Análise sistemática da influência do antifator de necrose tumoral [anti-TNF] sobre as taxas de infecção em pacientes com artrite reumatoide

Resumos

OBJECTIVE: The present article aims to provide a systematic review of the influence of antitumor necrosis factor (TNF) on infection rates in patients with rheumatoid arthritis (RA). METHOD: Medline was searched to obtain quality control information on infection rates in RA patients treated with anti-TNF. RESULTS: A high proportion of RA patients are now established users of anti-TNF agents. Data from national registries in European countries of patients with RA treated with anti-TNF suggest that biological therapies are closely linked to sepsis. Although previous studies reported a higher risk of infections, there are now emerging data with longer duration of follow-up that suggested an adjusted hazard risk of 1.2. Elderly patients and those with longstanding disease may have a higher rate of serious infections compared to their counterparts who were younger with early disease. There are now emerging data to suggest that anti-TNF therapy is associated with the development of neutropenia shortly after the commencement of treatment. The biologic registries found that RA patients treated with monoclonal antibodies are at increased risk of tuberculosis (TB) compared to those on TNF receptor blockers. This risk of infection needs to be weighed against the established benefits of TNF blockers. CONCLUSION: Current evidence suggests that anti-TNF treatment in RA is closely linked to infection. Patients need to be aware of the risk of infection together with the established benefits of TNF blockers in order to give informed consent for treatment.

Rheumatoid arthritis; Anti TNF; Infections

ARTIGO DE REVISÃO

Análise sistemática da influência do antifator de necrose tumoral [anti-TNF] sobre as taxas de infecção em pacientes com artrite reumatoide

Leslie Goh^I,*; Teresa Jewell^I; Catherine Laversuch^I; Ash Samanta^I,II

^IDepartamento de Reumatologia, Musgrove Park Hospital, Taunton, Somerset, Reino Unido

^IIDepartamento de Reumatologia, University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester Royal Infirmary, Leicester, Reino Unido

RESUMO

OBJETIVO: O presente trabalho tem como objetivo fornecer uma análise sistemática da influência do anti-TNF sobre as taxas de infecção em pacientes com artrite reumatoide (AR).

MÉTODO: Pesquisamos na Medline para obter informações de controle de qualidade sobre as taxas de infecção em pacientes com AR tratados com anti-TNF.

RESULTADOS: Atualmente, uma proporção elevada de pacientes com AR é usuária de agentes anti-TNF. Dados de registros nacionais em países da Europa de pacientes com AR tratados com anti-TNF sugerem que terapias biológicas estão intimamente ligadas à sepse. Apesar de estudos anteriores terem relatado um maior risco de infecções, atualmente há dados emergentes com maior duração de acompanhamento que sugerem um risco ajustado de 1,2. Os pacientes idosos e os com doença de longa data poderão apresentar uma taxa mais elevada de infecções graves em comparação às suas contrapartes mais novas com doença inicial. Hoje, há dados emergentes que sugerem que a terapia com anti-TNF está associada ao desenvolvimento de neutropenia logo após o início do tratamento. Os registros biológicos constataram que os pacientes com ARES tratados com anticorpos monoclonais apresentam aumento no risco de tuberculose (TB), em comparação aos tratados com bloqueadores dos receptores de TNF. Esse risco de infecção precisa ser ponderado em relação aos benefícios estabelecidos dos bloqueadores de TNF.

CONCLUSÃO: A evidência atual sugere que o tratamento com anti-TNF na AR está intimamente associado à infecção. Os pacientes precisam estar cientes do risco de infecção, assim como dos benefícios estabelecidos dos bloqueadores de TNF, para que possam fornecer o consentimento informado para o tratamento.

Palavras-chave: Artrite reumatoide; Anti-TNF; Infecções

Introdução

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica que envolve as articulações sinoviais, afetando mais de 400.000 pessoas no Reino Unido. As mulheres são duas vezes mais propensas a serem acometidas em comparação aos homens.¹ No Brasil, a AR afeta até 1% da população, com um número estimado de 1.300.000 pessoas.²

Em 1972, O'Sullivan et al. relataram o resultado de um estudo de base populacional no qual 72% dos pacientes com AR que atenderam aos critérios de 1958 da Associação Americana de Reumatismo (ARA) não apresentaram sinais clínicos de AR no acompanhamento realizado de três a cinco anos depois.³ Portanto, não é surpreendente que a abordagem piramidal^4,5 tenha sido amplamente adotada no tratamento da AR. Esse fato tem como base as suposições de que a AR é uma doença benigna e que as drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs) possuem uma incidência elevada de toxicidade. Nesse paradigma de tratamento tradicional, aspirina e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) são utilizados inicialmente para controlar a inflamação. As DMARDs são utilizadas em pacientes com uma doença mais grave. A evidência atual sugere que isso mudou, e os tratamentos modificadores da doença são iniciados logo no começo, em vez de durante o tratamento da AR.

O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) é uma citocina inflamatória potente, encontrada em grande quantidade no fluido sinovial de pacientes com AR,⁶ e as terapias com fator de necrose antitumoral (anti-TNF) revolucionaram a sua forma de tratamento. Algumas evidências apontaram que os pacientes tratados precocemente com terapias anti-TNF apresentaram menor progressão radiográfica e melhor resultado funcional.⁷ Com a disponibilidade de terapias efetivas, é provável que, no futuro próximo, vários pacientes sejam tratados com bloqueadores de TNF.

Uma das principais preocupações com relação ao tratamento com anti-TNF são as consequências adversas da inibição do TNF. Este é um medidor das vias inflamatórias⁸ e possui propriedades bactericidas.⁹ Portanto, os bloqueadores de TNF podem causar imunossupressão grave.

