Influência dos polimorfismos genéticos (IL10/CXCL8/CXCR2/ NFκB) na susceptibilidade das doenças reumatológicas autoimunes

Patricia Hartstein Salim Ricardo Machado Xavier Sobre os autores

Resumos

As doenças reumatológicas autoimunes, na maioria das vezes, possuem uma via genética comum para a autoimunidade. Vários genes foram associados com as doenças reumatológicas, para tanto iremos analisar somente alguns genes nos quais há várias evidências da existência de associação com risco ou proteção de doença autoimune. O fator de transcrição nuclear kappa B (NF-kappa B), o qual regula as respostas imunes e inflamatórias, está associado com esclerose sistêmica (ES), artrite reumatoide (AR) e lúpus eritematoso sistêmico (LES), assim como os genes CXCR2 e CXCL8. Já a interleucina 10 (IL-10), que é uma citocina anti-inflamatória, está associada com quase todas as doenças reumatológicas. Neste artigo, revisamos os potenciais papéis desses genes no sistema imunológico e em diversas doenças reumatológicas. Com relação à IL-10, diversos estudos foram realizados, porém em sua maioria contraditórios - alguns encontraram ausência de associação e outros encontraram associação em diferentes polimorfismos do genes. Já em relação ao NF-kappa B, somente foi estudado em AR e LES, e não foram observadas análises significativas relevantes. Os polimorfismos genéticos do gene CXCR2 foram associados com ES, mas não estão associados com AR e LES. Já os polimorfismos genéticos do gene CXCL8 não estão associados com ES, mas estão associados com AR.

Doenças reumatológicas; Quimiocinas; Citocinas; NF-kB


The autoimmune rheumatologic disorders mostly have a common genetic path to the autoimmunity. Several genes have been associated with rheumatologic disorders; therefore, we are analyzing just the ones in those containing several evidences of the existence of association with the risk or protection from autoimmune disorder. The nuclear factor kappa beta (NF-kappa B), which regulates the autoimmune and anti-inflammatory responses, is associated with systemic sclerosis (SS), rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus (SLE), just as the CXCR2 e CXCL8 genes. On the other hand, the interleukin-10 (IL-10), which is an anti-inflammatory cytokine, is associated with almost all rheumatologic disorders. In this article, we are reviewing the potential roles of these genes in the immune system and in several rheumatologic disorders. In relation to IL-10, several studies have been carried out, but most of them are controversial - some detected the absence of association, and others found association in different genetic polymorphisms. Conversely, in relation to NF-kappa B, it was studied just in RA and SLE, and no relevant significant analyses were observed. The genetic polymorphisms of the CXCR2 gene were associated with SS, but not with RA e SLE. On the other side, the genetic polymorphisms of the CXCL8 gene are not associated with SS, but with RA.

Rheumatologic diseases; Cytokine; Chemokine; NF-kB


Introdução

Estudos de associação genética procuram determinar variantes genéticas associadas a estados de doença ou traços específicos. Como mais estudos têm sido realizados em diferentes doenças complexas, tornou-se claro que a contribuição dos genes individuais ao risco genético para a doença pode ser muito modesta e que os múltiplos loci estão envolvidos no mecanismo. Nesse sentido, a interpretação de estudos de associação genética em uma doença rara e fenotipicamente heterogênea, como a esclerodermia, deve ser realizada utilizando diretrizes rígidas. Tais estudos são muitas vezes limitados pela falta de poder estatístico suficiente para gerar resultados confiáveis e reprodutíveis por causa de amostras pequenas em estudos de casos e controles, heterogeneidade genética, extensão e grau de desequilíbrio de ligação entre os marcadores genéticos que variam entre as populações.1Campbell H, Rudan I. Interpretation of genetic association studies in complex disease. Pharmacogenomics J. 2002;2:349-60.

A complexa fisiopatologia da esclerose sistêmica (ES) implica o envolvimento de genes que afetam, individualmente ou, mais provavelmente, em conjunto, a condução do processo da doença. Muitos desses genes foram associados com outras doenças autoimunes, tais como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR), o que sugere uma via comum genética para autoimunidade.2Hewagama A, Richardson B. The genetics and epigenetics of autoimmune diseases. J Autoimmun. 2009;33:3-11.

Diante do exposto, faz-se necessário estudar a influência do polimorfismo dos genes da interleucina 10 (IL-10), do fator de transcrição nuclear kappa das células B do tipo 1 (NFkB1) e do receptor de quimiocina 2 e seu ligante (CXCR2 e CXCL8) nessas patologias. A identificação de associações entre esses polimorfismos e a esclerose sistêmica poderia impactar não somente na melhor compreensão da fisiopatogênese, mas também na identificação de grupos de risco para o desenvolvimento da doença e de subgrupos de pacientes com melhor ou pior prognósticos.

Metodologia

A pesquisa bibliográfica foi realizada na base de dados Pub-Med, utilizando os termos "systemic sclerosis and interleukin 10 genes", "systemic sclerosis and CXCL8 polymorphism", "systemic sclerosis and CXCR2 polymorphism", "systemic sclerosis and interleukin 8 genes", "systemic sclerosis and NFKB1 polymorphism", "Rheumatoid arthritis and interleukin 10 polymorphism", "Rheumatoid arthritis and CXCL8 polymorphism", "Rheumatoid arthritis and CXCR2 polymorphism", "Rheumatoid arthritis and NFkB1 polymorphism", "lupus erithematosus systemic and CXCR2 polymorphism", "lupus erithematosus systemic and CXCL8 polymorphism", "lupus erithematosus systemic and IL10 polymorphism". Todos os artigos encontrados foram avaliados, e os dados incluídos nesta revisão compreendem resultados de estudos de associação tanto positivos quanto negativos encontrados desde o ano de 1991, ano de publicação do primeiro artigo sobre o tema. O critério de exclusão utilizado foi a presença de estudos relacionados com microssatélites.

