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O uso de proteínas morfogenéticas ósseas (BMP) e pseudoartroses, uma revisão de literatura Trabalho desenvolvido no Hospital Dom Hélder Câmara, Departamento de Cirurgia Ortopédica, Recife, PE, Brasil.

RESUMO

Proteínas morfogenéticas do osso (Bone morphogenetic proteins [BMP]) são fatores de crescimento multifuncionais que promovem cicatrização óssea, propõem menos comorbidades comparada com os métodos usuais de colheita de enxerto ósseo. Pseudoartroses ocorrem quando a tentativa de fusão óssea falha, uma fusão sólida não é atingida ou quando há movimentação do segmento que leva à pseudoartrose, que pode ser clinicamente sintomática com dor, deformidade, neurocompressão ou falha na colocação de material de síntese. As BMPs são usadas em fusão colunar como ferramenta para o tratamento de trauma degenerativo, condições neoplásicas e infecciosas da coluna. A presente revisão da literatura mostra que o uso de BMPs é efetivo e seguro quando comparado com enxerto ósseo ilíaco. No entanto, a depender do local de uso (coluna cervical ou lombar ou sacro) e do estado médico do paciente (presença de comorbidades, tabagismo), é mais propício o aparecimento de complicações. Portanto, o uso dessas proteínas deve ser efetivado após uma decisão conjunta de preferências médicas e do paciente.

Palavras-chave:
morfogenéticas ósseas 2; Proteína morfogenética óssea 7; Pseudoartrose

ABSTRACT

Bone morphogenetic proteins (BMP) are multi-functional growth factors to promote bone healing with the proposal of less morbidity compared to the usual methods of bone graft harvest. Pseudoarthrosis occur when the fusion attempt fails, a solid fusion is not achieved, or there is motion across the segment leading to it, and it can be clinically symptomatic as pain, deformity, neurocompression, or hardware failure. BMPs are used at spinal fusion as a tool for the treatment of degenerative, traumatic, neoplastic and infectious conditions of the spine. This review shows that the use of BMPS is effective and secure when compared with iliac crest bone graft (ICGB); however, depending of the location of usage (cervical spine, lumbar spine or sacrum) and the medical status of the patient (presence of comorbidities, tobacco usage), it is more likely to exhibit complications. Therefore, the use of these proteins must be an informed decision of patient and physician preferences.

Keywords:
Bone morphogenetic protein 2; Bone morphogenetic proteins 7; Pseudarthrosis

Introdução

As proteínas morfogenéticas ósseas (bone morphogenetic proteins [BMP]) são fatores de crescimento multifuncionais que pertencem à superfamília do fator de crescimento transformador beta (transforming growth factor beta [TGF-beta]). Elas foram introduzidas no cenário médico para promover a consolidação óssea, com a proposta de menor morbidade em relação aos métodos usuais de colheita de enxerto ósseo, são o único indutor ósseo com nível I de evidência clínica. A Agência Federal de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) aprovou seu uso em julho de 2002 para artrodese de coluna lombar por via anterior.

A artrodese da coluna é uma ferramenta para o tratamento de doenças degenerativas, traumáticas, neoplásicas e infecciosas da coluna vertebral, pode ser feita com fusão intersomática, fusão posterior ou posterolateral e fusão circunferencial. Os exemplos mais usados de BMP são a BMP-2 humana recombinante (a rhBMP-2 é aprovada para artrodeses intersomáticas lombares anteriores [anterior lumbar interbody fusion - Alif]) e a BMP-7 humana recombinante (a rhBMP-7 recebeu o status de dispositivo com liberação humanitária para revisões de artrodeses lombares posterolaterais).

Implantes com BMPs apresentam resultados promissores em termos de segurança e são tão efetivos quanto enxertos ósseos ilíacos (EOI). Sua adoção acarreta altos custos e preocupações de segurança; existem relatos de complicações específicas ao seu uso, inclusive osteólise, ossificação heterotópica, radiculite, edema de partes moles cervicais e pseudoartrose.

Atualmente, a BMP é principalmente usada em tratamentos não aprovados (off-label) como um adjuvante de aloenxertos ou autoenxertos ósseos, muitas vezes substitui o uso de EOI nas reconstruções mandibulares, cirurgias orais e maxilofaciais inespecíficas, artrodeses da coluna cervical e consolidações em pseudoartrose. Entretanto, mais pesquisas sobre seus efeitos colaterais são necessárias.

A pseudoartrose ocorre quando a tentativa de consolidação falha, uma fusão sólida não é alcançada ou ainda quando há movimento através do segmento que leva à falha; ela pode apresentar sintomas clínicos como dor, deformidade, compressão neurológica ou falência do material. Existem dois tipos de pseudoartrose: hipertrófica/hipervascular e atrófica/avascular; nessa última, um tratamento osteoindutor com BMP pode ser aplicado. Este estudo de revisão pretende correlacionar e esclarecer o uso de BMPs e suas complicações na pseudoartrose, quando essa é um fator de correção ou de causa.

