humanos e animais comprovam que o fluxo sanguíneo ocular basal é regulado pelo NO formado por NOS3 (endotelial) e NOS1 (neuronal). Em um desses estudos a coroide, a íris, o corpo ciliar, a cabeça do nervo óptico e as artérias oftálmicas sofreram influencia do NO.(26,27) A vascularização da retina apresenta resposta vasodilatadora frente ao NO liberado pelos neurônios, sendo um importante regulador da homeostase do fluxo sanguíneo, especialmente dentro dos tecidos uveais.^(22,28) Foi descrito que a eNOS desempenha um papel muito importante mediando a indução da perviedade vascular e angiogênese através do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).⁽²⁹⁾

A disfunção endotelial é reconhecida como sendo associado ao glaucoma de pressão normal (GPN), talvez através da perfusão do nervo óptico alterada. ^(30,31) Esse mesmo grupo apresentou menor velocidade sistólica e diastólica da artéria oftálmica quando examinados com doppler.⁽³¹⁾ No GPAA, a PIO anormal e a desregulação vascular reduzindo a perfusão ocular podem juntos determinar dano no nervo óptico.⁽¹⁰⁾

Pacientes com GPAA mostram uma resposta anormal do fluxo sanguíneo à inibição sistêmica de NOS com L-NMMA na cabeça do nervo óptico e coroide em comparação com controles saudáveis, apesar um aumento comparável da pressão arterial sistêmica. Isto indica alterações locais do sistema L-arginina / NO nesta doença.⁽³²⁾Níveis aumentados de NOS3 (endotelial) nos vasos da cabeça do nervo óptico pode ser considerada neuroproteção, causando vasodilatação e, assim, aumentando fluxo sanguíneo.⁽¹⁵⁾

Reposição de Oxido Nitrico

A PIO é o único fator de risco modificável para o glaucoma. È determinado pelo equilíbrio na produção de HA pelo epitélio ciliar e eliminação através da MT e o trato uveoscleral não convencional. ⁽³³⁾ Indivíduos com PIO elevada tem um sistema de fluxo convencional incompetente devido a rigidez aumentada da MT por alteração na matriz extracelular.⁽³⁴⁾ Como o NO é um mediador local da contratilidade na via de saída convencional, sua deficiência ou a sinalização disfuncional pode ser uma causa do aumento da rigidez da MT.^(35,36)

A formação de NO prejudicada pode ter um duplo efeito negativo em pacientes com glaucoma, agindo sobre a PIO e a pressão de perfusão ocular (PPO). ⁽¹⁰⁾ A baixa PPO está fortemente associada com uma prevalência aumentada de GPAA.⁽³⁷⁾

Estudos mostram que substancias doadoras de NO reduzem a PIO elevando o NO2- na camara anterior, sugerindo envolvimento do NO na patogênese ou regulação da PIO no GPAA.⁽³⁸⁾ Outro estudo demonstrou um aumento do fluxo sanguíneo da cabeça do nervo em indivíduos saudáveis com administração de um agente doador de NO, dando origem a um possível papel do NO na melhoria perfusão ocular em GPN.^(39,40)

Alguns autores defendem que pacientes com glaucoma recebendo terapia a base de nitrato em condições sistêmicas têm menor progressão da neuropatia óptica glaucomatosa e perda de campo visual comparados a pacientes que não tomam esses compostos. ⁽⁴¹⁾

A terapêutica tópica com NO é um desafio devido a duração da eficiência, pela curta meia vida e pela dificuldade de penetração ocular, exigindo maior frequência de uso. Dada a evidência crescente da papel do NO na modulação do fluxo aquoso, e a necessidade não atendida de um modulador da drenagem via MT / CS, o NO tornou-se uma molécula atraente para desenvolver clinicamente para o tratamento do glaucoma.⁽⁴⁰⁾