Função das proteínas e dos seus respectivos genes

NFkB

O fator de transcrição nuclear kappa das células B (NF-kappa B) é um grupo de proteínas que participa na expressão de uma ampla variedade de genes que estão envolvidos na regulação de respostas imunes e inflamatórias.3Hayden MS, Ghosh S. Signaling to NF-kB. Genes Dev. 2004;18:2195-2224. Os genes que são ativados pelo NF-kappa B incluem as citocinas pró-inflamatórias, as quimiocinas e as moléculas de adesão. Alguns genes regulados pela NF-kappa B, tais como descrever fator de necrose tumoral alpha (TNF-α) e interleucina 1 beta (IL-1β) também ativam diretamente o NF-kappa B para amplificar e aumentar a resposta inflamatória primária. A ativação de NF-kappa B por receptores de células B ou T é também necessária para a proliferação induzida por antígeno, a produção de citocinas e a sobrevivência de células T e B.4Bonizzi G, Karin M. The two NF-kB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity. Trends Immunol. 2004;25:280-288.

Até o momento foram identificados cinco membros da família do NF-kB: NFkB1 (p105/p50), NFkB2 (p100/p52), RELA (p65), RelB e c-Rel. O gene NFkB1 é localizado na região 4q23-q24 e é composto por 24 exons e introns. O gene que codifica a proteína P105 é uma molécula não ligante do DNA citoplasmático, enquanto o gene que codifica a proteína p50 é uma proteína de ligação do DNA e corresponde ao N-terminal da p105 (Omin, 164,011). O gene NFKB2 é situado no braço longo do cromossomo, localizado na região 10q24, e codifica as proteínas P100 e P52 (Omin, 164,012). Já o gene RelA (NFKB3) é localizado na região 11q12-q13 com 10 e codifica a proteína p65 (Omin, 164,014); o gene RelB é situado no cromossomo 19 (OMIM, 604,758, MI-12.248) e o gene c-Rel está localizado na região 2p13-p12.5Le Beau MM, Ito C, Cogswell P, Espinosa R, Fernald AA, Baldwin AS Jr. Chromosomal localization of the genes encoding the p50/p105 subunits of NF-kappa B (NFKB2) and the I kappa B/MAD-3 (NFKBI) inhibitor of NF-kappa B to 4q24 and 14q13, respectively. Genomics. 1992;14:529-531.

Além disso, as funções do NFkB1 (P105) e NFkB2 (p100) são diferentes, embora as suas estruturas sejam semelhantes. Estudos têm relatado que o processamento da proteína P105 para a p50 é indispensável, sendo esse processo essencial para a organogênese de tecidos linfoides periféricos e de desenvolvimento das células B. Outra importância é que a indução do processamento da proteína p100 é regulada por um subconjunto de ligantes que ativam a NF-kappa B.6Beinke S, Ley SC. Functions of NF-kappaB1 and NFkappaB2 in immune cell biology. Biochem J. 2004;382:393-409. O NF-kappa B fornece um elo mecanicista determinante entre a inflamação e o tumor. Com efeito, várias citocinas inflamatórias, quimiocinas, produtos de células necróticas, bactérias e vírus estimulam a ativação do NF-kappa B. Por outro lado, as proteínas do NF-kappa B aumentam a expressão de alguns genes celulares que envolvem as citocinas, quimiocinas, o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e receptores necessários para adesão de neutrófilos e migração.7Dejardin E, Deregowski V, Greimers R, Cai Z, Chouaib S, Merville MP, Bours V. Regulation of major histocompatibility complex class I expression by NF-kappaB-related proteins in breast cancer cells. Oncogene. 1998;16:3299-3307.

Um estudo analisou a ativação do NF-kappa B em sinóvia de pacientes com artrite reumatoide, sugerindo um papel no controle da inflamação.8Miagkov AV, Kovalenko DV, Brown CE, Didsbury JR, Cogswell JP, Stimpson SA et al. NFkappaB activation provides the potential link between inflammation and hyperplasia in the arthritic joint. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13859-64. Sabe-se que a artrite reumatoide é uma doença complexa, com contribuições de autoimunidade sistêmica e inflamação local. No entanto, a ativação de NF-kappa B é significativamente diminuída em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.9Wong HK, Kammer GM, Dennis G, Tsokos GC. Abnormal NF-kappa B activity in T lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus is associated with decreased p65- RelA protein expression. J Immunol. 1999;163:1682-1689. Essas observações indicam que o mecanismo de regulação do NF-kappa B é diferente entre essas doenças autoimunes.

O NF-kappa B é encontrado no citoplasma das células imunes, em associação com proteínas acessórias. O seu modo de ativação varia de acordo com o tipo de célula imune, com o seu estado de ativação ou com a sua fase de desenvolvimento.1010 Pimentel-Muinos FX, Seed B. Regulated commitment of TNF receptor signaling: a molecular switch for death or activation. Immunity. 1999; 11:783-793. Além disso, o NF-kappa B normalmente é impedido de entrar no núcleo de linfócitos periféricos T (células T), pois suas subunidades estão fortemente ligadas à proteína inibidora. Após a indução celular por citoquinas, ocorre uma série de alterações bioquímicas, incluindo fosforilação, ubiquitinação e, em seguida, a degradação por proteassoma. Quando o NF-kappa B é capaz de translocar para o núcleo, onde se liga dentro de minutos ao DNA, inicia a expressão de genes-alvo diferentes.1111 Lin L, DeMartino GN, Greene WC. Co-translational biogenesis of NF-B p50 by the 26S proteasome. Cell. 1998;92:819-828.

