Níveis de vitamina D na espondilite anquilosante: a deficiência corresponde à atividade da doença?

Resumos

A espondilite anquilosante (EA) é um transtorno inflamatório que se apresenta com artrite da coluna vertebral, inclusive das articulações sacroilíacas. A vitamina D é um hormônio secosteroide com papel consagrado na homeostase do cálcio e do fosfato e na regulação da formação e reabsorção óssea. Atualmente, sabe-se que a vitamina D desempenha um papel imunossupressivo no organismo, e ultimamente tem havido interesse no papel dessa vitamina em doenças autoimunes. A inflamação pode ser responsável por parte da perda da densidade mineral óssea observada em pacientes com EA. Revisamos a literatura em busca de estudos que avaliassem os níveis de vitamina D em pacientes com EA, em comparação com controles saudáveis. Quatro dos sete estudos chegaram a uma significativa correlação negativa entre os níveis de vitamina D e o instrumento Bath Ankylosing Spondylitis Index (BASDAI), velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR). Em uma revisão de oito estudos de caso-controle, o nível médio de 25-hidroxivitamina D₃ foi 22,8 ± 14,1 ng/mL em 555 pacientes com EA versus 26,6 ± 12,5 ng/mL em 557 controles saudáveis. Quando comparados com um teste t para duas amostras, os níveis de vitamina D estavam significativamente mais altos em controles saudáveis (p <0,01). Concluímos que pacientes com EA parecem ter níveis de vitamina D mais baixos versus controles saudáveis, mas a causa desse achado ainda não foi esclarecida. Os estudos já publicados não demonstram uma ligação consistente entre níveis de vitamina D e atividade da doença em pacientes com EA. Há necessidade de mais estudos que determinem se existe um elo causal entre deficiência de vitamina D e EA.

Espondilite anquilosante; Vitamina D; Autoimune; Inflamação; BASDAI

Ankylosing spondylitis (AS) is an inflammatory disorder that presents with arthritis of the axial skeleton, including sacroiliac joints. Vitamin D is a secosteroid hormone with a long-established role in calcium and phosphate homeostasis, and in the regulation of bone formation and resorption. It is now known that vitamin D plays an immunosuppressive role in the body, and there is interest of late in the role of vitamin D in autoimmune diseases. Inflammation may be responsible for some of the loss of bone mineral density seen in AS. We reviewed the literature for studies assessing vitamin D level as a marker of AS disease activity and those examining vitamin D levels in AS in comparison to healthy controls. Four of 7 studies found a significant negative correlation between vitamin D levels and Bath Ankylosing Spondylitis Index (BASDAI), erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP). In a review of 8 case-control studies, the mean level of 25-hydroxyvitamin D₃ was 22.8 ± 14.1 ng/mL in 555 AS patients versus 26.6 ± 12.5 ng/mL in 557 healthy controls. When compared with a 2-sample t test, vitamin D levels were significantly higher in healthy controls (p < 0.01). We conclude that patients with AS appear to have lower vitamin D levels versus healthy controls; however, the cause is unclear. Existing studies do not demonstrate a consistent link between vitamin D levels and disease activity in AS. Further studies are in need to determine if a causative link exists between vitamin D deficiency and AS.

Ankylosing Spondylitis; Vitamin D; Autoimmune; Inflammation; BASDAI

Introdução

Espondilite anquilosante (EA) é um transtorno inflamatório de causa desconhecida, caracterizado por artrite da coluna vertebral e das articulações sacroilíacas, oligoartrite de articulações periféricas e inflamação de locais de inserção de tendões, ligamentos e cápsulas articulares. Em geral, a doença surge na segunda ou terceira décadas de vida, com uma prevalência entre homens e mulheres de 3:1.¹ Em geral, ocorre aumento gradual de rigidez nas costas e uma dor que se irradia até as nádegas; os sintomas evoluem em uma direção ascendente. A artrite periférica dos quadris, ombros e joelhos pode ser temporária ou permanente. Na doença avançada, pode ocorrer fusão de toda a coluna vertebral. EA está correlacionada com positividade para o antígeno HLA-B27 e os testes para fator reumatoide sérico e anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) têm resultado negativo. Em pacientes com EA, a atividade da doença pode ser medida com a ajuda de marcadores séricos inflamatórios inespecíficos, como a proteína C reativa (PCR) e a velocidade de hemossedimentação (VHS), ou por meio de um questionário padronizado, como o Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI).

