Recomendações para o tratamento da síndrome de Sjögren^☆

RESUMO

As recomendações propostas pela Comissão de Síndrome de Sjögren da Sociedade Brasileira de Reumatologia para tratamento da síndrome de Sjögren foram baseadas em uma revisão sistemática da literatura nas bases de dados Medline (PubMed) e Cochrane até outubro de 2014 e opinião de especialistas na ausência de artigos sobre o assunto. Foram incluídos 131 artigos classificados de acordo com Oxford & Grade. Essas recomendações foram elaboradas com o objetivo de orientar o manejo adequado e facilitar o acesso aos tratamentos para aqueles pacientes com adequada indicação de recebê-los, considerando o contexto socioeconômico brasileiro e os medicamentos disponíveis no país.

Palavras-chave Síndrome de Sjögren; Tratamento; Recomendações; Diretrizes; Revisão sistemática

ABSTRACT

The recommendations proposed by the Sjögren's Syndrome Committee of the Brazilian Society of Rheumatology for the treatment of Sjögren's syndrome were based on a systematic review of literature in Medline (PubMed) and the Cochrane databases until October 2014 and on expert opinion in the absence of studies on the subject. 131 articles classified according to Oxford & Grade were included. These recommendations were developed in order to guide the management and facilitate the access to treatment for those patients with an appropriate indication, considering the Brazilian socioeconomic context and pharmacological agents available in this country.

Keywords: Sjögren's syndrome; Treatment; Recommendations; Guidelines; Systematic review

Introdução

A síndrome de Sjögren (SS) é uma doença reumática autoimune relativamente comum, mais frequente em mulheres na quinta década de vida.¹A prevalência da SS primária é de 0,17% em estudo populacional brasileiro.² Pode ocorrer em associação com outras doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e a artrite reumatoide (AR) em frequência variável e chega até 22,2% em pacientes com AR.^3,4

A SS é uma doença crônica, de evolução lenta e progressiva, caracterizada por infiltrado linfocitário que afeta o epitélio das glândulas exócrinas, principalmente salivar e lacrimal, e leva a uma diminuição da produção de lágrima e saliva. É uma doença sistêmica com alto risco de transformação para linfoma, que afeta principalmente as articulações, os pulmões, o sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso periférico (SNP) e os rins em cerca de 50% dos pacientes.⁵

Estudos mais recentes têm mostrado que há subgrupos de pacientes com manifestações clínicas, padrões histológicos (presença de centros germinativos), perfil de citocinas e prognósticos diferentes.^6,7 Em um futuro próximo, a melhor caracterização genética^8-10 e fenotípica poderá determinar padrões de tratamentos diferenciados. Porém, atualmente, já podemos definir estratégias de tratamento baseadas em sintomas (tratamento sintomático), no tipo e na gravidade das manifestações sistêmicas. Essas diretrizes recomendam usar o Eular Sjögren's Syndrome Disease Activity (Essdai), instrumento validado internacionalmente¹¹ e no Brasil,¹² como critério de atividade de doença e de resposta ao tratamento.

Essas recomendações foram elaboradas com o objetivo de orientar o manejo adequado e facilitar o acesso aos tratamentos para aqueles pacientes com adequada indicação de recebê-los, considerando o contexto socioeconômico brasileiro e os medicamentos disponíveis no país. Devido à extensão desta revisão, tópicos específicos como manejo na gestação e tratamento do linfoma associado à SS não foram abordados. As recomendações basearam-se em estudos em síndrome de Sjögren primária. Considerando a escassez de estudos em pacientes com associação com outras doenças autoimunes, essas recomendações podem ser extrapoladas para síndrome de Sjögren secundária.