A ativação e a translocação nuclear da via clássica dos dímeros NF-kappa B (principalmente p50-RELA) estão associadas com a transcrição aumentada de genes que codificam as quimiocinas, citocinas, moléculas de adesão, enzimas que produzem secundários mediadores inflamatórios e inibidores da apoptose.1212 Ghosh S, May MJ, Kopp EB. NF-kB and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses. Annu Rev Immunol. 1998;16:225-260. Essas moléculas são componentes importantes da resposta imune inata e são necessárias para a migração de células inflamatórias e fagocíticas para os tecidos onde o NF-kappa B foi ativado em resposta à infecção ou lesão. Uma extensa lista de bactérias e produtos bacterianos ativam NF-kappa B em macrófagos e outros tipos celulares. Por exemplo, bactérias enteroinvasivas podem ativar o NF-kappa B em células epiteliais intestinais, um processo que leva à produção de mediadores inflamatórios, incluindo as quimiocinas. Essas proteínas conduzem o recrutamento de células inflamatórias e fagocíticas para o local da infecção. Ademais, há também vias indiretas que levam à ativação do NF-kappa B, o que resulta na liberação de IL-1 e de ativação da via clássica de NF-kappa B em células adjacentes.1313 Wickremasinghe MI, Thomas LH, Friedland JS. Pulmonary epithelial cells are a source of IL-8 in the response to Mycobacterium tuberculosis: essential role of IL-1 from infected monocytes in a NF-kB-dependent network. J Immunol. 1999;163:3936-3947.

Quimiocinas

Quimiocinas são citocinas pró-inflamatórias quimiotáticas que recrutam leucócitos para sítios de inflamação, mas também desempenham papéis importantes no crescimento tumoral, angiogênese, cicatrização/esclerose tecidual e autoimunidade.1414 Mackay CR. Chemokines: immunology's high impact factors. Nat Immunol. 2001;2:95-101. As quimiocinas são uma grande família de proteínas de pequeno tamanho (7-15-kD), estruturalmente relacionados com proteínas ligantes de heparina, que podem mediar interações leucócitos-endotélio e transmigração de células. A iniciação e progressão das doenças reumatológicas envolvem múltiplas quimiocinas e células inflamatórias, tais como células T, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos e mastócitos. As interações complexas entre células inflamatórias e quimiocinas estimulam a superprodução de síntese de proteínas da matriz extracelular por fibroblastos. Portanto, as quimiocinas são de fundamental importância na patogênese dessas doenças.1515 Atamas SP, White B. The role of chemokines in the pathogenesis of scleroderma [review]. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:772-7.

Os membros da família das quimiocinas são divididos em quatro grupos de acordo com o espaçamento dos seus primeiros dois resíduos de cisteína. CXCL8 é um membro da família CXC das quimiocinas que mostra ligação de alta afinidade para o CXCR1 (receptor IL-8 tipo 1) e CXCR2 (receptor IL-8 tipo 2). Embora o CXCR1 seja seletivamente ativado apenas pelo CXCL8, o CXCR2 responde a várias quimiocinas adicionais. O denominador comum dividido por todas as quimiocinas que ativam o CXCR2 é a sequência Glu-Leu-Arg (ELR) no terminal amino, que aparece para servir como uma sequência de reconhecimento para ligação ao receptor e ativação.1616 Hebert C, Vitangcol R, Baker J. Scanning mutagenesis of interleukin-8 identifies a cluster of residues required for receptor binding. J Biol Chem. 1991;266:18989-18994.

As primeiras investigações concentravam-se sobre o efeito do CXCL8 em neutrófilos, que respondem com a mobilização de cálcio, a polimerização da actina, a liberação da enzima, a quimiotaxia e explosão respiratória fraca.1717 Norgauer J, Krutmann J, Dobos GJ, Traynor-Kaplan AE, Oades ZG, Schraufstatter IU. Actin polymerization, calciumtransients, and phospholipid metabolism in human neutrophils after stimulation with interleukin-8 and N-formyl peptide. J Invest Dermatol. 1994;102:310-314. Apesar de afinidades semelhantes para o CXCL8 e número de receptores semelhantes da CXCR1 e CXCR2, a quimiotaxia dos neutrófilos é primeiramente mediada pelo CXCR1. No entanto, apesar do CXCR2 estar associado com a forma de inibição da subunidade alfa da proteína G (Gαi2) um estudo indicou que tanto

o CXCR1 como o CXCR2 são acoplados à proteína G inibidora (Gi) em neutrófilos em que Gαi2 é muito abundante. Portanto, foi demonstrado que o acoplamento do receptor do CXCL8 não se restringe a Gi. Pelo menos sob condições em que Gα14 e Gα16 foram superexpressos, essas proteínas G foram capazes de servir como elementos alternativos de sinal do transdutor da resposta celular mediada pelo CXCL8.1818 Wu D, LaRosa GJ, Simon MI. G-protein-coupled signal transduction pathways for interleukin-8. Science. 1993;261:101-103.

Assim sendo, CXCL8 é ativado tanto por CXCR1 como por CXCR2 em células endoteliais. Os dois receptores usam diferentes cascatas de sinalização de transdução que resultam na ativação de proteínas G pequenas e invocam respostas que merecem ser investigadas. Essas respostas das quimiocinas mediadas por células endoteliais podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular e adesão de leucócitos, como observado durante a inflamação aguda, por um lado, e migração de células endoteliais e proliferação durante o processo angiogênico, por outro lado.1919 Schraufstatter IU, Chung J, Burger M. IL-8 activates endothelial cell CXCR1 and CXCR2 through Rho and Rac signaling pathways. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;280:L1094-L1103. A atividade do NF-kappa B pode ser necessária em etapas múltiplas durante esta cascata, quer para a indução da síntese de proteínas ou por interação direta no citoplasma.2020 Witherow, DS, Garrison TR, Miller WE, Lefkowitz RJ. b-Arrestin inhibits NF-kB activity by means of its interaction with the NF-kB inhibitor IkBa. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:8603-8607.