Métodos

Uma revisão sistemática qualitativa de artigos sobre o uso de BMPs em pseudoartrose foi desenvolvida com base em dados pré-selecionados. Foi feita uma pesquisa bibliográfica a partir das bases de dados on-line BVS e Scopus de janeiro de 2006 a novembro de 2015. A pesquisa teve como foco os seguintes termos: (1) Pseudarthrosis (Medical Subject Headings) [MeSH term]; e (2) Bone Morphogenetic Proteins (Medical Subject Headings) [MeSH term]. Esses termos foram escolhidos para definir o tema central do artigo e todos os artigos foram rigorosamente avaliados para garantir amostragem adequada.

A análise dos artigos seguiu critérios de elegibilidade pré-definidos. Os seguintes critérios de inclusão foram adotados: (1) artigos originais com acesso on-line ao texto integral; (2) artigos publicados nas seguintes fontes relevantes: Spine, Injury, Spine Journal, Journal of Bone and Joint Surgery Series A, Journal of Neurosurgery Spine e Journal of Orthopaedic Research; (3) estudos observacionais, experimentais ou quase-experimentais; (4) artigos escritos somente em inglês; (5) artigos com foco no uso de BMP em pseudoartrose.

Os critérios de exclusão foram: (1) outros tipos de artigo, tais como relatos de casos, séries de casos, revisão de literatura e comentários; (2) estudos não originais, inclusive editoriais, comentários, prefácios, comentários breves e cartas ao editor; (3) artigos que não abordaram o tema proposto; e (4) artigos em que o objetivo do estudo não correspondeu ao tema proposto pela presente revisão sistemática.

Foram encontrados 85 artigos; após análise, 24 preencheram os critérios de evidência e foram incluídos nesta revisão tabela 1).

Tabela 1-
Revisão do uso de proteínas morfogenéticas ósseas e pseudoartroses

Discussão

As BMPs foram desenvolvidas com o objetivo de melhorar os resultados clínicos através da promoção da cicatrização óssea e da redução da morbidade dos EOIs, ainda considerados como "padrão-ouro" na artrodese multinível da coluna.11. Mulconrey DS, Bridwell KH, Flynn J, Cronen GA, Rose PS. Bone Morphogenetic Protein (RhBMP-2) as a substitute for iliac crest bone graft in multilevel adult spinal deformity surgery: minimum two- year evaluation of fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33(20):2153-9.;22. Dagostino PR, Whitmore RG, Smith GA, Maltenfort MG, Ratliff JK. Impact of bone morphogenetic proteins on frequency of revision surgery, use of autograft bone, and total hospital charges in surgery for lumbar degenerative disease: review of the nationwide inpatient sample from 2002 to 2008. Spine J. 2014;14(1):20-30. A artrodese da coluna é indicada para o tratamento de várias patologias, inclusive instabilidade da coluna secundária ao trauma, infecção ou neoplasia, bem como dor axial intratável causada por perturbações degenerativas.33. Lina IA, Puvanesarajah V, Liauw JA, Lo S-L, Santiago-Dieppa DR, Hwang L, et al. Quantitative study of parathyroid hormone (1-34) and bone morphogenetic protein-2 on spinal fusion outcomes in a rabbit model of lumbar dorsolateral intertransverse process arthrodesis. Spine (Phila Pa 1976) . 2014;39(5):347-55. A fusão é difícil devido à má qualidade óssea local, além de que fusões longas apresentam uma variável negativa que inibe uma fusão sólida. As BMPs são estudadas como uma possível solução para esse problema.

As proteínas morfogenéticas e osteogênicas do osso são fatores de crescimento multifuncionais que pertencem à superfamília do TGF-beta. Embora as proteínas osteogênicas sejam consideradas primeiramente fatores osteogênicos, novos estudos mostraram que essas proteínas são também essenciais para a embriogênese e organogênese, desempenham papéis pleiotrópicos no crescimento, diferenciação, migração e apoptose celular. Os tipos mais usados de BMP são a rhBMP-2, aprovada para ALIFs, e a rhBMP-7, que recebeu o status de dispositivo com isenção humanitária para revisões de pseudoartroses lombares.