Material e métodos

Foram revisados artigos nas bases de dados Medline (PubMed) e Cochrane até dezembro de 2013. A atualização manual foi feita em outubro de 2014. A estratégia de busca baseou-se em perguntas estruturadas na forma de P.I.C.O. (das iniciais “Patient”, “Intervention”, “Control” e “Outcome”). Esses descritores foram usados para cruzamentos de acordo com o tema proposto em cada tópico das perguntas P.I.C.O. Para todos os P.I.C.O.s foi usado o filtro “random” e limitou-se a busca a estudos controlados. Foram incluídos, manualmente, artigos publicados de janeiro a outubro de 2014 e algumas séries de casos para o tratamento das manifestações extraglandulares. Após a análise de títulos e de resumos, foram selecionados 131 artigos relativos às perguntas que originaram as evidências que fundamentaram essas diretrizes (fig. 1). Os artigos foram classificados, de acordo com Oxford e Grade, em graus de recomendação e força de evidência, como se segue:

• A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

• B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

• C: Relatos de casos (estudos não controlados).

• D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

Figura 1
Diagrama de seleção da evidência para tratamento da síndrome de Sjögren.

Algumas recomendações foram baseadas exclusivamente na opinião dos especialistas da Comissão Científica de Síndrome de Sjögren da Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR), na ausência de artigos sobre o assunto. Essas recomendações também foram graduadas como nível D e não estão seguidas por citação.

Os P.I.C.O.s foram construídos por equipe multidisciplinar, constituída por nove reumatologistas, membros da Comissão Científica de Síndrome de Sjögren da SBR, e oito profissionais de diferentes áreas (cirurgiões-dentistas, oftalmologistas, patologistas e fisioterapeuta), todos integrantes do Grupo Ampliado de Estudos em Síndrome de Sjögren (Gaess-Brasil). As recomendações foram formuladas, principalmente, baseadas nas evidências e revisadas por todos os participantes em duas reuniões e inúmeras rodadas de comunicação via Internet, de abril de 2013 até outubro de 2014.

Recomendações

Com base nos 14 P.I.C.O.s usados nesse levantamento, organizamos didaticamente 16 perguntas e enquadramos 44 recomendações, distribuídas em três grandes tópicos e resumidas nas figuras 2^-5:

• Parte 1. Recomendações gerais e de educação do paciente.

• Parte 2. Tratamento sintomático da secura.

• Parte 3. Tratamento sistêmico das manifestações glandulares e sistêmicas.

Figura 2
Fluxograma para o tratamento sintomático da secura na SS.

Figura 3
Fluxograma para o tratamento das manifestações musculoesqueléticas. Aine, anti‐inflamatórios não esteroidais; GC, glicocorticoides.

Figura 4
Fluxograma para o tratamento das manifestações sistêmicas neurológicas. PN, polineuropatia periférica; SNC, sistema nervoso central; EM, esclerose múltipla; GC, glicocorticoides; MTP, metilprednisolona; CFM, ciclofosfamida.

Figura 5
Fluxograma para o tratamento das manifestações sistêmicas renais, pulmonares e vasculites. GN, glomerulonefrites; NTI, nefrite túbulo‐intersticial; GC, glicocorticoides; MTP, metilprednisolona; CFM, ciclofosfamida.

Parte 1. Recomendações gerais e de educação ao paciente

Q1. Quais são as recomendações gerais baseadas na opinião do especialista?

• ¹

  O manejo da SS deve ser feito por equipe multiprofissional, incluindo pelo menos o reumatologista, o cirurgião dentista e o oftalmologista. O reumatologista é o especialista de referência para o manejo da SS (D).

• ²

  Pacientes com diagnóstico precoce e maior reserva glandular apresentam melhor resposta ao tratamento (D).

• ³

  Recomenda-se estratificar as estratégias de tratamento das manifestações sistêmicas de acordo com a gravidade da doença, com base não somente na impressão clínica do médico especialista, mas também com o Essdai. Tratamento sistêmico deve ser instituído, se Essdai moderado (Essdai ≥ 5). Considera-se resposta ao tratamento se redução ≥ 3 pontos (D).

• ⁴

  Portadores de SS devem evitar o uso de bebidas cafeinadas, álcool e tabaco (D).