Com efeito, as quimiocinas e seus receptores são fatores cruciais para o dano tecidual na ES, potencialmente direcionando a migração de células pró-inflamatórias para as áreas afetadas.Têm sido observados níveis aumentados de proteína CXCL8 em biopsia de pele e no fluido de lavagem broncoalveolar de pacientes com ES.2121 Bolster MB, Ludwicka A, Sutherland SE, Strange C, Silver RM. Cytokine concentrations in bronchoalveolar lavage fluid of patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1997;40:743-51. Um estudo mencionou que fibroblastos da pele esclerodérmica cultivados in vitro produzem mais CXCL8 do que fibroblastos normais. As concentrações séricas de CXCL8 foram significativamente maiores em pacientes com ES do que nos controles (indivíduos saudáveis).2222 Furuse S, Fujii H, Kaburagi Y, Fujimoto M, Hasegawa M, Takehara K et al. Serum concentrations of the CXC chemokines interleukin 8 and growth-regulated oncogeneare elevated in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2003;30:1524-8.

Em pacientes com alveolite fibrosante (FA) foi observado um aumento da secreção de CXCL8 por macrófagos alveolares (MA) e monócitos. Sabe-se que na esclerodermia existe uma predisposição para o desenvolvimento de FA, mas a secreção de CXCL8 por MA em pacientes com ES sem FA foi maior do que em indivíduos normais e mais baixa do que em pacientes com alveolite fibrosante associado à ES (FASSc). Isso sugere que o aumento da secreção de CXCL8 por MA em FASSc não é constitutivo. É possível que a resposta do CXCL8 a fatores iniciais da doença seja diferente naqueles que irão desenvolver FA em comparação com os que não irão.2323 Pantelidis P, Southcott AM, Black CM, Du Bois RM. Upregulation of IL-8 secretion by alveolar macrophages from patients with fibrosing alveolitis: a subpopulation analysis. Clin Exp Immunol. 1997;108:95-104.

Outro estudo mostrou que pacientes com urticária idiopática crônica (UIC) apresentam um padrão de secreção de quimiocina alterada que está potencialmente ligado a um estado inflamatório crônico. Aferindo a regulação dos genes CXCL8, avaliada por níveis de mRNA e proteína no soro, o estudo indicou uma capacidade de resposta elevada a partir de monócitos, contribuindo para a criação de um ambiente pró-inflamatório. Esses achados sugerem que o sistema imune inato, por meio de quimiocinas e monócitos, pode levar à ativação imune.2424 Santos JC, de Brito CA, Futata EA, Azor MH, Orii NM, Maruta CW et al. Up-regulation of chemokine C-C ligand 2 (CCL2) and C-X-C chemokine 8 (CXCL8) expression by monocytes in chronic idiopathic urticaria. Clin Exp Immunol. 2012;167:129-36.

Citocinas

As citocinas são mediadores essenciais do sistema imunitário com um amplo conjunto de funções, que vão desde a regulação da inflamação para a ativação das células, a proliferação ou a diferenciação. As citocinas também podem promover a deposição de colágeno e de fibrose, por isso muitos estudos estão se focando sobre o papel destes como mediadores da ES, descrevendo alterações nas suas concentrações ou no equilíbrio entre os níveis de citocinas T helper tipo 1 (Th1) e tipo 2 (Th2).2525 Mavalia C, Scaletti C, Romagnani P, Carossino AM, Pignone A, Emmi L et al. Type 2 helper T-cell predominance and high CD30 expression in systemic sclerosis. Am J Pathol. 1997;151:1751-8.

As citocinas incluem as interleucinas, que são proteínas (polipeptídeos) envolvidas na comunicação entre leucócitos. As atividades das interleucinas podem ser resumidas em reconhecimento de antígenos estranhos por células T, amplificação da proliferação de células T ativadas e na atração de macrófagos e identificação de mecanismos efetivos para fagocitose de microrganismos. Cada interleucina atua sobre um grupo limitado e específico de células que expressam receptores adequados para cada interleucina. A interleucina 10 (IL-10) inibe a produção da citocina Th1, suprime função dos macrófagos e ativa os linfócitos B.2626 Banchereau J, Pascual V, O'Garra A. From IL-2 to IL-37: the expanding spectrum of anti-inflammatory cytokines. Nat Immunol. 2012;13:925-31.

A interleucina 10 (IL-10) é uma citocina anti-inflamatória potente, que desempenha um papel crucial, muitas vezes essencial, na prevenção de patologias inflamatórias e autoimunes.A deficiência ou expressão anormal de IL-10 pode aumentar a resposta inflamatória ao desafio microbiano, conduzir ao desenvolvimento de doença inflamatória do intestino e uma série de distúrbios autoimunes. Assim, a expressão diminuída de IL-10 pode aumentar os agentes patogênicos durante uma infecção aguda, mas também exacerba a resposta inflamatória, que resulta em imunopatologia e danos teciduais.2727 Sun J, Madan R, Karp CL, Braciale TJ. Effector T cells control lung inflammation during acute influenza virus infection by producing IL-10. Nat Med. 2009;15:277-84.