A vitamina D é um hormônio secosteroide com um papel já consagrado na homeostase do cálcio e do fósforo e na regulação da formação e reabsorção óssea. No entanto, atualmente já se sabe que a vitamina D tem uma interferência muito mais ampla. Estudos demonstraram que a vitamina D funciona como imunomodulador endógeno. A vitamina D altera a expressão gênica que afeta funções celulares como a apoptose, diferenciação e proliferação.² Assim, vem crescendo o interesse no estudo dos níveis de vitamina D em pacientes com condições autoimunes.

A osteoporose é uma característica bem conhecida da EA, e estudos sugeriram que a baixa densidade mineral óssea e um turnover ósseo mais acelerado podem estar relacionados à inflamação.⁴ Assim, torna-se evidente que os níveis de vitamina D podem ter alguma relação com a atividade da doença em pacientes com EA. Ao longo dos últimos 20 anos, foram publicadas algumas investigações clínicas que se debruçaram em estudar qual o possível papel desempenhado pela vitamina D, ou por sua deficiência, na EA. O objetivo desse estudo de revisão é resumir essas pesquisas e responder a duas perguntas. Primeiro, os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D₃ correspondem à atividade da doença em pacientes com EA? Segundo, há alguma diferença entre os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D₃ em pacientes com EA, quando comparados com controles saudáveis?

Métodos

Realizamos uma busca na literatura usando os bancos de dados PubMed e Embase para artigos revisados em idioma inglês que examinassem níveis séricos de vitamina D em pacientes com EA, em comparação com controles saudáveis, ou a correlação entre níveis de vitamina D em pacientes com EA e a atividade da doença. Utilizamos as palavras-chave vitamin D (vitamina D) e ankylosing spondilitis (espondilite anquilosante). Revisamos todas as referências citadas por esses artigos com o objetivo de localizar mais estudos não referenciados nos bancos de dados mencionados. Foram excluídos relatos de casos isolados, artigos de revisão e estudos incluindo pacientes com outras condições autoimunes (exceto EA) em suas análises.

No total, identificamos 11 estudos satisfazendo esses critérios:^4-12 oito estudos de caso-controle e três estudos transversais de casos.

Níveis de Vitamina D e Atividade da Doença

Para a avaliação da relação entre níveis de vitamina D e medidas da atividade da doença, foram revisados tanto estudos transversais como de caso-controle. Dos 11 estudos recuperados, foram localizados sete que examinavam a correlação entre níveis de vitamina D e indicadores da atividade da doença em pacientes com EA. Nesses sete estudos, seis eram estudos de caso-controle apropriados e o sétimo era um estudo transversal de casos. Coletivamente, esse grupo representou 573 pacientes, 82% dos quais eram homens, com idade média de 38,9 anos.

Os indicadores de atividade da doença mais comumente utilizados foram o instrumento Bath Ankylosing Spondylitis Index (BASDAI), velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR). Todos os estudos usaram o coeficiente de correlação de Spearman para o estudo da relação entre variáveis. Para as finalidades dessa análise, consideramos p < 0,05 como sendo estatisticamente significativo. Todos os estudos compararam atividade da doença com níveis séricos de 25-hidroxivitamina D₃, exceto nos dois estudos de Lange,^4,5 que mediram os níveis séricos de 1,25-diidroxivitamina D₃. Os resultados estão resumidos na tabela 1.