Por outro lado, ensaios clínicos anteriores mostraram que, em pacientes com sepse, o anti-TNF pode ter um pequeno benefício de sobrevida.^10-12 Contudo, esses achados não foram reproduzidos em outros estudos.^13,14

O principal objetivo deste trabalho é analisar a evidência clínica disponível na influência do anti-TNF sobre as taxas de infecção em pacientes com AR.

Métodos

Nesta análise, utilizamos a Medline (http://www.pubmed.gov) como a principal ferramenta de busca. Quando o número de ocorrências ultrapassava 375, restringíamos a análise de artigos utilizando a função do subgrupo "principais revistas clínicas" e os publicados nos últimos dez anos. Selecionamos artigos relacionados aos seres humanos e os publicados em inglês. A referência adequada à base de dados do Medical Subject Headings [MeSH] foi feita para buscar a melhor palavra-chave. Foi utilizado o operador booleano "E" juntamente com "OU" ao combinar duas ou três palavras-chave. Algumas buscas encontraram alguns artigos mais relevantes que outros, e vice-versa. Apenas artigos sobre a primeira geração de agentes anti-TNF com o maior nível de evidências foram selecionados e analisados em detalhes. Também examinamos as referências de artigos encontrados para estudos nesta análise.

Infecção na AR

("Infecção" [MeSH] OU "Efeitos Adversos") E "Artrite reumatoide" [MeSH] E "Fatores de risco"

Infecção e anti-TNF na AR

a) ("Artrite reumatoide" [MeSH] E "infliximabe") então ("Artrite reumatoide" [MeSH] E "etanercepte") então ("Artrite reumatoide" [MeSH] E "adalimumabe").

b) ("Infecção [MeSH]" OU "Efeitos Adversos") E ("infliximabe" OU "etanercepte" OU "adalimumabe") E "Artrite reumatoide" [MeSH].

Anti-TNF e neutropenia

"Antagonistas e inibidores do fator de necrose tumoral alfa" [Termos do MeSH] e neutropenia.

Os resultados da pesquisa na literatura estão apresentados na tabela 1.

Resultados

Artrite reumatoide e risco de infecções

Em 2002, Doran et al.¹⁵ relataram o resultado de um estudo de base populacional no qual as frequências de infecção em pacientes com AR foram comparadas a controles. Os participantes foram acompanhados por mais de dez anos. Houve um total de 1.218 participantes (609 com AR e um número equivalente de indivíduos sem AR). A taxa geral de infecção necessitando internação foi de 9,57 por 100 pessoas/anos em pacientes com AR, em comparação a 5,07 por 100 pessoas/ anos em indivíduos sem AR. A taxa de risco (TR) para infecção necessitando internação foi de 1,83 (95% IC 1,52-2,21), ao passo que para infecção objetivamente confirmada foi 1,70 (95% IC 1,42-2,03). As áreas mais comuns de infecção grave em pacientes com AR foram artrite séptica seguida de osteomielite e tecidos moles. Encontramos, no mesmo grupo que avanço da idade, leucopenia, fatores de gravidade da doença (ou seja, positividade para fator reumatoide, nódulos reumatoides, aumento da taxa de sedimentação de eritrócitos [ESR]), e comorbidades (ou seja, diabetes e doença pulmonar crônica) foram preditores de infecção grave.¹⁶

No estudo de Edward et al.,¹⁷ os pacientes com AR e seus controles pareados foram identificados utilizando a base de dados General Practice Research Database [GPRD] do Reino Unido. Os participantes foram acompanhados prospectivamente por uma duração média de sete anos. Houve um total de 34.250 pacientes com AR e 102.747 controles. Foram identificados 321 pacientes com artrite séptica durante o período do estudo. Desses, 236 pacientes apresentaram artrite séptica após o diagnóstico de AR, em comparação a 85 nos controles. Um terço desses pacientes com AR que apresentavam artrite séptica não estavam fazendo uso de DMARDs ou prednisona dois meses antes do diagnóstico de artrite séptica. A respectiva incidência de artrite séptica nos casos de AR e controles foi 1,31 (95 % IC 1,22-1,41) e 0,11 (95% IC 0,09-0,12) por 1.000 pessoas/anos. Uma análise exploratória constatou que a maior incidência de artrite séptica ocorreu antes mesmo do diagnóstico de AR. A prednisolona foi associada a um aumento no risco de artrite séptica, com uma razão de taxas de incidência de 2,94 (95% IC 1,93-4,46).

Em outro estudo, Wolfe et al. constataram que cada avanço de 10 anos na idade ou no tempo da doença, história de tabagismo, doença isquêmica do coração e cada DMARD anterior adicional representaram preditores de internação por pneumonia.¹⁸ Descobrimos que doses elevadas de esteroides estão associadas à sepse, dependendo da dose.^18,19 Bernatsky et al.²⁰ constataram que o risco relativo (RR) de infecções que necessitam internação por agentes glicocorticoides foi estimado em 2,56 (95% IC 2,29-2,85).

Resumo de evidências para risco de infecção em pacientes com AR

Os pacientes com AR apresentam um aumento inerente no risco de infecção devido à disfunção imune.^15,17 A evidência disponível mostra que o risco de infecção em pacientes com AR aumenta com o avanço da idade, leucopenia, características extra-articulares e comorbidades.¹⁶ Descobrimos que doses elevadas de esteroides e história de tabagismo são preditores de sepse. Para pacientes tratados com prednisona, uma orientação quanto à redução da dosagem deve ser fornecida, a fim de minimizar o risco de infecção. Ossos, articulações, pele e trato respiratório são as áreas mais comuns de infecção.