Em julho de 2002, a FDA aprovou o uso de rhBMP-2 combinado com um apoio biológico de colágeno (colágeno bovino de tipo I) como substituto para ALIFs de nível único.11. Mulconrey DS, Bridwell KH, Flynn J, Cronen GA, Rose PS. Bone Morphogenetic Protein (RhBMP-2) as a substitute for iliac crest bone graft in multilevel adult spinal deformity surgery: minimum two- year evaluation of fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33(20):2153-9.;22. Dagostino PR, Whitmore RG, Smith GA, Maltenfort MG, Ratliff JK. Impact of bone morphogenetic proteins on frequency of revision surgery, use of autograft bone, and total hospital charges in surgery for lumbar degenerative disease: review of the nationwide inpatient sample from 2002 to 2008. Spine J. 2014;14(1):20-30.;44. Singh K, Nandyala SV, Marquez- Lara A, Cha TD, Khan SN, Fineberg SJ, et al. Clinical sequelae after rhBMP-2 use in a minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion. Spine J . 2013;13(9):1118-25.;55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52.;66. Veillette CJH, McKee MD. Growth factors - BMPs, DBMs, and buffy coat products: are there any proven differences amongst them? Injury. 2007;38 Suppl. 1:S38-48. De acordo com Nadyala et al., 77. Nandyala SV, Marquez- Lara A, Fineberg SJ, Pelton M, Singh K. Prospective, randomized, controlled trial of silicate-substituted calcium phosphate versus rhBMP-2 in a minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion. Spine (Phila Pa 1976) . 2014;39(3):185-91. atualmente as rhBMPs são os agentes osteobiológicos mais efetivos no aumento da taxa de artrodese, mas são muitas vezes usados como tratamentos off-label. Mulconrey et al. 11. Mulconrey DS, Bridwell KH, Flynn J, Cronen GA, Rose PS. Bone Morphogenetic Protein (RhBMP-2) as a substitute for iliac crest bone graft in multilevel adult spinal deformity surgery: minimum two- year evaluation of fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33(20):2153-9.apresentaram resultados sustentáveis de sucesso em vários centros, demonstraram sua superioridade em relação ao EOI nas ALIF. Seu uso aumentou rapidamente nos Estados Unidos, apesar dos custos iniciais elevados.55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52.

O estudo de Klimo et al. 88. Klimo P Jr, Peelle MW. Use of polyetheretherketone spacer and recombinant human bone morphogenetic protein-2 in the cervical spine: a radiographic analysis. Spine J . 2009;9(12):959-66. demonstrou que a artrodese com rhBMP-2 é um processo dinâmico; a osteólise domina a fase inicial, leva à reabsorção da placa terminal e consequentemente a uma perda de parte da altura o espaço de disco e do alinhamento sagital que foi atingido com a cirurgia. A rhBMP-7 foi descrita como uma potencial opção no tratamento de diferentes doenças, inclusive doença óssea, acidente vascular cerebral, doença inflamatória intestinal, câncer de próstata e doença renal crônica.99. Furlan JC, Perrin RG, Govender PV, Petrenko Y, Massicotte EM, Rampersaud YR, et al. Use of osteogenic protein-1 in patients at high risk for spinal pseudarthrosis: a prospective cohort study assessing safety, health- related quality of life, and radiographic fusion. J Neurosurg Spine. 2007;7(5):486-95. Mais explicitamente, a rhBMP-7 desempenha um papel importante na formação dos ossos pela indução da diferenciação das células mesenquimais pluripotentes em osteoblastos ativos. Furlan et al. 99. Furlan JC, Perrin RG, Govender PV, Petrenko Y, Massicotte EM, Rampersaud YR, et al. Use of osteogenic protein-1 in patients at high risk for spinal pseudarthrosis: a prospective cohort study assessing safety, health- related quality of life, and radiographic fusion. J Neurosurg Spine. 2007;7(5):486-95. concluíram que a rhBMP-7 pode induzir a formação de uma massa de fusão vertebral posterolateral estável e madura mais rapidamente do que um enxerto ósseo autólogo; além disso, a massa de fusão resultante pode ser biomecanicamente mais dura nos estágios iniciais (até três meses) de consolidação.

A taxa de fusão com uso de BMP foi de 98% contra 76% com o uso de EOI quando seu uso foi estendido para aplicações off-label em artrodese posterior da coluna e artrodese cervical anterior/posterior. Mulconrey et al., 11. Mulconrey DS, Bridwell KH, Flynn J, Cronen GA, Rose PS. Bone Morphogenetic Protein (RhBMP-2) as a substitute for iliac crest bone graft in multilevel adult spinal deformity surgery: minimum two- year evaluation of fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33(20):2153-9. em uma pesquisa de nível único de dois anos, observaram que as BMP apresentaram uma maior taxa de fusão posterolateral de coluna (88%) quando comparadas com os EOI (73%). Esses pacientes apresentaram menor perda sanguínea, menor tempo de cirurgia e menor internação hospitalar. 11. Mulconrey DS, Bridwell KH, Flynn J, Cronen GA, Rose PS. Bone Morphogenetic Protein (RhBMP-2) as a substitute for iliac crest bone graft in multilevel adult spinal deformity surgery: minimum two- year evaluation of fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33(20):2153-9.;1010. Lu DC, Tumialán LM, Chou D. Multilevel anterior cervical discectomy and fusion with and without rhBMP-2: a comparison of dysphagia rates and outcomes in 150 patients - clinical article. J Neurosurg Spine . 2013;18(1):43-9. De acordo com Hoffmann et al., 55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52. a rhBMP-2 é mais eficaz, leva a menos casos de pseudartrose radiográfica quando comparada com a BMP-7, a matriz óssea desmineralizada e o fator de crescimento ativado.