Existe uma variação muito grande na produção de IL-10 entre os indivíduos; estudos em gêmeos sugerem que até 75% da variabilidade se devem a fatores genéticos. A produção é controlada no nível da transcrição e algumas variações podem ser explicadas por dois polimorfismos de microssatélites (IL10G e IL10R) na região promotora.2828 Eskdale J, Kube D, Gallagher G. A second polymorphic dinucleotide repeat in the 50-flanking region of the human IL-10 gene. Immunogenetics. 1996;45:82. Onze polimorfismos de um único nucleotídeo (SNP) também têm sido descritos na região promotora, dos quais três estão nas proximais 1,3 kb [1082 (G / A), 819 (C / T), 592 (C / A)], e sete na região distal 1,3-4 kb, das quais três [3575 (T / A), 2849 (G / A), 2763 (C / A)] têm frequência alélica igual.2929 Turner DM, Williams DM, Sankaran D, Lazarus M, Sinnott PJ, Hutchinson IV. An investigation of polymorphisms in the interleukin 10 gene promoter. Eur J Immunogenet. 1997;24:1-8.,3030 Gibson AW, Edberg JC, Wu J, Westendorp RGJ, Huizinga TWJ, Kimberly RP. Novel single nucleotide polymorphisms in the distal IL-10 promoter affect IL-10 production and enhance the risk of systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2001;166:3915-22. Em indivíduos normais caucasianos o haplótipo distal AA / GA foi mais frequente naqueles que produziram menos IL-10.2929 Turner DM, Williams DM, Sankaran D, Lazarus M, Sinnott PJ, Hutchinson IV. An investigation of polymorphisms in the interleukin 10 gene promoter. Eur J Immunogenet. 1997;24:1-8. Em pacientes afro-caribenhos com LES a frequência do alelo A do polimorfismo 2763 foi menor. Não há outras associações com doenças reumatológicas descritas com os SNPs na região distal. Os SNP 819 e 592 estão em desequilíbrio de ligação.3030 Gibson AW, Edberg JC, Wu J, Westendorp RGJ, Huizinga TWJ, Kimberly RP. Novel single nucleotide polymorphisms in the distal IL-10 promoter affect IL-10 production and enhance the risk of systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2001;166:3915-22. De mais a mais, apenas três haplótipos são comuns em indivíduos da raça branca: GCC, ACC e ATA; GTA é mais comum no sul da China.3131 Mok CC, Lanchbury JS, Chan DW, Lau SC. Interleukin 10 promoter polymorphisms in southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1998;41:1090-5. O genótipo GCC / GCC é mais comum naqueles que produzem maiores níveis de IL-10, enquanto o genótipo ATA / ATA predomina em baixos produtores de IL-10.2929 Turner DM, Williams DM, Sankaran D, Lazarus M, Sinnott PJ, Hutchinson IV. An investigation of polymorphisms in the interleukin 10 gene promoter. Eur J Immunogenet. 1997;24:1-8.

Os genes e os receptores das citocinas tradicionalmente têm atraído grande interesse como plausíveis fatores de risco genético para a doença autoimune. Devido à produção de citocinas ser regulada geneticamente, foi levantada a hipótese de que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) perto de genes da citocina podem ser relevantes para o desenvolvimento de ES.3232 Suarez A, Castro P, Alonso R, Mozo L, Gutierrez C. Interindividual variations in constitutive interleukin-10 messenger RNA and protein levels and their association with genetic polymorphisms. Transplantation. 2003;75:711-7. No entanto, estudos realizados não conseguiram demonstrar resultados positivos e, em alguns casos, as associações descritas por alguns autores não foram confirmadas em outras populações independentes.3333 Mattuzzi S, Barbi S, Carletto A, Ravagnani V, Moore PS, Bambara LM et al. Association of polymorphisms in the IL1B and IL2 genes with susceptibility and severity of systemic sclerosis. J Rheumatol. 2007;34:997-1004.,3434 Crilly A, Hamilton J, Clark CJ, Jardine A, Madhok R. Analysis of the 5' flanking region of the interleukin 10 gene in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42:1295-8. Esses resultados contraditórios podem ser atribuídos a diversos fatores. Em primeiro lugar, os estudos que usam amostras pequenas e, portanto, não são capazes de representar uma associação real, devido ao tipo de erro II.3535 Ommen ES, Winston JA, Murphy B. Medical risks in living kidney donors: absence of proof is not proof of absence. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:885-95. Em segundo lugar, os SNPs estudados não podem ter um papel causal na patogênese da ES, mas sim apenas poderiam ser relevantes para a progressão ou expressão da doença.3636 Beretta L, Bertolotti F, Cappiello F, Barili M, Masciocchi M, Toussoun K et al. Interleukin-1 gene complex polymorphisms in systemic sclerosis patients with severe restrictive lung physiology. Hum Immunol. 2007;68:603-9. Em terceiro lugar, cada SNP pode não ter um efeito perceptível principal independente sobre o risco de doença, mas o seu efeito pode ser dependente de outras variações genéticas (interação gene-gene).3737 Moore JH. The ubiquitous nature of epistasis in determining susceptibility to common human diseases. Hum Hered. 2003;56:73-82.

O gene da IL-10 é um candidato provável para estudar na patogênese da ES, não só devido às suas propriedades anti-inflamatórias, mas também porque protege contra a fibrose. Além disso, a IL-10 reduz a produção de colágeno e fibronectina a partir de fibroblastos.3838 Yamamoto T, Eckers B, Kreig T. Effect of interleukin 10 on the gene expression of type 1 collagen, fibronectin and decorin in human skin fibroblasts: Differential regulation by transforming growth factor and monocyte chemoattractant protein-1. Biochem Biophys Res Commun. 2001;281:200-5. Ademais, a relevância funcional do SNP proximal na região 5' do gene da IL-10 está bem definida.3939 Crawley E, Kay R, Sillibourne J, Patel P, Hutchinson I, Woo P. Polymorphic haplotypes of the interleukin 10 5' flanking region determine variable interleukin 10 transcription and are associated with phenotypes of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1999;42:1101-8.

Evidências genéticas nas doenças reumatológicas

CXCL8

Vários polimorfismos do gene CXCL8 foram estudados em relação às doenças reumatológicas (tabela 1). Em pacientes com ES foram avaliados os polimorfismos genéticos (+293 G/T), (+678 T/C), (-353 A/T) e (-251 T/A), entretanto nenhum destes polimorfismos demonstrou associação com a doença.4040 Renzoni E, Lympany P, Sestini P, Pantelidis P, Wells A, Black C et al. Distribution of novel polymorphisms of the interleukin-8 and CXC receptor 1 and 2 genes in systemic sclerosis and cryptogenic fibrosing alveolitis. Arthritis Rheum. 2000;43:1633-40.