Artrite reumatoide, bloqueadores de TNF e infecções

Ensaio clínico controlado e randomizado (ECCR)

Infliximabe. No ensaio ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Combination Therapy), 428 pacientes com AR ativa refratária a metotrexato [MTX] foram randomizados para receber infliximabe (3 ou 10 mg/kg a cada quatro ou oito semanas, mais MTX), e o quinto grupo foi tratado com MTX e placebo por 54 semanas.²¹A frequência de infecções graves foi comparável entre os que receberam MTX/infliximabe e os tratados com MTX.

O estudo BeST foi preparado para examinar o efeito do infliximabe no início da AR. Nele, 508 pacientes com AR inicial foram encaminhados aleatoriamente para monoterapia sequencial, terapia progressiva por combinação de fármacos ou infliximabe com MTX.²² Não houve diferenças significativas no número de eventos adversos infecciosos entre os quatro grupos no primeiro ano de acompanhamento. Foram observadas infecções, predominantemente infecções do trato respiratório superior em, respectivamente, 4%, 7%, 8% e 8% dos indivíduos.

Em um ensaio clínico randomizado placebo-controlado (START), 1.084 pacientes com AR fazendo uso de MTX foram randomizados para receber 3 mg/kg de infliximabe, 10 mg/kg de infliximabe ou placebo.²³ Às 22 semanas, o risco relativo de infecção grave naqueles pacientes tratados com doses de 3 mg/kge 10 mg/kg de infliximabe foi 1 (95% IC 0,3-3,1) e 3,1 (95% IC 1,2-7,9), respectivamente. Infecção do trato respiratório foi o evento adverso infeccioso mais comum.

Em outro estudo amplo, o ASPIRE (Estudo Controlado Ativo de Pacientes Recebendo Infliximabe para Tratamento de Artrite Reumatoide de Início Precoce), 1.049 pacientes foram randomizados para receber 3 mg/kg de infliximabe, 6 mg/kg de infliximabe ou placebo. Todos os pacientes receberam metotrexato concomitantemente.²⁴ Os pacientes foram acompanhados por 54 semanas. Houve significativamente mais infecções graves em pacientes fazendo uso de combinação de 3 mg/kg de MTX/infliximabe e 6 mg/kg de MTX/infliximabe, em comparação aos tratados apenas com MTX com respectivos valores de p de 0,02 e 0,04.

Etanercepte. Moreland et al. realizaram um estudo aberto de longo prazo para examinar a eficácia e segurança de etanercepte em pacientes com doença estabelecida.²⁵ Os participantes desse estudo foram recrutados de estudos duplo-cego controlados e abertos anteriormente. Houve um total de 628 pacientes tratados por uma média de 25 meses. A taxa de doenças infecciosas foi de 4,8 por 100 pacientes-ano em usuários de etanercepte, que foi comparável aos que receberam placebo 5 por 100 pacientes-ano.

Em outro estudo, Gernovese et al.²⁶ realizaram um estudo randomizado controlado no início da AR para investigar os efeitos do etanercepte sobre a segurança e a eficácia. Os pacientes com doença ativa foram distribuídos aleatoriamente para receber metotrexato ou etanercepte em uma dose de 10 mg ou 25 mg duas vezes por semana. No início do terceiro ano, os pacientes fazendo uso de MTX e 10 mg de etanercepte passaram a fazer uso de 25 mg dessa substância duas vezes por semana, ao passo que aqueles fazendo uso de 25 mg de etanercepte duas vezes por semana continuaram com o mesmo regime. Um total de 632 pacientes participou no início do estudo e os dados de cinco anos estavam disponíveis para 293 pacientes. A taxa geral de infecção grave foi de 2,6 eventos por 100 pacientes-ano nos que receberam etanercepte, o que foi comparável ao grupo MTX (3,1 eventos por 100 pacientes-ano) no primeiro ano do estudo.

No ensaio COMET (combinação de MTX e etanercepte),²⁷ 542 pacientes com AR com duração da doença de menos de dois anos e que não receberam terapêutica prévia de MTX foram randomizados para tratamento com essa substância ou uma combinação de etanercepte mais MTX. Os pacientes foram acompanhados por 24 meses. Os eventos adversos foram semelhantes entre os dois grupos. Oito pacientes (3%) no grupo monoterapia e cinco (2%) no grupo terapia combinada, desenvolveram infecções graves.

Em outro estudo (ensaio TEMPO) de três anos de duração, 682 pacientes com AR com maior tempo doença (duração média da doença de 6,8 anos) foram randomizados para etanercepte, MTX ou combinação de etanercepte com MTX.²⁸ Não houve diferenças na incidência de infecções graves entre os três grupos.

Adalimumabe. O estudo STAR (ensaio de segurança de adalimumabe na AR) foi realizado para investigar a segurança e a eficácia do adalimumabe em pacientes com AR tratados com terapia concomitante.²⁹ Nesse estudo, 636 pacientes com AR foram randomizados para tratamento com 40 mg de adalimumabe a cada duas semanas, ou placebo por 24 semanas. Os pacientes continuaram a receber seu tratamento antirreumático de base. A idade media foi 55,4 anos, com duração média da doença de 10,4 anos. Os eventos adversos infecciosos foram comparáveis entre as duas condições. A taxa de infecção grave foi 0,028 paciente por paciente-ano no grupo adalimumabe, ao passo que no grupo placebo foi de 0,046 paciente por paciente-ano.

No estudo ARMADA, 271 pacientes com AR foram distribuídos aleatoriamente para receber 20 mg, 40 mg ou 80 mg de placebo ou adalimumabe a cada duas semanas.³⁰ Houve 271 pacientes com AR com duração média da doença de 12,3 anos e idade média de 55,5 anos. O período do estudo foi de 24 semanas. As taxas de infecção foram semelhantes entre os tratados com adalimumabe (1,55/paciente-ano) e os que receberam placebo (1,38/paciente-ano).