Na artrodese, todas as variáveis devem ser analisadas; os fatores prejudiciais à fusão incluem comorbidades médicas, uso de tabaco, pseudoartrose pré-operatória, laminectomia pré-operatória, idade e maior número de níveis cirúrgicos. Outros fatores são a presença de osteoporose, enxerto ósseo local mínimo e fusão longa prévia.11. Mulconrey DS, Bridwell KH, Flynn J, Cronen GA, Rose PS. Bone Morphogenetic Protein (RhBMP-2) as a substitute for iliac crest bone graft in multilevel adult spinal deformity surgery: minimum two- year evaluation of fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33(20):2153-9. As falhas têm sido atribuídas à má vascularização de um leito de fusão cicatrizado e persistência de inibidores sistêmicos, tais como a nicotina.1111. White AP, Maak TG, Prince D, Vaccaro AR, Albert TJ, Hilibrand AS, et al. Osteogenic protein-1 induced gene expression: evaluation in a posterolateral spinal pseudarthrosis model. Spine (Phila Pa 1976) . 2006;31(22):2550-5. Furlan et al. 99. Furlan JC, Perrin RG, Govender PV, Petrenko Y, Massicotte EM, Rampersaud YR, et al. Use of osteogenic protein-1 in patients at high risk for spinal pseudarthrosis: a prospective cohort study assessing safety, health- related quality of life, and radiographic fusion. J Neurosurg Spine. 2007;7(5):486-95. indicaram que a população em risco de pseudartrose da coluna inclui pacientes com doenças do tecido conjuntivo, indivíduos com histórico de doenças graves que podem afetar negativamente a cicatrização óssea, pacientes que recebem medicamentos que afetam negativamente a consolidação óssea, pacientes com histórico de não fusões e/ou pacientes com disponibilidade limitada ou má qualidade do autoenxerto.

Singh et al. 44. Singh K, Nandyala SV, Marquez- Lara A, Cha TD, Khan SN, Fineberg SJ, et al. Clinical sequelae after rhBMP-2 use in a minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion. Spine J . 2013;13(9):1118-25. e Hsu et al. 1212. Hsu WK, Polavarapu M, Riaz R, Roc GC, Stock SR, Glicksman ZS, et al. Nanocomposite therapy as a more efficacious and less inflammatory alternative to bone morphogenetic protein-2 in a rodent arthrodesis model. J Orthop Res. 2011;29(12):1812-9. enfatizam que o uso de BMP não é livre de riscos; em 2008, o FDA emitiu um alerta de saúde pública sobre seu uso na artrodese cervical, alertou para complicações da ferida cirúrgica, disfonia, disfagia e formação óssea ectópica. Na coluna lombar, relatos indicaram radiculite, pseudartrose, formação de seroma/hematoma e ossificação heterotópica com o uso de rhBMP-2. A apreensão sobre seu potencial pró-oncogênico limita seu uso na população pediátrica, embora essa tendência possa estar mudando. 22. Dagostino PR, Whitmore RG, Smith GA, Maltenfort MG, Ratliff JK. Impact of bone morphogenetic proteins on frequency of revision surgery, use of autograft bone, and total hospital charges in surgery for lumbar degenerative disease: review of the nationwide inpatient sample from 2002 to 2008. Spine J. 2014;14(1):20-30.;55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52.;1212. Hsu WK, Polavarapu M, Riaz R, Roc GC, Stock SR, Glicksman ZS, et al. Nanocomposite therapy as a more efficacious and less inflammatory alternative to bone morphogenetic protein-2 in a rodent arthrodesis model. J Orthop Res. 2011;29(12):1812-9. Ambos, Singh et al. 4 e Hoffmann et al., 55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52.teorizam que a falta de espaço morto pós-operatório de artrodese transforaminal intersomática lombar minimamente invasiva (Minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion [MIS-TLIF]) pode levar a um estado inflamatório devido à alta concentração de BMP-2, resultar em edema e seroma, teoricamente induzir radiculite, osteólise vertebral e crescimento ósseo neuroforaminal. 44. Singh K, Nandyala SV, Marquez- Lara A, Cha TD, Khan SN, Fineberg SJ, et al. Clinical sequelae after rhBMP-2 use in a minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion. Spine J . 2013;13(9):1118-25.;55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52.

A osteomielite vertebral piogênica é uma das complicações menos comuns da artrodese de coluna, presente tardiamente ou em pacientes com múltiplas comorbidades, tais como diabete, HIV ou doenças reumatoides. O uso de BMPs para corrigir esse ambiente hostil de infecção piogênica é comprovadamente eficaz por meio de fusão instrumentalizada circunferencial em combinação com antibióticos. De acordo com Allen et al., 1313. Allen RT, Lee Y, Stimson E, Garfin SR. Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) in the treatment of pyogenic vertebral osteomyelitis. Spine (Phila Pa 1976) . 2007;32(26): 2996-3006. ela apresenta boa evidência de fusão óssea, sem recorrência da infecção e com melhoria clínica dos pacientes.