41 Lee EB, Zhao J, Kim JY, Xiong M, Song YW. Evidence of potential interaction of chemokine genes in susceptibility to systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2007 Jul;56:2443-8.
-4242 Salim PH, Jobim M, Bredemeier M, Chies JA, Brenol JC, Jobim LF, Xavier RM. Combined effects of CXCL8 and CXCR2 gene polymorphisms on susceptibility to systemic sclerosis. Cytokine. 2012;60:473-477. Somente foi encontrada associação quando analisada a interação gene-gene entre o polimorfismo do gene CXCL8 (-353 A/T) com o gene CCL54141 Lee EB, Zhao J, Kim JY, Xiong M, Song YW. Evidence of potential interaction of chemokine genes in susceptibility to systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2007 Jul;56:2443-8. e entre o polimorfismo do gene CXCL8 (-251 A/T) com o gene CXCR2.4242 Salim PH, Jobim M, Bredemeier M, Chies JA, Brenol JC, Jobim LF, Xavier RM. Combined effects of CXCL8 and CXCR2 gene polymorphisms on susceptibility to systemic sclerosis. Cytokine. 2012;60:473-477.

Tabela 1
Análise do polimorfismo CXCR8 em doenças reumatológicas

Em LES, um estudo evidenciou uma forte associação entre o SNP rs2227306 do gene CXCL8 e a doença, demonstrando um fator de risco.4545 Sandling JK, Garnier S, Sigurdsson S, Wang C, Nordmark G, Gunnarsson I et al. A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE. Eur J Hum Genet. 2011;19:479-84. Porém, quatro estudos prévios não haviam demonstrado associação com a doença, sendo que destes apenas dois tinham um poder de estudo semelhante ao estudo de Sandling et al.4646 Huang CM, Huo AP, Tsai CH, Chen CL, Tsai FJ. Lack of association of interleukin-6 and interleukin-8 gene polymorphisms in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. J Clin Lab Anal. 2006;20:255-9.,4747 Sánchez E, Sabio JM, Callejas JL, de Ramón E, Garcia-Portales R, García-Hernández FJ et al. Association study of genetic variants of pro-inflammatory chemokine and cytokine genes in systemic lupus erythematosus. BMC Med Genet. 2006;7:48. Esses polimorfismos não foram estudados na artrite reumatoide (AR), entretanto outros polimorfismos foram estudados e associados com a doença. O polimorfismo (-781 C/T) do gene CXCL8 está associado com o início da doença, sendo fator de risco o homozigoto CC.4343 Emonts M, Hazes MJ, Houwing-Duistermaat JJ, van der Gaastde Jongh CE, de Vogel L, Han HK et al. Polymorphisms in genes controlling inflammation and tissue repair in rheumatoid arthritis: a case control study. BMC Med Genet. 2011;7:12-36. Já o polimorfismo (-767 A/G) não está associado com o risco de desenvolver a doença, mas o homozigoto AA está associado com o desenvolvimento da doença em idade precoce.4444 Lo SF, Huang CM, Lin HC, Chen WC, Tsai CH, Tsai FJ. Cytokine (IL-6) and chemokine (IL-8) gene polymorphisms among rheumatoid arthritis patients in Taiwan. Clin Exp Rheumatol. 2008;26:632-7.

CXCR2

Até o momento, em pacientes com EA, não foram realizados estudos genéticos em associação do polimorfismo do gene CXCR2, mas outros estudos analisaram a presença do polimorfismo em ES, LES, SS e AR (tabela 2). Por conseguinte, um estudo avaliou a susceptibilidade do polimorfismo (-786 C/T) do gene CXCR2 em pacientes com artrite reumatoide; contudo, não foi encontrada associação entre o gene e a doença. Da mesma maneira não foi encontrada associação quando avaliada a correlação desse mesmo polimorfismo em pacientes com LES e ES.4141 Lee EB, Zhao J, Kim JY, Xiong M, Song YW. Evidence of potential interaction of chemokine genes in susceptibility to systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2007 Jul;56:2443-8.,4848 Kato H, Tsuchiya N, Tokunaga K. Single nucleotide polymorphisms in the coding regions of human CXCchemokine receptors CXCR1, CXCR2 and CXCR3. Genes and Immunity. 2000;1:330-337. No entanto, estudos seguintes realiza-dos em pacientes com ES analisaram outro polimorfismo do gene CXCR2, obtendo resultados distintos. Primeiramente foi avaliado o polimorfismo (+1208 C/T) em pacientes britânicos, obtendo-se uma forte associação do gene homozigoto TT com o fator de risco para a doença.4040 Renzoni E, Lympany P, Sestini P, Pantelidis P, Wells A, Black C et al. Distribution of novel polymorphisms of the interleukin-8 and CXC receptor 1 and 2 genes in systemic sclerosis and cryptogenic fibrosing alveolitis. Arthritis Rheum. 2000;43:1633-40. Contrariando esses achados, no sul do Brasil, encontramos uma forte associação do homozigoto CC desse mesmo polimorfismo em relação à susceptibilidade da doença.4242 Salim PH, Jobim M, Bredemeier M, Chies JA, Brenol JC, Jobim LF, Xavier RM. Combined effects of CXCL8 and CXCR2 gene polymorphisms on susceptibility to systemic sclerosis. Cytokine. 2012;60:473-477. Esta diferença encontrada talvez possa ser explicada pela grande miscigenação brasileira devido à imigração de africanos e europeus no passado, o que causou uma população altamente diversificada.4949 Parra FC, Amado RC, Lambertucci JR, Rocha J, Antunes CM, Pena SD. Color and genomic ancestry in Brazilians. P Natl Acad Sci USA. 2003;100:177-82.