No estudo PREMIER, 799 pacientes com AR com duração da doença de menos de 36 meses foram randomizados para combinação de MTX/adalimumabe, monoterapia com adalimumabe ou MTX oral por um período de dois anos.³¹ A taxa de infecções graves na condição de combinação foi de 2,9 eventos por 100 pacientes-ano. Isso foi significativamente maior em comparação à monoterapia com adalimumabe, porém não significativamente diferente do grupo monoterapia com MTX.

Keystone et al. realizaram um ensaio clínico duplo-cego randomizado placebo-controlado, no qual 619 pacientes com AR receberam tratamento com adalimumabe mais MTX, ou apenas MTX, por 52 semanas.³² Os pacientes apresentaram uma resposta inadequada ao MTX com duração média da doença de 10,9 anos. Houve significativamente mais pacientes tratados com adalimumabe que desenvolveram infecções graves, em comparação aos que receberam placebo (3,8 em comparação a 0,5%, p < 0,02).

Ensaio clínico controlado e não randomizado

Wolfe et al.¹⁸ realizaram um estudo prospectivo de coorte no qual 16.788 pacientes com AR foram avaliados semestralmente por 3,5 anos (tabela 2). Os participantes eram pacientes identificados a partir do Banco de Dados Nacional de Doenças Reumatológicas (NDB). Esse estudo não mostrou aumento no risco de pneumonia em pacientes tratados com anti-TNF [taxa de risco (TR) para infliximabe de 1,2 (IC de 95%; 0,9-1,4), etanercepte de 0,8 (IC de 95%; 0,6 a 1) e adalimumabe de 1,1 (IC de 95%; 0,6 a 1,8)]. Não houve aumento no risco de pneumonia entre os usuários de metotrexato e sulfassalazina. Novamente, o estudo encontrou um aumento na internação por pneumonia em pacientes tratados com prednisolona em termos de dose-resposta. Os autores também relataram uma TR de 1,2 (95% IC 1 a 1,5) para leflunomida.

Nos Estados Unidos, Schneeweiss et al.¹⁹ realizaram um estudo prospectivo de coorte em 15.597 pacientes com AR com mais de 65 anos de idade, no qual o risco de infecções bacterianas graves nos pacientes tratados com bloqueadores de TNF foi comparado aos usuários de outras DMARDs. O resultado mostrou que o risco de infecções bacterianas foi semelhante nos indivíduos que receberam anti-TNF em comparação aos tratados com metotrexato. A taxa de infecções graves foi mais notável nos primeiros 90 dias após o início das DMARDs glicocorticoides e citotóxicos. O tratamento com glicocorticoides em uma dosagem de menos de 5 mg foi associado à sepse, porém doses mais elevadas seguiram uma relação dose-resposta. Os pacientes tratados com anti-TNF eram mais propensos a terem sido submetidos à cirurgia ortopédica anterior, indicando a gravidade do processo de artrite. Contudo, esse estudo foi limitado pela curta duração de acompanhamento, infecções do trato respiratório, sistema urinário e abscesso diverticular, que foram mais comuns em pacientes idosos. Estes foram excluídos da definição de infecção bacteriana grave.

Kievit et al.³³ relataram, recentemente, os dados de registro multicêntrico (DREAM) de pacientes com AR tratados com an-ti-TNF. Houve um total de 1.560 pacientes, e a média de acompanhamento foi de 33 a 40 meses. Destes, 174 foram acompanhados por pelo menos cinco anos. A faixa de duração média da doença foi de 5,5 a 6,2. A taxa de incidência de infecções graves foi de 2,9 por 100 pacientes-ano. Isso foi menor que o relatado em outros registros.

Por outro lado, Listing et al.,³⁴ em 2005, realizaram um estudo prospectivo de coorte observacional de 12 meses utilizando o registro biológico alemão (RABBIT), no qual 858 pacientes tratados com anti-TNF foram comparados aos controles fazendo uso de DMARDs convencionais. Os autores relataram um aumento de mais de duas vezes nas infecções graves em pacientes tratados com etanercepte (RR 2,2) e infliximabe (RR 2,1). O risco persiste mesmo após ajuste dos preditores da infecção (ou seja, idade, proteína C-reativa [CRP], positividade para fator reumatoide (FR) e invalidez). Houve um número mais significativo de infecções do trato respiratório e de pele na coorte anti-TNF.

Um ano depois, Dixon et al.,³⁵ em nome da Sociedade Britânica para Registro de Biológicos de Reumatologia (BSR-BR), compararam um risco de doenças infecciosas em 8.659 pacientes com AR tratados com anti-TNF, em comparação a 2.170 pacientes em tratamento não biológico. Houve mais infecções de pele e do tecido mole. Contudo, o risco geral foi semelhante entre os que receberam anti-TNF e DMARD tradicional. Novamente, esse estudo mostrou que os aumentos no risco real de infecções atingem seu pico nos primeiros três meses de tratamento com anti-TNF.

Em outro estudo de coorte retrospectivo, Salliot et al. compararam a incidência de infecção grave no mesmo grupo de pacientes (n = 709) antes e após tratamento com inibidores de TNF.³⁶ Cerca de 60% dos pacientes tinham AR. Durante o período de tratamento e controle, a taxa de incidência de infecção grave foi de 10,5 ± 86,9 e 3,4 ± 38,7 por 100 pacientes-ano, respectivamente. Cirurgia nas articulações anterior e uso de esteroides representaram fatores de risco de infecção.

Inanc et al. constataram um aumento no risco de infecção em uma pequena coorte de pacientes (n = 48) tratados com inibidor de TNF, em comparação aos em tratamento com DMARDs tradicionais (n = 130).³⁷ A incidência de infecção grave antes e durante o tratamento foi, respectivamente, 7/100 pacientes-ano e 17/100 pacientes-ano.