Tabela 1
Correlação entre níveis de vitamina D e atividade da doença em pacientes com espondilite anquilosante

Primeiro Autor	Pacientes	Idade (anos)	Homens %	R2 Vit D vs. BASDAI	r2 Vit D vs. VHS	r2 Vit D. vs. PCR
	573	38,9b	82,4%b
Lange, 20054	58	38,4a	65,5	-0,567	-0,57	-0,702
Lange, 20015	70	38,4a	68,6	-0,547	-0,547	-0,711
Mermerci Baskan, 20106	100	39,9 ± 10,9	75,0	NS	NS	NS
Arends, 20117	128	41 ± 11,0	93,0	NS	NS	NS
Durmus, 20128	99	36,8 ± 10,8	84,8	-0,304	-0,366	-0,344
Erten, 20139	48	35,5 ± 10,0	79,2	NS	-0,428	-0,592
Hmamouchi, 201310	70	40,0 ± 12,0	100	-0,32	NS	NS

• EA, Espondilite Anquilosante; BASDAI, Bath Ankylosing Spondylitis Index; VHS, velocidade de hemossedimentação; PCR, proteína C reativa; Vit D, 25-hidroxivitamina D₃; NS, correlação não significativa.
• ^a
  desvio-padrão não informado
• ^b
  média ponderada

Quatro dos sete estudos (abrangendo 52% de todos os pacientes) chegaram a uma significativa correlação negativa entre BASDAI e níveis de vitamina D, enquanto os outros três estudos não observaram associação significativa. Em quatro de sete estudos (envolvendo 48% de todos os pacientes), foram observadas correlações negativas significativas com níveis de vitamina D tanto para VHS como para PCR.

Níveis de Vitamina D na Espondilite Anquilosante

Foram identificados oito estudos de caso-controle comparando níveis de vitamina D em um total de 555 pacientes com EA e em 557 controles saudáveis. A idade média desses pacientes era 39,4 anos, e 78% eram homens. Os resultados estão resumidos na tabela 2. Yazmalar et al. estudaram os níveis de vitamina D ao longo do verão e do inverno no mesmo grupo de pacientes.¹¹ Tendo em vista que os níveis de vitamina D não variaram significativamente entre as estações, foi obtida uma média.

Tabela 2
Níveis de Vitamina D, VHS e PCR em pacientes com espondilite anquilosante versus controles saudáveis

Autor	Pacientes	Homens (%)	Vit D	VHS	PCR
	555 EA	78,0%c	22,8 ± 14,1c
	vs. 557 C	-	26,6 ± 12,5c
Lange, 20054	58 EA	65,5	19,1 ± 9,8*	20,3 ± 11,9*	13,2 ± 8,0*
	vs. 58 C	65,5	29 ± 7	7 ± 4	-
Lange,20015	70 EA	68,6	22,0 ± 1	23 ± 17*	16 ± 13*
	vs. 45 C	-	24 ± 11	7 ± 4	-
Mermerci,20106	100 EA	75,0	21,7 ± 12,2*	26,3 ± 20,5*	21,4 ± 19,9*
	vs., 58 C	79,3	32,7 ± 8,8	7,5 ± 6,1	3,6 ± 1,7
Durmus, 20128	99 EA	84,8	26,8 ± 11,7*	39,1 ± 28,5*	21,3 ± 25,5*
	vs. 42 C	78,6	31,1 ± 15,5	7,5 ± 6,3	4,1 ± 2,0
Erten, 20139	48 EA	79,2	19,9 ± 9,5*,a	32,6 ± 23,9	22,8 ± 18
	vs. 92 C	69,6	28,4 ± 15,2a	-	-
Hmamouchi, 201310	70 EA	100	17,5 ± 9,7*	16,7 ± 2,5*,a	24,1 ± 19,6*
	vs. 140 C	100	21,9 ± 7,7	7,3 ± 6,4a	1,6 ± 1,2
Yazmalar,201311	72 EA	76,4	30,2 ± 26,7b	16,1 ± 14,1*	14,1 ± 16,8*
	vs. 70 C	62,9	30,3 ± 18,9b	7,8 ± 7,1	3,3 ± 0,8
Franck,199312	38 EA	65,8	21,6 ± 13,5	-	-
	vs. 52 C	55,8	20,1 ± 3,2	-	-