Na prática o único composto com atividade doador de NO que tem sido utilizado em ensaios clínicos em colírio é o latanoprosta bunode (LBN). O colírio de 0,024% de LBN foi aprovado recentemente (novembro de 2017) pelo Federal Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos devido ao seu efeito hipotensor em indivíduos com GPAA ou hipertenso intra ocular (HIO). Após administração tópica, o LBN é hidrolisado em ácido latanoprosta e mononitrato de 1,4-butanodiol, que por sua vez é transformado em 1,4-butanodiol e NO.⁽⁴²⁾ Desta forma, a redução da PIO é devida a 2 mecanismos independentes. Por um lado, o ácido de latanoprosta aumenta a drenagem uveoescleral, por meio da remodelação da matriz extracelular e relaxamento do músculo ciliar. Por outro lado, o NO liberado diminui a PIO aumentando o fluxo de HA através da MT/CS por meio da ativação de sGC-GMPc como discutido anteriormente.⁽²⁰⁾

Araie et al. publicaram os resultados de um estudo com 24 voluntários saudáveis (26,8 ± 6,3 anos) no Japão, com LBN 0,024%, registrando a evolução da PIO a cada 2-4 h, bem como os efeitos adversos ou inesperados observados. O referido estudo administrou uma dose única de colírio em ambos os olhos às 20h durante 14 dias consecutivos. A média de base de PIO foi de 13,6 ± 1,3 mmHg, e a redução média durante o período de 24 horas foi de -3,6 ± 0,8 mmHg (-27%). A redução de máxima da PIO apareceu às 8:00 da manhã (-4,2 ± 1,8 mmHg, -30%), e o mínimo expressou às 8:00 pm (-2,8 mmHg, -20%), ou seja, 12 e 24 horas após a administração de colírio. No que diz respeito à segurança, os autores não observaram efeitos adversos graves durante o estudo. Os efeitos adversos mais frequentes relacionados à administração de LBN 0,024% foram hiperemia conjuntival (50%) e ceratite puntiforme (54,2%).⁽⁴³⁾

Em outro estudo foi comprovado que o LBN 0,024% usado uma vez por dia comparado ao maleato de timolol a 0,5% usado duas vezes ao dia em 25 pacientes com GPAA ou HIO durante 4 semanas verificou que a administração de LBN 0,024% deu origem a um aumento significativo na PPO diurna com o indivíduo sentado ou deitado em comparação com a linha de base (p <0,001 ep = 0,006, respectivamente). Durante o período noturno, essas diferenças foram detectadas entre os grupos de tratamento, ou seja, o PPO no grupo LBN foi maior que o PPO do grupo que usou maleato de timolol (p = 0,010).⁽⁴⁴⁾ Também a eficácia na redução da PIO foi maior nos usuários de LBN 0,024% comparados aos usuários de latanoprosta 0.005% após 28 dias de tratamento.⁽⁴⁵⁾

Considerações Finais

O tratamento clinico para o glaucoma visa diminuir a PIO pois atualmente é o principal fator de risco envolvido modificável. Os medicamentos disponíveis agem principalmente diminuindo a produção de HA ou aumentando sua drenagem. A fim de aumentar o arsenal de tratamento, o interesse em descobrir um novo agente hipotensor atuando sobre mecanismos diferentes ou novos veiculos de aplicação aumentou significativamente nos últimos anos.

O uso de doadores de NO é comum em outras áreas como a cardiologia e embora o seu uso em oftalmologia ainda seja inicial, estudos de segurança e eficácia desses compostos indicam que eles podem estar disponíveis em um futuro próximo. Os estudos realizados até o momento relatam resultados promissores, embora evidenciem a necessidade de melhorar certos aspectos como a biodisponibilidade, o conhecimento mais profundo do mecanismo de ação, a toxicidade a longo prazo, bem como a dose adequada para alcançar a eficácia desejada e níveis de segurança visando diminuir a progressão do glaucoma.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Feb 2019

Histórico

• Recebido
  17 Out 2018
• Aceito
  09 Dez 2018