Em 2007, Askling et al. realizaram um estudo semelhante utilizando dados dos registros suecos biológicos (ARTIS) e de pacientes hospitalizados com,, respectivamente, 4.167 e 44.496 pacientes com AR.³⁸ Foram aplicados métodos de referência cruzada para calcular o risco relativo de infecção necessitando internação. O risco de infecção foi de 1,43 (95% IC 1,18-1,73), 1,15 (95% IC 0,88 a 1,51) e 0,82 (95% IC 0,62 a 1,08), respectivamente, no primeiro, segundo e terceiro anos de exposição à antagonista de TNF.

Nos Estados Unidos, Curtis et al.³⁹ realizaram um estudo retrospectivo de pacientes com AR comparando as infecções bacterianas nos pacientes tratados com um inibidor de TNF (n = 2.393) com os que receberam MTX (n = 2.933). Os registros médicos de possíveis infecções bacterianas foram identificados e examinados por médicos para comprovação de sepse definida. A taxa de internação nesses pacientes tratados com anti-TNF e MTX foi, respectivamente, 2,7% e 2%. Na análise multivariada, a infecção bacteriana foi, em geral, de duas e quatro vezes maiores nos primeiros 180 dias nos pacientes tratados com anti-TNF, em comparação aos pacientes tratados apenas com MTX.

Carmona et al. compararam pacientes com AR (n = 4.459) no registro biológico espanhol (BIOBADASER) com outra coorte de AR (n = 789).⁴⁰ O risco relativo de infecção grave no grupo anti-TNF foi significativamente maior em comparação a outra coorte (RR = 1,6).

Takeuchi et al.⁴¹ relataram os resultados de um estudo de vigilância pós-comercialização, no qual 5.000 pacientes com AR que iniciaram o uso de infliximabe foram monitorados prospectivamente por seis meses. A idade média dos pacientes foi de 55,1 anos, com duração média da doença de 9,9 anos. Dos indivíduos, 108 apresentaram pneumonia bacteriana, e a idade média desses pacientes foi de 63,5 anos. Não houve complicações da pneumonia nos pacientes com menos de 40 anos de idade. A regressão logística múltipla identificou a idade entre 60-70 como um dos fatores de risco para pneumonia.

Favali et al. realizaram, em 2009, um estudo observacional prospectivo de 24 meses com 1.064 pacientes com AR, utilizando o registro italiano (LOHREN).⁴² Foram feitas comparações entre os usuários de diferentes tipos de bloqueadores de TNF. A taxa de incidência foi de 35,9 por 100 pacientes-anos. ESR de base, uso de esteroides e idade no início da terapia com anti-TNF foram identificados como preditores de infecção.

Mais recentemente, Galloway et al. relataram os resultados atualizados da BSRBR, nos quais o risco de infecção grave em 11.798 pacientes tratados com terapia com anti-TNF foi comparado a 3.598 paciente tratados com DMARDs tradicionais.⁴³ O risco ajustado foi de 1,2 (95% IC 1,1-1,5), e o risco foi mais alto nos primeiros 180 dias de tratamento. Apesar de o risco relativo de infecção não diferir entre os grupos de idades diferentes, o número necessário para tratamento de uma infecção grave adicional nos primeiros seis meses é de 25 nos pacientes com idade < 65 (95% IC 20-31), em comparação a 19 (95% IC 16-23) em indivíduos acima de 65 anos de idade.

Nos Japão, Komano et al.⁴⁴ realizaram um estudo de coorte observacional prospectivo de base hospitalar (REAL) em 1.144 pacientes com AR, no qual o risco de infecções bacterianas graves nesses pacientes tratados com bloqueadores de TNF foi comparado aos usuários de outras DMARDs não biológicas. A razão de taxas de incidência bruta de infecções graves no grupo exposto, em comparação ao grupo não exposto, foi de 2,43 (95% IC 1,27-4,65).

Em 2011, Titton et al.⁴⁵ relataram os resultados preliminares do Cadastro Biológico Brasileiro, no qual 1.037 pacientes tratados com terapia biológica foram comparados a 287 controles tratados com DMARDs convencionais. Dentre os pacientes, 72% eram mulheres com idade média de 47,3 anos. A exposição média ao tratamento foi de 2,09 anos. Dos 723 pacientes com AR, 466 foram tratados com terapia biológica, ao passo que 257 fizeram uso de DMARDs não biológicas. 37%, 31% e 15% dos pacientes com AR receberam respectivamente infliximabe, adalimumabe e etanercepte. Foram tratados com abatacepte, rituximabe e tocilizumabe, respectivamente, 8%, 6% e 4%. Em geral, ocorreu infecção em 23% dos pacientes tratados com agentes biológicos. O trato respiratório superior, trato urinário e tecidos moles foram as áreas mais comuns de infecção. Houve três casos de TB ativa - uma pulmonar e duas disseminadas.

As características dos estudos incluídos são mostradas na tabela 2.

Meta-análise

Uma meta-análise recente⁴⁶ de ensaios clínicos randomizados controlados da segurança dos bloqueadores de TNF em mais de 8.800 pacientes com AR não identificou aumento no risco de infecção bacteriana grave na dose normal recomendada na tabela 3. Contudo, foi observado um aumento da dose-resposta na sepse com terapia biológica com dose elevada. A razão de chances de infecção grave com agentes anti-TNF foi 2,08 em estudos de 12 semanas de duração, em comparação a 0,97 para os acompanhados por 104 semanas. Outra meta-análise por Alonso-ruiz et al.⁴⁷ demonstrou que o risco relativo de infecções graves enquanto tratados com antagonista de TNF foi de 1,4 (95% IC 0,8 a 2,2).