• ⁵

  É recomendável dar orientações gerais de higiene e medidas para prevenir a desidratação e irritação das mucosas (tabela 1) (D).

  Q2. Os exercícios físicos são eficazes no tratamento de pacientes com SS?

• Tabela 1
  Educação ao paciente: medidas de higiene e hidratação das mucosas
  

  Os portadores de SS devem ser incentivados a ingerir líquidos com frequência, preferencialmente água.

  Os portadores de SS devem ser informados de que o tabaco, a cafeína e vários medicamentos, tais como diuréticos, betabloqueadores, antidepressivos e ansiolíticos, são causas conhecidas de secura e podem piorar os sintomas glandulares.

  Para prevenir a evaporação da lágrima, evitar ambientes secos, com ar condicionado, vento e também atividades que diminuam o ato de piscar, como o uso do computador ou leitura por tempo prolongado.

  Os portadores de olho seco sintomático devem usar umidificadores de ambiente e óculos com proteção lateral durante exposição ao vento ou esportes ao ar livre.

  As medidas preventivas para a saúde oral visam a controlar biofilmes, cáries, perda de elementos dentários e candidíase oral. Para isso, é importante manter uma boa higiene oral, manter o pH intraoral (básico) por meio de soluções tampão e restringir o consumo de açúcar.

  A cuidadosa higiene oral inclui as mesmas recomendações para a população geral, com atenção especial à higiene das próteses e à escolha de produtos menos abrasivos, evitarem-se aqueles que aumentam o ressecamento da mucosa, como cremes dentais contendo lauril sulfato de sódio e enxaguatórios orais contendo álcool.

  Os portadores de próteses dentárias totais removíveis devem higienizar diariamente suas próteses, com escova dental com cerdas duras com creme dental, mudar para escova dental de cerdas macias ao higienizar a mucosa. Uma vez por semana, orienta-se imergir as próteses numa solução aquosa com hipoclorito de sódio 1% durante o período de 30 minutos e, em seguida, enxaguar em água corrente. Pode-se obter essa concentração de hipoclorito de sódio, diluir uma colher de sopa de água sanitária em um copo de 300 mL de água filtrada.

• ⁶

  Mulheres com SS apresentam uma menor capacidade física¹³ e exercícios aeróbicos, em intensidade moderada a alta, acarretam a melhoria da capacidade aeróbica, da fadiga, da percepção do esforço e da depressão¹⁴ (B).

  Q3. Qual a efetividade e a segurança de vacinas na SS?

• ⁷

  Recomenda-se seguir as orientações gerais de vacinação em pacientes com doenças autoimunes¹⁵ (C), avaliar o estado vacinal na avaliação inicial, administrar vacinas nos períodos estáveis da doença e evitar aquelas de vírus vivo atenuado. Está indicado imunizar contra influenza^16,17 (A), pneumococo¹⁸ (A) e outras vacinas de acordo com calendário vacinal (D).

  Q4. Pacientes com SS devem receber suplementação com vitamina D?

• ⁸

  Hipovitaminose D deve ser investigada e, se necessário, deve-se instituir suplementação^16-23(C).

Parte 2. Tratamento sintomático da secura

Q5. Qual o tratamento tópico da boca seca?

• ⁹

  Os substitutos de saliva melhoram o conforto^24-31 (C) e devem idealmente conter flúor, bactericidas e soluções tamponadas que auxiliem a combater o biofilme, a formação de cáries e a candidíase³² (D).

• ¹⁰

  Estimuladores mecânicos e/ou químicos gustatórios, como balas duras e gomas de mascar sem açúcar³² (D), podem ser úteis. Soluções ou colutórios contendo ácido mélico, flúor e xilitol têm eficácia semelhante ao estimulante tradicional com ácido cítrico, mas têm a vantagem de manter um PH menos ácido³³ (B).

  Q6. Qual o tratamento tópico do olho seco?