• EA, Espondilite anquilosante; C, Controle; PCR, Proteína C reativa; VHS, velocidade de hemossedimentação; Vit D, 25-hidroxivitamina D₃
• ^*
  diferença significativa informada pelos autores
• ^a
  dados não publicados
• ^b
  média calculada com dados no inverno e no verão
• ^c
  média ponderada

Cinco de oito estudos constataram que pacientes com EA exibiam níveis de vitamina D significativamente mais baixos, em comparação com controles, enquanto três estudos não observaram diferença significativa. Considerados todos os estudos, o nível médio de 25-hidroxivitamina D₃ foi 22,8 ± 14,1 ng/mL para os pacientes com EA e 26,6 ± 12,5 ng/mL para os controles saudáveis. Quando comparados com um teste t para duas amostras, os níveis de vitamina D estavam significativamente mais elevados nos controles saudáveis (3,8 ± 0,8 ng/ mL, p < 0,01). Apenas seis dos oito estudos compararam VHS e PCR entre indivíduos saudáveis e pacientes com EA, mas foi constatado que os níveis séricos desses dois marcadores estavam significativamente mais elevados em pacientes com EA nos seis estudos.

Discussão

Muitas células imunes expressam o gene para o receptor da vitamina D.¹³ A vitamina D regula tanto a imunidade inata como a adaptativa, suprimindo a imunidade adaptativa (funções dos linfócitos B e T) e potenciando a resposta inata (monócitos, macrófagos e células apresentadores de antígeno).¹⁴ Na presente revisão, nosso primeiro objetivo foi examinar os estudos existentes, para que fosse determinado se os níveis de vitamina D em pacientes com EA correspondiam à atividade da doença.

A atividade de muitas doenças reumatológicas, inclusive EA, pode ser medida por meio da PCR e do VHS, que são marcadores inespecíficos, mas que proporcionam alguma indicação objetiva de inflamação. Estão em fase de investigação vários biomarcadores novos, na esperança de oferecer maior especificidade; por exemplo, metaloproteinases da matriz (MMP-3), epitopos do colágeno tipo II e interleucina-6 (IL-6).¹⁵ O Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) foi desenvolvido em 1994, sendo um método padronizado para avaliação da atividade da doença, no que se relaciona aos sintomas e à qualidade de vida dos pacientes. Embora tenham sido desenvolvidos alguns modelos novos, BASDAI permanece sendo o instrumento mais amplamente utilizado na avaliação da atividade da doença em pacientes com EA.¹⁶

Na presente análise, os estudos exibiam dados conflitantes no que tange à correlação dos níveis de vitamina D com VHS, PCR e escores BASDAI. Também é digno de nota que, em sua maioria, as correlações estatisticamente significativas eram fracas (r² < 0,6). Os estudos existentes não nos permitem concluir se existe ou não alguma correlação significativa entre níveis séricos de vitamina D e inflamação sistêmica ou atividade da doença em pacientes com EA. Isso repercute achados em estudos similares que se debruçaram na atividade de outras doenças reumatológicas.³ Os resultados na literatura são variáveis; alguns dos estudos chegaram a uma associação entre níveis de vitamina D e atividade da doença em pacientes com LES e AR; já outros estudos não foram capazes de reproduzir esses resultados.

Em seguida, buscamos resposta para a segunda pergunta: os níveis de vitamina D eram diferentes em pacientes com EA? A insuficiência de vitamina D foi descrita como uma pandemia, com até um bilhão de pessoas em todo o mundo padecendo de insuficiência ou deficiência de vitamina D.¹⁷ Não existe consenso universal sobre qual seja o nível sérico ideal de 25-hidroxivitamina D₃. Em uma norma de prática clínica publicada em 2011, a Endocrine Society declarou que um nível sérico ideal seria de, no mínimo, 30 ng/mL (75 nmol/L).¹⁸ Níveis séricos entre 21-29 ng/mL são definidos como insuficiência de vitamina D e níveis de 20 ng/mL ou menos são considerados como deficiência de vitamina D.