Por outro lado, uma análise sistemática e uma meta-análise de Bongartz et al. constataram uma razão de chances de duas (95% IC 1,3 a 3,1) infecções graves em pacientes com AR tratados com anti-TNF (infliximabe e adalimumabe), em comparação a pacientes tratados placebo. O número necessário para dano foi 59 ( 95% IC 39-125) para uma infecção adicional em um período de acompanhamento de três a 12 meses. Na meta-análise de estudos observacionais por Bernasky et al.,⁴⁹ os investigadores relataram o risco agrupado relativo ajustado de 1,37 (95% IC 1,18-1,61) de infecção em pacientes com AR tratados com terapia biológica.

A tabela 3 apresenta a meta-análise de estudos randomizados/observacionais sobre o risco de infecção com terapia com anti-TNF.

Doença inicial em comparação à de longa data

Em pacientes com AR inicial, as respectivas taxas de infecção grave naqueles tratados com etanercepte²⁶ e adalimumabe³¹ foram 2,6 e 2,9 eventos por 100 pacientes-ano. Contudo, para aqueles com doença estabelecida, as tacas de etanercepte²⁵ e adalimumabe³² foram, respectivamente, 4,8 e 6 eventos por 100 pacientes-ano.

Pacientes idosos com artrite reumatoide

Estudos anteriores constataram que o avanço da idade em pacientes com AR é um fator de risco para sepse.^16,18 Takeuchi et al.⁴¹ constataram um aumento na taxa de pneumonia bacteriana naqueles com idade de 63,5 anos, e nada naqueles com menos de 40 anos de idade. Galloway et al.⁴³ relataram que, nos primeiros 180 dias de tratamento com inibidor de TNF, o número necessário para dano em indivíduos acima de 65 anos de idade foi 19, em comparação a 25 em indivíduos com menos de 65 anos. Contudo, o resultado não foi confirmado por Schneeweiss et al.¹⁹

Tipos de inibidor de TNF e infecções

Foi constatado que infliximabe apresenta um risco preferencial de TB em comparação a outros bloqueadores de TNF. Apesar de Curtis et al.³⁹ terem constatado uma forte associação entre infliximabe e infecções bacterianas graves (RR 2,4; 95% IC 1,2-4,7), em comparação a etanercepte (RR 1,6; 95% IC 0,8 a 3,8). Esse achado não foi confirmado por registros biológicos alemães³⁴ e italianos.⁴²

Resumo da evidência de infecção em pacientes com artrite reumatoide tratados com anti-TNF

Resultados de estudos publicados em pacientes com AR a respeito da influência do anti-TNF sobre as taxas de infecção são conflitantes. De um lado, há estudos que sugerem uma associação entre anti-TNF^{24,31-32,34-43,48-49} e infecções na AR, ao passo que outros constataram resultados opostos.^{18-19,21-30,46-47} A biologia do TNF, a relação dose-resposta entre bloqueadores de TNF e infecção^23,46e o risco mais elevado de infecção grave no início do tratamento^35,38,39,40 sugeririam que as terapias biológicas provavelmente estão associadas à sepse. Em suma, os resultados sugerem que infecção em pacientes com AR tratados com bloqueadores de TNF nem sempre se deve ao processo de doenças pré-existentes, porém, em vez disso, pode apresentar sintomas resultantes dos bloqueadores de TNF.

Apesar de estudos anteriores terem relatado um maior risco relativo de infecções,^34,39 atualmente há dados emergentes, de todo o Reino Unido, com maior duração de acompanhamento que sugerem um risco ajustado de 1,2.⁴³ Ao considerar esses estudos em conjunto com outros que não constataram aumento no risco, inferimos que a magnitude do risco provavelmente não é tão elevada quanto previsto anteriormente.

Pacientes idosos^41,43 e aqueles com doença de longa data^25,32 poderão apresentar uma taxa mais elevada de infecções graves em comparação a suas contrapartes mais novas com doença inicial.^26,31 Da mesma forma, os registros nacionais relataram uma taxa mais elevada de infecção grave naqueles com maior duração da doença que naqueles expostos a anti-TNF, em comparação a pacientes com doença inicial.³³

Artrite reumatoide, anti-TNF e neutropenia

Rajakulendran et al.⁵⁰ constataram, em sua coorte de 133 pacientes com AR tratados com anti-TNF, que 19 pacientes (14,3%) desenvolveram neutropenia (< 2 × 10⁹/L). O tempo médio do desenvolvimento de neutropenia após o início da terapia biológica foi de três meses. Contudo, a maioria dos pacientes não necessitou de mudanças em seu tratamento com anti-TNF. Constatamos que a contagem de neutrófilos de base e neutropenia com uso anterior de DMARDs são preditores de baixa contagem de neutrófilos.

Recentemente, Hasting et al.⁵¹ relataramum estudo de coorte retrospectivo examinando a relação entre neutropenia e características demográficas e clínicas de base em pacientes com artrite inflamatória em terapia com anti-TNF. Houve um total de 367 pacientes, dos quais 81,2% apresentaram AR. Dos pacientes, 18,8% apresentaram pelo menos um episódio de neutropenia (< 2 × 10⁹/L) enquanto faziam uso de anti-TNF. Outros 3% apresentaram neutropenia grave (< 0,5 × 10⁹/litro). Esses pacientes faziam uso de doses estáveis de metotrexato. Dentre os pacientes, quatro (6%) apresentaram infecção grave devido à neutropenia. A contagem de neutrófilos de base e neutropenia anterior foram preditores de neutropenia em terapia com anti-TNF. O tempo necessário para o desenvolvimento de neutropenia após o início do uso de inibidor de TNF foi de 17 semanas. Contudo, a maioria dos pacientes (81%) conseguiu continuar seu tratamento original.