• ¹¹

  O uso frequente de colírios lubrificantes contendo glucanas ou carboximetilcelulose melhora o conforto e os testes funcionais^34-40 (A). Devem ser hipotônicos, ter maior osmololidade coloidal e ser livre de conservantes^37,41(A). Formulações em gel são de duração mais prolongada e produzem maior alívio, mas podem causar borramento temporário da visão.

• ¹²

  Ciclosporina tópica 0,05% 2 x ao dia, por 6-12 meses, é eficaz na melhoria sintomática e funcional do olho seco^42-56 (A). Irritação ocular é frequente, por isso recomenda-se usar a menor concentração efetiva (0,05%)⁵⁵ (A).

• ¹³

  Os glicocorticoides tópicos podem ser usados nos casos mais sintomáticos^57,58 (A), por um período limitado, pelo risco de catarata subcapsular, glaucoma e infecção³⁴ (D). Recomenda-se não prescrever rotineiramente anti-inflamatório não esteroide (Aine) tópico por elevado risco de perfuração de córnea^59,60(D).

• ¹⁴

  Oclusão de pontos lacrimais melhora os sintomas e os testes oculares lacrimais. É superior ao colírio lubrificante e está indicada nos casos graves e refratários ao tratamento tópico com colírios^61-65 (A).

  Q7. Qual a efetividade e a segurança dos agonistas muscarínicos e mucolíticos no tratamento sintomático sistêmico da secura?

• ¹⁵

  Agonistas muscarínicos, como a pilocarpina (5 mg, 2-4 ×/dia) e a cevimelina (30 mg, 3×/dia), têm maior benefício no tratamento sintomático da boca seca^66-69 (A), mas também podem ser úteis no tratamento do olho seco^66,67,69-73 (A) moderado a grave⁴¹(D).

• ¹⁶

  É recomendável ajustar a dose e o intervalo da pilocarpina de acordo com a tolerância do paciente^66,67(A).

• ¹⁷

  Embora não disponível no Brasil, a cevimelina é o agonista muscarínico mais seguro, com menores taxas de efeitos colaterais e de interrupção de tratamento por ter ação mais seletiva sobre receptores M3^74,75 (C).

• ¹⁸

  O efeito colateral mais frequente dos agonistas muscarínicos é a sudorese^69,72,74 (A). Deve-se estar atento às contraindicações para o uso dos agonistas muscarínicos, especialmente a pilocarpina, na asma e nas doenças cardíacas⁴¹ (D).

• ¹⁹

  O mucolítico N-acetilcisteina, na dose de 200 mg até três vezes ao dia, pode ser uma opção aos agonistas muscarínicos em pacientes com intolerância e também nos pacientes com secura em outros sítios, como pele, vagina e vias aéreas⁷⁶ (A).

  Q8. Qual a efetividade e a segurança da suplementação com ácidos graxos em pacientes com SS?

• ²⁰

  Suplementação de ácidos graxos (ômega-3) pode ser usada, pois é uma intervenção de baixo risco e promove melhoria dos sintomas e testes funcionais do olho seco, embora os resultados tenham sido controversos em diferentes estudos^77-82(A).

Parte 3. Tratamento sistêmico das manifestações glandulares e sistêmicas

Q9. Qual a efetividade e a segurança da hidroxicloroquina e dos imunossupressores no tratamento da SS?

• ²¹

  Não há evidência de melhoria significativa dos sintomas glandulares com o uso de hidroxicloroquina na SS. No entanto, há melhoria dos parâmetros inflamatórios laboratoriais^83-90(A).

• ²²

  Não há evidência para o uso de imunossupressores sistêmicos no tratamento dos sintomas de secura. Embora alguns estudos abertos e controlados tenham mostrado melhoria de parâmetros laboratoriais e inflamatórios, houve elevada frequência de eventos adversos, o que não justifica o seu emprego para síndrome seca^91-98(B).

• ²³

  A escolha do tratamento imunossupressor da manifestação sistêmica depende do órgão acometido e da gravidade⁶⁰ (D).

  Q10. Qual a efetividade e a segurança das terapias biológicas no tratamento da SS?