Tabela 2
Análise do polimorfismo CXCR2 em doenças reumatológicas

NFkB1

O polimorfismo do NFkB1 foi avaliado em várias doenças reumatológicas (tabela 3). Em pacientes com ES, nenhum estudo encontrou associação com a inserção/deleção dos aminoácidos ATTG na posição -94 do gene NFkB1. No entanto, um estudo demonstrou um fator de proteção para a doença com a interação do polimorfismo homozigoto para inserção (inserção/inserção) do ATTG no gene NFkB1 (-94ins/delATTG) com o polimorfismo homozigoto CC do gene IL-10 (-819). Também demonstramos como fator de risco para a ES a interação do gene NFkB1 heterozigoto (inserção/deleção) com o polimorfismo homozigoto CC do gene IL-10 (-592).5050 Salim PH, Jobim M, Bredemeier M, Chies JA, Brenol JC, Jobim LF et al. Interleukin-10 Gene Promoter and NFKB1 Promoter Insertion/Deletion Polymorphisms in Systemic Sclerosis. Scand J Immunol. 2013;77:162-8.

Tabela 3
Análise do polimorfismo NFKB1 -94ins/delATTG (rs28362491) em doenças reumatológicas

Na AR também não foi encontrada associação diretamente do gene com a doença,5151 Orozco G, Sánchez E, Collado MD, López-Nevot MA, Paco L, García A et al. Analysis of the functional NFKB1 promoter polymorphism in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Tissue Antigens. 2005;65:183-6.

52 Dieguez-Gonzalez R, Akar S, Calaza M, Perez-Pampin E, Costas J, Torres M, Vicario JL et al. Genetic variation in the nuclear factor kappaB pathway in relation to susceptibility to rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68:579-83.
-5353 Martínez A, Sánchez E, Valdivia A, Orozco G, López-Nevot MA, Pascual-Salcedo D et al. Epistatic interaction between FCRL3 and NFkappaB1 genes in Spanish patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65:1188-91. contudo um estudo demonstrou que o genótipo homozigoto com a deleção do ATTG (Del/Del) no gene NFkB1 tem alto risco para eventos cardiovasculares em pacientes com AR comparado com pacientes que eram homozigotos para a inserção do gene.5454 López-Mejías R, García-Bermúdez M, González-Juanatey C, Castañeda S, Miranda-Filloy JA, Gómez-Vaquero C et al. NFKB1-94ATTG ins/del polymorphism (rs28362491) is associated with cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2012 Oct;224:426-9. Outro estudo estratificou os pacientes de acordo com o genótipo do NFkB1 e avaliou sua combinação com o polimorfismo FCRL3, observando uma susceptibilidade à doença nos pacientes que eram heterozigotos (ins/Del) para o gene NFkB1.5353 Martínez A, Sánchez E, Valdivia A, Orozco G, López-Nevot MA, Pascual-Salcedo D et al. Epistatic interaction between FCRL3 and NFkappaB1 genes in Spanish patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65:1188-91.

Segundo um estudo, pacientes com LES tem um risco menor de desenvolver a doença quando incidir a presença do heterozigoto (inserção/deleção) do gene NFkB1 (-94ins/delATTG).5555 Gao M, Wang CH, Sima X, Han XM. NFKB1 -94 insertion/ deletion ATTG polymorphism contributes to risk of systemic lupus erythematosus. DNA Cell Biol. 2012;31:611-5. Entretanto outro estudo realizado não encontrou associação do gene NFkB1 em pacientes com LES.5151 Orozco G, Sánchez E, Collado MD, López-Nevot MA, Paco L, García A et al. Analysis of the functional NFKB1 promoter polymorphism in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Tissue Antigens. 2005;65:183-6.

Interleucina-10

Diferentes estudos associaram diversos polimorfismos da IL10 em doenças reumatológicas (tabela 4). Uma meta-análise realizada em pacientes com ES relatou que o polimorfismo -819 (C/T) da IL-10 está associado com a susceptibilidade para o desenvolvimento da ES. Eles observaram que o alelo C no lócus -819 da IL-10 pode ser um fator de risco e o alelo A do polimorfismo 3575 pode contribuir para a doença, especialmente em caucasoides.5858 Peng WJ, Wang BX, Pan HF, Tao JH, Zhang JQ, He Q et al. Association of the interleukin-10 1082G/A, 819C/T and 3575T/A gene polymorphisms with systemic sclerosis: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012;39:6851-5. Contudo, outros estudos realizados individualmente não obtiveram os mesmos resultados. No oeste da Escócia não houve diferença estatística na distribuição dos genótipos da IL-10 entre pacientes e controles, mas, interessantemente, pacientes com a forma difusa da doença apresentavam uma baixa frequência do genótipo GCC/GCC (que está associado com uma alta produção de IL-10), sugerindo que a herança dos genótipos da IL-10 pode ser um dos eventos moleculares que determinam o fenótipo clínico.3434 Crilly A, Hamilton J, Clark CJ, Jardine A, Madhok R. Analysis of the 5' flanking region of the interleukin 10 gene in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2003;42:1295-8. Na Itália3636 Beretta L, Bertolotti F, Cappiello F, Barili M, Masciocchi M, Toussoun K et al. Interleukin-1 gene complex polymorphisms in systemic sclerosis patients with severe restrictive lung physiology. Hum Immunol. 2007;68:603-9. e na Turquia5757 Ates O, Müsellim B, Ongen G, Topal-Sarikaya A. Association between 'interleukin' 10 gene (IL10) polymorphisms and systemic sclerosis with interstitial lung involvement. Rheumatol Int. 2008;28:1123-6., o haplótipo GCC estava mais expresso em pacientes com ES do que em controles, e no sul do Brasil observamos que o genótipo GCC/GCC demonstrou ser um fator de risco para o desenvolvimento da doença.4848 Kato H, Tsuchiya N, Tokunaga K. Single nucleotide polymorphisms in the coding regions of human CXCchemokine receptors CXCR1, CXCR2 and CXCR3. Genes and Immunity. 2000;1:330-337. No entanto, outro estudo realizado na Itália não encontrou tais associações com a doença.33 No Japão, outros polimorfismos foram avaliados: -3575 A/T, -2849 A/G, e -2763 A/C. A frequência do heterozigoto AC na posição 2763 foi mais alta nos pacientes com ES do que nos controles. Já os pacientes com a forma difusa da esclerodermia tinham a frequência do homozigoto CC mais baixa quando comparados com controles sadios. Em caucasoides a frequência do homozigoto AA nas posições -3575 e 2763 foi maior em pacientes com ES comparados com os controles.6060 Hudson LL, Rocca KM, Kuwana M, Pandey JP. Interleukin-10 genotypes are associated with systemic sclerosis and influence disease-associated autoimmune responses .Genes and Immunity. 2005;6:274-278.