Depois de reunidos os dados para os oito estudos revisados, descobrimos que os pacientes com EA tinham níveis de vitamina D significativamente mais baixos, em comparação com controles saudáveis. Os níveis médios de vitamina D para os pacientes com EA em todos os oito estudos eram insuficientes ou deficientes. Também é interessante observar que em cinco dos oito estudos, os níveis médios de vitamina D também estavam insuficientes nos controles saudáveis.

No geral, nossos achados correspondem a outros estudos transversais demonstrando a presença de níveis séricos deficientes de vitamina D (< 20 ng/mL) em um percentual significativo de pacientes com doenças autoimunes, como diabete melito tipo 1,¹⁹ lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR).²⁰ Como foi observado por Welsh et al. em uma revisão de níveis de vitamina D e AR,²¹ os estudos transversais incluídos nessa análise têm limitações, por não terem sido capazes de excluir a causalidade reversa. Portanto, não é possível - com base nos estudos existentes - afirmar se a deficiência de vitamina D é causa ou consequência da EA.

Acredita-se que o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) desempenhe algum papel na inflamação crônica, e é sabido que essa substância inibe a ligação do receptor de vitamina D ao elemento de resposta à vitamina D (VDRE) do gene da osteocalcina. TNF-α pode sub-regular a atividade da 24-hidroxilase no rim, possivelmente reduzindo os níveis de vitamina D.⁸ Na literatura, alguns autores sugeriram que a vitamina D - como de resto ocorre com outras vitaminas na circulação - pode estar sujeita a uma resposta de fase aguda inversa.²² Em outras palavras, a inflamação sistêmica pode baixar os níveis de vitamina D.

Por outro lado, foi informado que a vitamina D inibe a expressão de TNF-α;²³ segue-se que o estado de deficiência de vitamina D pode acelerar a inflamação. Lange et al. observaram uma correlação negativa entre níveis de vitamina D e TNF-α em pacientes com EA.⁴ Foram publicados estudos prospectivos sugerindo que a deficiência de vitamina D está associada a maior risco de ocorrência de AR.²⁴ Fazem-se necessários estudos prospectivos bem planejados que determinem se a situação da vitamina D tem alguma relação com a ocorrência de EA.

Há várias explicações possíveis para a heterogeneidade dos resultados. Os estudos considerados na presente análise tinham dimensões e potenciais estatísticos diferentes, e variavam em seu controle dos fatores complicadores. Todos os estudos excluíram pacientes com doenças crônicas e sistêmicas, mas nem todos os estudos controlaram o uso de glicocorticoides, agentes biológicos, bifosfonatos e a própria suplementação com vitamina D. Os estudos selecionados apresentavam diferentes percentuais de pacientes homens e mulheres. A sazonalidade não foi controlada em todos os estudos. Yazmalar et al. verificaram que, embora os níveis circulantes de 25(OH) vitamina D não variassem significativamente ao longo das estações, os escores BASDAI eram mais elevados nos meses de inverno.¹¹ Também é sabido que os níveis circulantes de vitamina D são afetados pelo índice de massa corporal, pigmentação da pele, latitude, roupas e uso de filtro solar,²⁵ e não ficou bem claro se todos esses estudos controlaram esses fatores complicadores.

Conclusão

Em conclusão, pacientes com EA - como ocorre em outras doenças autoimunes - parecem ter níveis mais baixos de vitamina D, em comparação com controles saudáveis; entretanto, a causa para tal fenômeno é obscura. Nos estudos publicados até agora, não ficou definida uma ligação consistente entre níveis de vitamina D e atividade da doença em pacientes com EA, e a essa altura não contamos ainda com evidências que justifiquem o uso dos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D₃ como marcador de atividade da doença. Ainda está por ser descoberto se a deficiência de vitamina D é fator predisponente para a ocorrência de EA, e se a manutenção de níveis satisfatórios de vitamina D pode melhorar os desfechos em pacientes com EA.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jul-Aug 2014

Histórico

• Recebido
  23 Dez 2013
• Aceito
  19 Mar 2014