• ²⁴

  Terapia anti-TNF não está indicada no tratamento das manifestações glandulares ou sistêmicas da SS^99-102 (A).

• ²⁵

  O rituximabe é efetivo na melhoria de muitas manifestações na SS, como acometimento glandular (A), fadiga (A), atividade de doença (C), parâmetros imunológicos (A), infiltração glandular linfocitária, manifestações sistêmicas e qualidade de vida (C).^103-105

• ²⁶

  O rituximabe não está indicado para o tratamento isolado dos sintomas de secura. É uma opção de tratamento para as manifestações sistêmicas que falharam ao tratamento convencional^103-106 (C). A critério clínico, em casos selecionados, pode ser considerado para manifestação glandular grave e específica, como a parotidite refratária⁶²(D).

• ²⁷

  O abatacepte^106-109 (C) e o belimumabe¹¹⁰ (C) são drogas promissoras para melhorar a atividade de doença, o perfil imunológico e a qualidade de vida. Podem ser considerados no tratamento da SS em casos refratários e com elevada atividade sistêmica da doença.

  Q11. Qual o tratamento das manifestações articulares, miosite e fadiga na SS?

• ²⁸

  O tratamento inicial das artrites decorrentes da SS pode ser hidroxicloroquina associada ou não a baixas doses de glicocorticoide ou Aine para alívio sintomático⁸³ (C). Em caso de falha no tratamento com hidroxicloroquina, pode-se substituir ou associar com metotrexato^60,96 (D). Nos raros casos refratários em dose otimizada de metotrexato, recomenda-se o rituximabe¹⁰⁶ (C).

• ²⁹

  Miosite caracterizada por fraqueza, elevação de creatinoquinase (CK) e alteração eletroneuromiográfica deve ser tratada inicialmente com prednisona. Nos raros casos refratários, recomenda-se metotrexato (D).

• ³⁰

  A presença de artralgia de padrão não inflamatório e dores difusas sem miosite deve ser conduzida como uma síndrome de amplificação dolorosa, com analgesia e exercícios, e observar-se potencial risco de pioria da secura por efeito adverso a medicamentos (D).

• ³¹

  O tratamento da fadiga inclui prescrição de exercícios aeróbicos, de moderada a alta intensidade¹⁴ (B), e manejo adequado da doença de base. Diferentes classes de medicamento foram testadas e não se mostraram eficazes ou seguras com inaceitáveis taxas de eventos adversos, tais como: dihidroepiandrosterona (DHEA)¹¹¹(A), ácidos graxos⁸² (A), hidroxicloroquina^89,90 (A), azatioprina⁹⁴ (A), leflunomide⁹⁷ (A), micofenolato⁹⁸ (B) e anti-TNF (A).¹⁰² A critério clínico, o rituximabe^103-105,112 (A) pode ser uma opção terapêutica que leva em consideração a evidência de inflamação e o impacto na capacidade funcional e na qualidade de vida.

  Q12. Qual o tratamento das manifestações neurológicas em sistema nervoso periférico na SS?

• ³²

  Recomenda-se, para o tratamento do envolvimento do SNP, a combinação de glicocorticoide em altas doses (com posterior redução gradual) e imunossupressores (azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato)^60,113,114 (C).

• ³³

  Pacientes com mononeurite múltipla devem iniciar esquema com pulsoterapia de metilprednisolona e ciclofosfamida¹¹³ (C).

• ³⁴

  Pacientes com polineuropatia atáxica e ganglioneuronopatia sensitiva têm pior resposta a todos os tratamentos¹¹³ (C). Por isso, para esses pacientes, recomenda-se associar a imunoglobulina ao esquema terapêutico com glicocorticoides e imunossupressores, na tentativa de se obter melhor resposta clínica¹¹⁵(C).

• ³⁵

  Quando não houver melhoria clínica ao tratamento inicial, recomenda-se rituximabe¹¹⁶(C). Pacientes com vasculite ou crioglobulinemia apresentam melhor resposta ao rituximabe¹¹⁶(C).