Hoffmann et al. 55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52. afirmam que não existe resposta imunológica de anticorpos autêntica e significativa para a rhBMP-2 ou colágeno bovino tipo I e que a reexposição não conduz a uma formação de anticorpos sintomática de acordo com o teste sorológico.

A pseudoartrose ocorre quando a tentativa de fusão falha, uma fusão sólida não é alcançada ou ainda quando há movimento através do segmento que leva à falha; ela pode apresentar sintomas clínicos como dor, deformidade, neurocompressão ou falência do material. Os fatores de risco são: osteoporose, deformidade cifótica cervical, revisão da cirurgia de artrodese, cirurgia multinível ou história de tabagismo.1010. Lu DC, Tumialán LM, Chou D. Multilevel anterior cervical discectomy and fusion with and without rhBMP-2: a comparison of dysphagia rates and outcomes in 150 patients - clinical article. J Neurosurg Spine . 2013;18(1):43-9. Adogwa et al. 1414. Adogwa O, Parker SL, Shau D, Mendelhall SK, Cheng J, Aaronson O, et al. Long -term outcomes of revision fusion for lumbar pseudarthrosis: clinical article. J Neurosurg Spine . 2011;15(4):393-8. sugerem que a cirurgia de revisão da artrodese lombar para pseudoartrose sintomática é um tratamento viável que melhora a dor lombar, incapacidade e qualidade de vida. A pseudoartrose após a fusão da coluna vertebral leva a resultados clínicos ruins e um custo significativo para os pacientes e para o sistema de saúde.1212. Hsu WK, Polavarapu M, Riaz R, Roc GC, Stock SR, Glicksman ZS, et al. Nanocomposite therapy as a more efficacious and less inflammatory alternative to bone morphogenetic protein-2 in a rodent arthrodesis model. J Orthop Res. 2011;29(12):1812-9.

Lu et al. 1010. Lu DC, Tumialán LM, Chou D. Multilevel anterior cervical discectomy and fusion with and without rhBMP-2: a comparison of dysphagia rates and outcomes in 150 patients - clinical article. J Neurosurg Spine . 2013;18(1):43-9. ressaltam que é interessante notar que a maioria (63%) dos pacientes da coorte que recebeu enxerto autólogo e que apresentou pseudoartrose era fumante, ao passo que todos os pacientes no grupo BMP apresentaram uma fusão sólida, fossem tabagistas ou não. O uso de rhBMP-2 parece reduzir o risco de pseudoartrose, mas esse benefício é maior em pacientes tratados com discectomia cervical anterior e fusão (anterior cervical discectomy fusion [ACDF]) de quatro níveis que são fumantes.

A pseudoartrose é uma das complicações mais comuns da fusão espinhal longa até o sacro em adultos, ocorre tipicamente nas junções toracolombar e lombossacral.15 É uma limitação importante da fusão cervical anterior multinível; com o uso de técnicas tradicionais, 20% dos pacientes desenvolvem pseudoartrose. Uma estratégia para ajudar a diminuir a taxa de pseudoartrose é usar instrumentação posterior para aumentar a rigidez da construção; no entanto, essa estratégia aumenta a morbidade ao aumentar o tempo de cirurgia. Frenkel et al. 16 demonstraram que o uso de BMP na abordagem cervical anterior apresenta uma taxa de artrodese sólida de quase 100%, independentemente do nível, mas o estudo não tinha significância estatística.

De acordo com Singh et al., 44. Singh K, Nandyala SV, Marquez- Lara A, Cha TD, Khan SN, Fineberg SJ, et al. Clinical sequelae after rhBMP-2 use in a minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion. Spine J . 2013;13(9):1118-25. 6,8% dos pacientes submetidos a MIS-TLIF apresentavam pseudoartrose; todos apresentavam sintomas clínicos e foram submetidos a artrodese de revisão (MIS-TLIF contralateral). Os pacientes submetidos a cirurgia de revisão devido a pseudoartrose eram mais jovens do que aqueles que não foram submetidos a revisão (p < 0,001). A prevalência de fumantes foi alta nesse grupo, quando comparados com os que não precisaram de revisão (41,3% vs. 26,7%, p < 0,054). A necessidade de procedimento de revisão para esses pacientes acarretou um custo médio de US$ 20.267 em custos hospitalares diretos e honorários médicos.