No estudo STAR discutido anteriormente, a média da contagem de glóbulos brancos (CGB) e a contagem de neutrófilos caíram durante o tratamento com adalimumabe.²⁹ Contudo, as alterações observadas na CGB foram pequenas. Da mesma forma, Keystone et al. constataram que o tratamento com adalimumabe foi associado a uma queda na média de CGB.³²

As orientações atuais da Sociedade Britânica de Reumatologia recomendam o monitoramento regular dos hemogramas completos em pacientes com AR tratados com bloqueadores de TNF.⁵²

Resumo da evidência de neutropenia em pacientes com artrite inflamatória em uso de terapia com anti-TNF.

A terapia com anti-TNF pode ser associada ao desenvolvimento de neutropenia logo após o início do tratamento.^50,51 Grande parte dos casos de neutropenia relacionada a anti-TNF não foi agravada por sepse e não exigiu alteração no tratamento com anti-TNF.

Artrite reumatoide, bloqueadores de TNF e tuberculose

Os resultados do risco de TB em pacientes com AR fazendo uso de antagonista de TNF foram apresentados a partir do registro biológico britânico.⁵³ Nesse estudo prospectivo de coorte, 10.712 pacientes tratados com anti-TNF foram comparados a 3.232 pacientes com AR fazendo uso de DMARDs tradicionais. A duração do acompanhamento no grupo anti-TNF foi de 3,21 anos em comparação a 2,30 anos no grupo DMARDs. Houve 40 casos de TB, todos ocorrendo nos pacientes tratados anti-TNF. Dos casos, 38% (15 casos) foram pulmonares, ao passo que 62% (25 casos) foram extrapulmonares. Dos 40 casos, 13 ocorreram em até três meses da interrupção do tratamento. A razão de taxas de incidência com etanercepte de base foi de 4,2 (95% IC 1,4 a 12,4) e 3,1 (95% IC 1 a 9,5), respectivamente, para adalimumabe e infliximabe. Os pacientes de origem asiática apresentaram um risco seis vezes maior de TB em comparação às suas contrapartes brancas. O número necessário para dano foi de 600 no grupo anticorpos monoclonais (adalimumabe), em comparação a bloqueadores dos receptores de TNF (etanercepte).

No registro de índice francês (Pesquisa sobre a Tolerância de Bioterapias), foram identificados 69 casos de TB.⁵⁴ Desses, 40 pacientes apresentaram artrite reumatoide. Os resultados constataram que o índice de incidência padronizado para infliximabe [18,6 (95% IC 13,4-25,8)] e adalimumabe [29,3 (95% IC 20,3-42,4)] foi maior em comparação a etanercepte [1,8 (95% IC 0,7-4,3)].

As orientações da Sociedade Brasileira de Reumatologia⁵⁵ afirmam que todos os pacientes devem ter em mãos um exame de raio-X do tórax e um teste tuberculínico (PPD) antes de iniciar um tratamento com DMARDs biológicas. As orientações também afirmam que os pacientes com leitura de PPD > 5 mm, com tuberculose anterior comprovada por raio-X do tórax e que tiveram contato próximo com indivíduos com tuberculose ativa, devem ser tratados com isoniazida por seis meses. Esse tratamento deve ser iniciado um mês antes do tratamento de terapia com anti-TNF.

Em 2007, Gomez-Reino et al.⁵⁶ constataram que, antes da implementação das recomendações da Sociedade Espanhola de Reumatologia quanto à prevenção de TB, a razão de taxas de incidência (IRR) foi de 19 (95% IC 11-32) nos pacientes com AR tratados com anti-TNF. Contudo, com a adesão rigorosa dessas recomendações, a IRR caiu para 1,8 (95% IC 028-7,1).

Resumo da evidência de tuberculose

Os registros biológicos constataram que os pacientes com AR tratado com anticorpos monoclonais apresentam aumento no risco de TB em comparação aos tratados com bloqueadores dos receptores de TNF. Contudo, com a adesão rigorosa das orientações quanto à prescrição de bloqueadores de TNF alfa, a IRR da TB caiu, aproximando-se da população normal.

Avalições tecnológicas em saúde

As orientações atuais do Colégio Americano de Reumatologia (ACR)⁵⁷ afirmam que agentes biológicos não devem ser utilizados em pacientes com infecção bacteriana ativa e em pacientes com úlceras de pele que não cicatrizam. As orientações do ACR também recomendam que os agentes biológicos devam ser utilizados antes de cirurgia. Aquelas atualizadas recentemente pela Sociedade Britânica de Reumatologia⁵² indicam que os bloqueadores de TNF não devem ser utilizados na presença de sepse, e esses agentes devem ser interrompidos em pacientes com infecções ativas. Os antagonistas de TNF devem ser utilizados com cautela em pacientes com artrite séptica anterior (nativa ou protética), úlceras de perna de longa data e infectadas, bronquiectasia e infecção pulmonar persistente. Na Ásia, a orientação do Colégio Japonês de Reumatologia sobre a utilização de terapias biológicas afirmam que o tratamento com bloqueadores de TNF devem ser suspensos em pacientes com sepse.⁵⁸ Da mesma forma, a Sociedade Brasileira de Reumatologia⁵⁵ recomenda que os agentes anti-TNF não devem ser iniciados em pacientes com infecção ativa ou com risco de desenvolver infecções.