• ³⁶

  A imunoglobulina é uma opção terapêutica para todos os tipos de acometimento do SNP na falha dos esquemas anteriores^115,117,118 (C).

• ³⁷

  A plasmaférese deve ser reservada a casos mais graves e refratários a todas as medidas anteriores, pois não existem estudos que justifiquem seu uso rotineiro¹¹⁹(C).

  Q13. Qual o tratamento das manifestações neurológicas em sistema nervoso central na SS?

• ³⁸

  Recomenda-se para o tratamento do envolvimento do SNC a combinação de glicocorticoide em altas doses e ciclofosfamida^113,120-124 (C). Quando não houver melhoria clínica, recomenda-se rituximabe^60,125 (C).

• ³⁹

  Meningite subaguda febril asséptica pode ser tratada inicialmente apenas com glicocorticoide a depender das condições clínicas¹²² (C).

  Q14. Qual é o tratamento das manifestações respiratórias (parenquimatosas e de vias aéreas inferiores) na SS?

• ⁴⁰

  Na presença de manifestações pulmonares intersticiais sintomáticas, recomenda-se o tratamento com glicocorticoide somado a um agente imunossupressor (azatioprina ou ciclofosfamida)^126-129 (C). Micofenolato mofetil é uma opção nos casos refratários ou com contraindicações para outros imunossupressores¹³⁰ (C). Rituximabe pode ser considerado nos casos refratários de pneumonia intersticial e deve-se evitar supertratar alterações fibróticas relacionadas à sequela¹⁰⁶ (C).

• ⁴¹

  As manifestações do trato respiratório (decorrentes de bronquiolite) podem ser leves e justificar apenas corticoterapia inalada e/ou sistêmica¹³¹ (C). O uso de imunossupressores deve ser indicado a critério do especialista⁶⁰ (D).

  Q15. Qual o tratamento das manifestações renais glomerulares e túbulo-intersticiais na SS?

• ⁴²

  Nas manifestações renais secundárias às nefrites túbulo-intersticiais, recomenda-se a correção da hipocalemia e a reposição com bicarbonato de sódio. A critério clínico, considerar glicocorticoide em altas doses associado ou não a outro imunossupressor^132-137 (C).

• ⁴³

  Nas GNs, recomenda-se pulsoterapia com metilprednisolona associado à ciclofosfamida^132,133 (C). Azatioprina e ciclosporina podem ser opções nos casos leves a moderados¹³² (C). Rituximabe deve ser considerado nos casos refratários^106,132,137(C).

  Q16. Qual a efetividade e segurança do tratamento farmacológico no tratamento das vasculites na SS?

• ⁴⁴

  O tratamento recomendado para as vasculites, independentemente do órgão comprometido, é a imunossupressão com metilprednisolona em pulso de altas doses por três dias, associado a imunossupressores (azatioprina, micofenolato mofetil ou ciclofosfamida). A ciclofosfamida tem sido o imunossupressor mais frequentemente empregado^138-141 (C). O tratamento da vasculite cutânea pode ser inicialmente com glicocorticoide oral (0,5-1 mg/kg/dia) ou pulsoterapia com metilpredinisolona (a depender da gravidade do quadro) e imunossupressor. Casos refratários ao esquema inicial podem ser tratados com rituximabe^142,143 (C).

• Financiamento
  Sociedade Brasileira de Reumatologia.
• ☆
  Estudo conduzido na Comissão de Síndrome de Sjögren da Sociedade Brasileira de Reumatologia.

Agradecimentos

Wanderley Marques Bernardo (Projeto Diretrizes - Associação Médica Brasileira), pela assessoria técnica na revisão sistemática e formatação final do texto. Walber Pinto Vieira (presidente da SBR no biênio 2012-2014) e César Emile Baaklini, (presidente da SBR no biênio 2014-2016), pelo apoio ao desenvolvimento dessas diretrizes.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Sep-Oct 2015

Histórico

• Recebido
  29 Mar 2015
• Recebido
  23 Jul 2015