A pseudartrose em L5-S1 é uma das complicações mais comuns em artrodeses longas até o sacro em cirurgias de correção de deformidades em adultos. As estratégias para diminuí-la incluem artrodese intersomática, uso de BMP-2 na junção lombossacral e uso de fixação sacropélvica, individualmente ou em combinação.1717. Annis P, Brodke DS, Spiker WR, Daubs MD, Lawrence BD. The fate of L5-S1 with low-dose BMP-2 and pelvic fixation, with or without interbody fusion, in adult deformity surgery. Spine (Phila Pa 1976) . 2015;40(11):E634-9. A reabordagem na coluna lombar apresenta um problema cirúrgico desafiador; a literatura relata altas taxas de falha, resultantes de má vascularização em um leito de fusão cicatricial, área de superfície óssea posterior inadequada, perda do alinhamento sagital e exposição a fatores sistêmicos adversos, tais como a nicotina. Nesses casos, observaram-se taxas de fusão mais elevadas com rhBMP-7 do que com autoenxerto (82% vs. 42%). Outra potencial opção de enxerto ósseo que tem sido extensivamente estudada é a rhBMP-2; Lawrence et al. 1818. Lawrence JP, Waked W, Gillon TJ, White AP, Spock CR, Biswas D, et al. rhBMP-2 (ACS and CRM formulations) overcomes pseudarthrosis in a New Zealand white rabbit posterolateral fusion model. Spine (Phila Pa 1976) . 2007;32(11): 1206-13. demonstraram que ela é capaz de superar os efeitos inibidores da nicotina em um modelo de artrodese primária da coluna e parece ser uma opção eficaz no modelo pré-clínico em um cenário com inúmeros fatores de risco para reparação em pseudoartrose.

Novos estudos devem ser conduzidos para elucidar o controle subjacente à expressão gênica que se observou estar envolvida na pseudoartrose, bem como a expressão de certos genes osteogênicos e angiogênicos que são inibidos pela nicotina. No estudo de White et al., 1111. White AP, Maak TG, Prince D, Vaccaro AR, Albert TJ, Hilibrand AS, et al. Osteogenic protein-1 induced gene expression: evaluation in a posterolateral spinal pseudarthrosis model. Spine (Phila Pa 1976) . 2006;31(22):2550-5. o modelo apresentava suprarregulação na implantação de proteína-1 osteogênica no local da pseudoartrose. Os dados de expressão genética sustentam a hipótese de que a discrepância no sucesso da artrodese pode ser devida à capacidade da proteína osteogênica 1 de regular as citocinas osteogênicas e angiogênicas necessárias para a fusão e, assim, superar a inibição da expressão gênica local pela nicotina.

De acordo com Mulconrey et al., 11. Mulconrey DS, Bridwell KH, Flynn J, Cronen GA, Rose PS. Bone Morphogenetic Protein (RhBMP-2) as a substitute for iliac crest bone graft in multilevel adult spinal deformity surgery: minimum two- year evaluation of fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33(20):2153-9. a rhBMP-2 é capaz de criar fusão sólida na presença de variáveis negativas e em vários níveis de fusão espinal, elimina a necessidade de enxerto ósseo da crista ilíaca. Hoffmann et al. 55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52. observaram baixas taxas de pseudatrose em artrodeses da coluna lombar com rhBMP-2; doses altas (> 12 mg) estão associadas a uma maior chance de seroma e infecção pós-operatórios que exijam uma intervenção invasiva, assim como a reaplicação da substância.

Frenkel et al. 1616. Frenkel MB, Cahill KS, Javahary RJ, Zacur G, Green BA, Levi AD. Fusion rates in multilevel, instrumented anterior cervical fusion for degenerative disease with and without the use of bone morphogenetic protein. J Neurosurg Spine . 2013;18(3):269-73. indicam que a abordagem de fusão cervical com uso de BMP sem aumento das taxas de complicação é possível quando doses mais baixas de BMP são usadas. Em consonância com a preocupação de segurança apontada pela nota do FDA, qualquer procedimento cervical anterior multinível, mesmo sem BMP, poderia levar a problemas de disfagia e das vias aéreas. Por outro lado, Lu et al. 1010. Lu DC, Tumialán LM, Chou D. Multilevel anterior cervical discectomy and fusion with and without rhBMP-2: a comparison of dysphagia rates and outcomes in 150 patients - clinical article. J Neurosurg Spine . 2013;18(1):43-9. apontam que o uso de rhBMP-2 em pacientes submetidos a ACDF de dois níveis aumenta significativamente a gravidade da disfagia, sem afetar sua incidência global. MIS-TLIFs apresentaram comprometimento neural em uma série de casos avaliados.11. Mulconrey DS, Bridwell KH, Flynn J, Cronen GA, Rose PS. Bone Morphogenetic Protein (RhBMP-2) as a substitute for iliac crest bone graft in multilevel adult spinal deformity surgery: minimum two- year evaluation of fusion. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33(20):2153-9. Embora a rhBMP-2 seja eficaz para artrodese em MIS-TLIF unilaterais, complicações advindas de uso off-label, tais como crescimento ósseo neuroforaminal, osteólise e pseudoartrose, são observadas. 44. Singh K, Nandyala SV, Marquez- Lara A, Cha TD, Khan SN, Fineberg SJ, et al. Clinical sequelae after rhBMP-2 use in a minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion. Spine J . 2013;13(9):1118-25.