Discussão

Os antagonistas de TNF revolucionaram o tratamento de pacientes com AR. Contudo, o uso de anti-TNF pode levar ao aumento do risco de sepse. Dados emergentes dos registros nacionais parecem mostrar um aumento do risco de infecção grave em pacientes com AR fazendo uso de bloqueadores de TNF.^{37,38,40,42,43}

Anteriormente, o risco mais elevado de complicações infecciosas na AR foi explicado pelo uso de esteroides.⁵⁹ Na era atual de anti-TNF com menos uso de esteroides, os registros nacionais ainda relatam um aumento do risco de sepse, que não poderia ser representado exclusivamente pelo risco inerente de AR. Esse fato, considerando as orientações nacionais, adicionaria peso à noção de que uma infecção está intimamente associada à terapia biológica. Adicionalmente, estudos anteriores mostraram que os pacientes com AR apresentam aumento inerente do risco de infecção devido à disfunção imune.^15,27

No Reino Unido, o Instituto Nacional de Excelência Clínica (NICE) e a Sociedade Britânica de Reumatologia afirmam que, para serem elegíveis à terapia com anti-TNF, os pacientes com AR devem ser submetidos a um teste adequado de duas DMARDs, um dos quais deve ser para MTX e apresentar um escore de atividade da doença (DAS) > 5,1.⁶⁰ Estabelecem, também, que apenas pacientes com doenças mais graves e refratárias recebem anti-TNF. Pacientes com uma doença estabelecida fazendo uso de anti-TNF podem apresentar um risco mais elevado de infecções graves,^25,32 em comparação ao com uma doença inicial.^26,31 Juntos, esse subgrupo de pacientes pode necessitar de monitoramento cuidadoso para complicações infecciosas resultantes da terapia biológica. As orientações recentes e atualizadas da Sociedade Britânica de Reumatologia recomendam o uso de anti-TNF em pacientes com AR com DAS > 3,2.

Pacientes com AR com menor duração da doença são mais propensos a permanecer em remissão após a interrupção do uso de bloqueadores de TNF em comparação àqueles com doença estabelecida.^22,62,63 Pacientes com doença de longa data fazendo uso de bloqueadores de TNF^25,32 poderão apresentar um risco mais elevado de infecções graves, em comparação aos mais novos com doença inicial.^26,31 A inferência a seguir é que a introdução precoce de anti-TNF pode possibilitar sua retirada bem-sucedida após remissão, maximizando, assim, o benefício da taxa de risco.

O uso de anti-TNF pode afetar a produção de anticorpos protetores após imunização. Contudo, imunizações além das vacinas vivas atenuadas devem ser administradas em pacientes tratados com terapia biológica.⁶⁴ As orientações do ACR recomendam a administração da vacina da gripe anual e vacinas pneumocócicas periódicas em pacientes tratados com terapia biológica.⁵⁷

Há um conjunto de evidências a respeito do nexo causal entre esteroides e sepse.^17-20 Portanto, é importante considerar a redução da dosagem de esteroides quando a remissão for atingida. O NICE recomenda o uso de esteroides no tratamento de erupções e apenas continuar o tratamento após discussão das complicações de longo prazo do uso de esteroides. Quando a doença estiver estável, as dosagens de DMARDs devem ser reduzidas.⁶⁵

Atualmente há dados emergentes sobre a relação entre anti-TNF e neutropenia.^50,51 A AR também pode ser agravada pela síndrome de Felty, caracterizada por esplenomegalia e neutropenia. A presença de neutropenia deve alertar os médicos quanto à necessidade de monitoramento mais próximo.

Os registros britânicos⁵³ e franceses⁵⁴ mostraram que os pacientes com AR tratado com anticorpos monoclonais apresentam aumento no risco de TB em comparação aos tratados com bloqueadores dos receptores de TNF. Portanto, antes do início do uso de anti-TNF, deve ser coletada a história específica de infecção tuberculosa, realizado o exame físico para cicatriz da vacina BCG e testes de triagem (mantoux/raio-X do tórax).⁶¹ Mais recentemente, os testes T-Spot e padrão-ouro QuantiFERON-TB se encontram disponíveis para detecção de infecção por tuberculose.⁶⁶ Esses testes possuem uma maior especificidade em comparação ao teste cutâneo tuberculínico, que pode apresentar um resultado falsamente positivo devido à vacina da BCG administrada. A Normas do Comitê de Cuidados da Sociedade Torácica Britânica estabelecem orientações sobre o tratamento de infecção por mycobacterium tuberculosis em pacientes devido ao início do uso de bloqueadores de TNF.⁶⁷

A diferente duração do tratamento com anti-TNF é, provavelmente, uma possível explicação dos resultantes conflitantes observados nos estudos. Os registros nacionais, em vez dos ECCRs, podem ser mais adequados para avaliar os efeitos colaterais adversos, devido à sua maior duração de acompanhamento. Adicionalmente, estudos observacionais são mais reflexivos da prática clínica devido à menor quantidade de critérios rigorosos. Contudo, a interpretação de um estudo observacional é limitada por sua natureza não randomizada e está sujeita ao viés de distribuição.

As orientações britânicas são de que os pacientes com doença mais grave devem receber anti-TNF. Em outros países, as orientações quanto ao uso desses medicamentos pode permitir tratamento precoce ou tardio com bloqueadores de TNF. Isso pode representar as diferenças nas taxas de infecção observadas em estudos publicados. Uma possível fragilidade desta análise é o viés de publicação inevitável, que pode ocorrer devido às maiores taxas de publicação de resultados positivos em vez de negativos.

Concluindo, os bloqueadores de TNF revolucionaram a forma que tratamos a AR. Contudo, a comprovação atual sugere que o tratamento com anti-TNF na AR está intimamente ligado à infecção. Os pacientes precisam estar cientes do risco de infecção juntamente com os benefícios estabelecidos dos bloqueadores de TNF, para que possam fornecer o consentimento informado para o tratamento.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Agradecimentos

Os autores agradecem aos bibliotecários do Musgrove Park Hospital por sua ajuda na busca por artigos para este projeto.

Recebido em 5 de outubro de 2012

Aceito em 30 de dezembro de 2013

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Jan 2014
• Data do Fascículo
  Dez 2013

Histórico

• Recebido
  05 Out 2012
• Aceito
  30 Dez 2013