Tabela 4
Análise do polimorfismo da interleucina 10 (IL-10) em doenças reumatológicas

Alguns estudos em pacientes com artrite reumatoide não encontraram associação de polimorfismos da IL-10 com a doença. 6363 Gambhir D, Lawrence A, Aggarwal A, Misra R, Mandal SK, Naik S. Association of tumor necrosis factor alpha and IL-10 promoter polymorphisms with rheumatoid arthritis in North Indian population. Rheumatol Int. 2010;30:1211-1217. No entanto, determinados estudos observaram um fator de proteção desse gene para esses pacientes. Paradowska- -Gorycka6969 Paradowska-Gorycka A, Trefler J, Maciejewska-Stelmach J, Lacki JK. Interleukin-10 gene promoter polymorphism in Polish rheumatoid arthritis patients. Int J Immunogenet. 2010;37:225- 231. et al. (2010) ressaltaram que o alelo G do SNP -1082 da IL-10 assim como o alelo C do SNP -592 foram mais frequentes nos controles do que nos pacientes com AR. De Paz6767 de Paz B, Alperi-López M, Ballina-García FJ, Prado C, Mozo L, Gutiérrez C et al. Interleukin 10 and tumor necrosis factor-alpha genotypes in rheumatoid arthritis-association with clinical response to glucocorticoids. J Rheumatol. 2010;37:503-11. et al. (2010) também encontraram um fator de proteção nesse gene, mas no haplótipo AA do SNP -1082 da IL-10.

Por outro lado, todos os outros estudos observaram um fator de susceptibilidade para a doença. Ying et al. (2011)6868 Ying B, Shi Y, Pan X, Song X, Huang Z, Niu Q, Cai B, Wang L. Association of polymorphisms in the human IL-10 and IL- 18 genes with rheumatoid arthritis. Mol Biol Rep. 2011;38:379-385. relataram uma maior frequência do alelo C do SNP -592 C nos pacientes com AR, concordando com Hee et al. (2007),6464 Hee CS, Gun SC, Naidu R, Gupta E, Somnath SD, Radhakrishnan AK. Comparison of single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-10 gene promoter between rheumatoid arthritis patients and normal subjects in Malaysia. Mod Rheumatol. 2007;17:429-35. que também achou esse resultado. De outro modo Pawlik et al. (2005)6262 Pawlik A, Kurzawski M, Szklarz BG, Herczynska M, Drozdzik M. Interleukin-10 promoter polymorphism in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2005;24:480-484. referiram uma maior frequência do haplótipo GG do SNP -1082 em pacientes com AR. Ates et al.5757 Ates O, Müsellim B, Ongen G, Topal-Sarikaya A. Association between 'interleukin' 10 gene (IL10) polymorphisms and systemic sclerosis with interstitial lung involvement. Rheumatol Int. 2008;28:1123-6. e Cantagrel et al.6666 Cantagrel A, Navaux F, Loubet-Lescoulié P, Nourhashemi F, Enault G, Abbal M et al. Interleukin-1beta, interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-4, and interleukin-10 gene polymorphisms: relationship to occurrence and severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1999;42:1093-100. também mencionaram o SNP -1082 como um fator de susceptibilidade para a doença. Alguns estudos com outros polimorfismos realizados com população brasileira não observaram associação com as doenças reumatológicas.7070 Mota LM, Rabelo FS, Lima FA, Lima RA, Carvalho JF, Barra GB, Amato AA. Lack of association between the CC genotype of the rs7903146 polymorphism in the TCF7L2 gene and rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2012 Aug;52:523-8.

Analisando os haplótipos e genótipos da IL-10 em doenças reumatológicas, observamos que o genótipo GCC/GCC está associado com ES, AR e LES. Já o haplótipo ACC está associado com SS e LES; e o haplótipo GCC está associado com EA e AR. Por outro lado, em pacientes com AIJ, observou-se uma proteção com o genótipo GCC.

Conclusão

Os fatores genéticos podem contribuir para a insuficiência de tolerância e para o desenvolvimento de respostas autoimunes. Aqui se apresentou quão os genes NFKB1, IL-10, CXCL8 e CXCR2 poderiam estar aludidos na iniciação e progressão de doenças reumatológicas autoimunes. Existem ainda muitas divergências entre os estudos, mas isso se deve ao fato de as populações serem geneticamente diferentes. Portanto, a identificação de componentes individuais desses genes como a chave para uma determinada doença e o desenvolvimento de compostos inibitórios capazes de exercer uma atividade específica será uma tarefa promissora e desafiadora para o futuro.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Jul-Aug 2014

Histórico

  • Recebido
    05 Maio 2013
  • Aceito
    21 Out 2013
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