Kim et al. 1515. Kim HJ, Buchowski JM, Zebala LP, Dickson DD, Koester L, Bridwell KH. RhBMP-2 Is superior to iliac crest bone graft for long fusions to the sacrum in adult spinal deformity. Spine (Phila Pa 1976) . 2013;38(14):1209-15. confirmaram que a BMP é superior ao EOI para se alcançar fusão em cirurgias de correção de deformidades em ossos longos em adultos. A taxa de pseudoartrose foi significativamente maior no grupo EOI do que no grupo BMP; a concentração e dosagem de rhBMP-2 usada parecem ter um certo efeito sobre a taxa de taxa de fusão e pseudoartrose, uma vez que nenhum paciente que recebeu mais do que 5 mg apresentou pseudoartrose aparente ou detectada (n = 20/20).

Para Buttermann19 (200819. Buttermann GR. Prospective nonrandomized comparison of an allograft with bone morphogenic protein versus an iliac- crest autograft in anterior cervical discectomy and fusion. Spine J . 2008;8(3):426-35.), a BMP parece ser mais indicada em pacientes submetidos a ACDF de três ou mais níveis, pacientes submetidos a revisão, pacientes com obesidade mórbida ou diabéticos e risco de complicações no local do enxerto ósseo e pacientes com osteoporose nos quais o EOI pode estar sujeito a colapso ou exibe um risco de subsidência.

Veillete e McKee66. Veillette CJH, McKee MD. Growth factors - BMPs, DBMs, and buffy coat products: are there any proven differences amongst them? Injury. 2007;38 Suppl. 1:S38-48. concordam que, em artrodeses da coluna lombar, o uso de BMP apresenta uma maior taxa de fusão, com diminuição dos casos de revisão no mesmo período, mas não está correlacionado à redução no uso de EOI; o uso de BMP está correlacionado a um aumento substancial dos encargos hospitalares. Assim, a justificativa financeira para seu uso pode ser questionada. Kim et al. 1515. Kim HJ, Buchowski JM, Zebala LP, Dickson DD, Koester L, Bridwell KH. RhBMP-2 Is superior to iliac crest bone graft for long fusions to the sacrum in adult spinal deformity. Spine (Phila Pa 1976) . 2013;38(14):1209-15. justificam que, em fusões longas até o sacro, o uso de BMP diminui significativamente as taxas de pseudoartroses nessa população de pacientes, quando comparado com o EOI isoladamente, o qual corrobora o estudo de Annis et al., 1717. Annis P, Brodke DS, Spiker WR, Daubs MD, Lawrence BD. The fate of L5-S1 with low-dose BMP-2 and pelvic fixation, with or without interbody fusion, in adult deformity surgery. Spine (Phila Pa 1976) . 2015;40(11):E634-9. no qual o uso de doses baixas de BMP-2 no nível L5-S1 em combinação com a fixação sacropélvica alcançou taxas de fusão satisfatórias na cirurgia de correção de deformidades em adultos.

Atualmente, o fardo do aumento dos custos é, em sua maior parte, assumido pelos hospitais e centros cirúrgicos. No entanto, em longo prazo, os custos podem ser semelhantes e ainda não foram determinados conclusivamente.1919. Buttermann GR. Prospective nonrandomized comparison of an allograft with bone morphogenic protein versus an iliac- crest autograft in anterior cervical discectomy and fusion. Spine J . 2008;8(3):426-35. O mercado futuro para a BMP-2 na cirurgia de artrodese lombar dependerá do significado clínico do aumento de fusão no contexto de possíveis efeitos secundários e considerações de custos, bem como o potencial surgimento de agentes promotores de fusão mais modernos e seguros.2020. Mannion RJ, Nowitzke AM, Wood MJ. Promoting fusion in minimally invasive lumbar interbody stabilization with low-dose bone morphogenic protein-2 - but what is the cost? Spine J . 2011;11(6):527-33. No estudo de Frenkel et al., 1616. Frenkel MB, Cahill KS, Javahary RJ, Zacur G, Green BA, Levi AD. Fusion rates in multilevel, instrumented anterior cervical fusion for degenerative disease with and without the use of bone morphogenetic protein. J Neurosurg Spine . 2013;18(3):269-73. o grupo tratado com BMP apresentou um processo de fusão mais avançado no acompanhamento de três meses do que o grupo que não foi tratado com BMP.

A eficácia da TLIF com BMP foi constatada no amplo estudo de Crandal et al., com acompanhamento em longo prazo. 2121. Crandall DG, Revella J, Patterson J, Huish E, Chang M, McLemore R. Transforaminal lumbar interbody fusion with rhBMP-2 in spinal deformity, spondylolisthesis, and degenerative disease - part 1: large series diagnosis related outcomes and complications with 2- to 9 -year follow- up. Spine (Phila Pa 1976) . 2013;38(13):1128-36. Fusão segura e resultados melhores podem ser esperados em adultos submetidos TLIF para tratamento de deformidade, espondilolistese e doença degenerativa. A maioria das complicações ocorreu em pacientes com deformidade.

Os resultados de Furlan et al. 99. Furlan JC, Perrin RG, Govender PV, Petrenko Y, Massicotte EM, Rampersaud YR, et al. Use of osteogenic protein-1 in patients at high risk for spinal pseudarthrosis: a prospective cohort study assessing safety, health- related quality of life, and radiographic fusion. J Neurosurg Spine. 2007;7(5):486-95. sugerem que o uso de rhBMP-7 é seguro e pode contribuir para o aumento das taxas de fusão demonstradas por radiografias, reduzir os níveis de incapacidade e melhorar a qualidade de vida em pacientes considerados de alto risco para o desenvolvimento de pseudoartrose após cirurgia reconstrutora da coluna. O estudo de Theologis et al. 2222. Theologis AA, Tabaraee E, Lin T, Lubicky J, Diab M. Type of bone graft or substitute does not affect outcome of spine fusion with instrumentation for adolescent idiopathic scoliosis. Spine (Phila Pa 1976) . 2015;40(17):1345-51. não apresentou diferença nos resultados na comparação entre crista ilíaca autógena, enxerto ósseo alogênico e substitutos ósseos em artrodese primária da coluna posterior com a instrumentação na escoliose idiopática. Este estudo contribui para o crescente corpo de evidências de que rhBMP-7 é seguro para uso cirúrgico na arena clínica. O uso de um implante de rhBMP-7 pode ser um fator que contribui para a elevada taxa de fusão radiográfica, melhoria da qualidade de vida e redução no grau de incapacidade após artrodese da coluna observada em um grupo de pacientes com alto risco de desenvolver pseudoartrose. A rhBMP-7 não confere benefícios adicionais em casos em que é provável que a fusão óssea ocorra de uma forma normal; no entanto, em pacientes com um ou mais fatores de risco para consolidação óssea deficiente, o uso de adjuvante pode anular esses efeitos e permitir uma fusão óssea adequada.

Crandall et al., 2323. Crandall DG, Revella J, Patterson J, Huish E, Chang M, McLemore R. Transforaminal lumbar interbody fusion with rhBMP-2 in spinal deformity, spondylolisthesis, and degenerative disease - part 2: BMP dosage- related complications and long-term outcomes in 509 patients. Spine (Phila Pa 1976) . 2013;38(13):1137-45. em casos de TLIF com BMP e cinco anos de acompanhamento, confirmaram a eficácia da artrodese em fusões curtas e longas, tanto em cirurgias primárias quanto de revisão. A maioria das complicações ocorreu em pacientes com deformidade; complicações relacionadas às BMPs (seroma, osso ectópico) foram raras.

Complicações relacionadas ao uso de BMP não foram totalmente evitadas mesmo com a dose muito baixa de BMP usada no estudo de Mannion et al.; 2020. Mannion RJ, Nowitzke AM, Wood MJ. Promoting fusion in minimally invasive lumbar interbody stabilization with low-dose bone morphogenic protein-2 - but what is the cost? Spine J . 2011;11(6):527-33. observou-se ossificação heterotópica assintomática e dois casos de formação de cisto perineural, em um dos quais foi necessária cirurgia de revisão. Hoffmann et al. 55. Hoffmann MF, Jones CB, Sietsema DL. Complications of rhBMP-2 utilization for posterolateral lumbar fusions requiring reoperation: a single practice, retrospective case series report. Spine J . 2013;13(10):1244-52. ressaltam a necessidade de pesquisas adicionais para determinar a dependência da dose e a predisposição genética para reagir a BMPs, como hiper- (formação óssea ectópica e seroma) ou hiporreatividade (pseudoartrose).

Considerações finais

A presente revisão demonstrou que o uso de BMPs é eficaz e seguro quando comparado com o EOI, mas depende da localização (coluna cervical, coluna lombar ou sacro) e do estado médico do paciente (presença de comorbidades, uso de tabaco), é mais provável o surgimento de complicações tais como crescimento de osso neuroforaminal, osteólise, pseudoartrose, seroma e hematoma. Esses dados determinam que o uso de BMPs deve ser acordado entre o paciente e seu médico, em uma decisão informada após a discussão dos benefícios e riscos das BMPs em cada caso.

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  • Trabalho desenvolvido no Hospital Dom Hélder Câmara, Departamento de Cirurgia Ortopédica, Recife, PE, Brasil.

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Mar-Apr 2017

Histórico

  • Recebido
    05 Fev 2016
  • Aceito
    07 Mar 2016
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