Síndrome antissintetase anti-Jo-1

Resumos

OBJECTIVE: Given a lack of population-based studies, we report an epidemiological-clinic study of anti-Jo-1 antisynthetase syndrome (ASS). PATIENTS AND METHODS: To study a retrospective cohort of a single-center from 1980 to 2010. Clinical-laboratory and demographic data were obtained from medical files. All patients fulfilled the Bohan and Peter criteria (1975) and presented anti-Jo-1, articular, muscle and lung involvement. Eighteen patients with anti-Jo-1 ASS were analyzed. RESULTS: The mean age at disease onset was 39.9 ± 15.7 years and average disease duration was 9.7 ± 7.0 years. All subjects were white, and 94.4% were female. Constitutional symptoms occurred in 50 % of cases. There was cutaneous and gastrointestinal tract involvement in 66.6% and 55.6% of cases, respectively. No cases manifested neurologic or cardiac involvement. Half of the patients showed incipient pneumopathy, ground-glass opacities and basal pulmonary fibrosis. There was one case of tuberculosis, three of herpes zoster and one of non-Hodgkin lymphoma. One death occurred due to sepsis shock (hospital bronchopneumonia). All patients received prednisone (1mg/kg/day) and 12 (66.7%) participants received methyl prednisolone pulse therapy (1g/day, 3 days). Various immunosuppressants were used as corticosteroid tapers, depending on tolerance, side effects and/or refractoriness. Although disease relapse (clinical and/or laboratory) occurred in 87.5% of cases, 12 out of 16 patients (75%) were in disease remission at study endpoint. CONCLUSION: In the present study, almost all patients were white females and the disease relapse rate was high.

amino acyl tRNA synthetases; epidemiologic studies; interstitial lung disease; myositis

ARTIGO ORIGINAL

Síndrome antissintetase anti-Jo-1

Samuel Katsuyuki Shinjo; Mauricio Levy-Neto

Médicos Assistentes, Serviço de Reumatologia do HCFMUSP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Devido à escassez de estudos populacionais, apresentamos um estudo epidemiológico em síndrome antissintetase anti-Jo-1 (SAS).

PACIENTES E MÉTODOS: Estudo coorte retrospectivo realizado em um centro de 1980 a 2010. Dados clínico-laboratoriais e demográficos foram obtidos dos prontuários médicos. Todos os pacientes preenchiam critério de Bohan e Peter (1975) e apresentavam anti-Jo-1, além de envolvimento articular, muscular e pulmonar. Dezoito pacientes com SAS anti-Jo-1 foram analisados.

RESULTADOS: A média de idade ao início da doença foi de 39,9 ± 15,7 anos, e a média da duração da doença, 9,7 ± 7,0 anos. Todos os pacientes eram brancos, e 94,4% eram mulheres. Sintomas constitucionais ocorreram em metade dos casos. Envolvimento cutâneo e do trato gastrointestinal ocorreram, respectivamente, em 66,6% e 55,6% dos casos. Não houve casos de envolvimento neurológico ou cardíaco. Metade dos pacientes apresentava pneumopatia incipiente, opacidade em vidro-fosco e fibrose pulmonar basal. Houve um caso de tuberculose, três de herpes zoster e um linfoma não Hodgkin. Um óbito ocorreu devido ao choque séptico (broncopneumonia hospitalar). Todos os pacientes receberam prednisona (1mg/kg/dia) e 12 (66,7%) receberam pulsoterapia com metil prednisolona (1 g/dia, 3 dias). Diferentes imunossupressores foram utilizados como poupadores de corticosteroide, dependendo da tolerância, efeitos colaterais e/ou refratariedade da doença. Embora a recidiva da doença (clínica e/ou laboratorial) tenha ocorrido em 87,5% dos casos, 12 dos 16 pacientes (75%) estavam com a remissão da doença no desfecho do presente estudo.

CONCLUSÃO: A maioria dos pacientes eram mulheres brancas e com alta taxa de recidiva da doença.

Palavras-chave: aminoacil tRNA sintetases, estudo epidemiológico, doença pulmonar intersticial, miosite.

INTRODUÇÃO

Síndrome antissintetase (SAS) é um miopatia inflamatória crônica e idiopática, doença autoimune sistêmica com a presença de anticorpos antissintetase tais como anti-Jo-1.^1-3

A SAS anti-Jo-1 é caracterizada por envolvimento sistêmico de músculos (miosite), pulmões (doença pulmonar intersticial) e articular (poliartrite crônica), além de febre, fenômeno de Raynaud e "mãos mecânicas".^1-3

Devido à raridade da síndrome, sua prevalência na população geral é desconhecida. Além disto, estudos epidemiológicos em SAS4-6 são escassos na literatura, exceto pelas poucas séries de casos e relato de casos.^3,7-11

Portanto, apresentamos um estudo de coorte retrospectiva de 18 pacientes com SAS anti-Jo-1 do nosso serviço terciário.

PACIENTES E MÉTODOS

Dezoito pacientes consecutivos com SAS anti-Jo-1, no período entre 1980 e 2010, na nossa unidade de miopatia foram analisados. Todos os pacientes preenchiam o critério de Bohan e Peter¹² e apresentavam sorologia positiva para anti-Jo-1, além de terem envolvimento muscular, pulmonar e articular.

O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética local (HC nº 0039/10). Os dados demográficos, terapêuticos, clínicos e laboratoriais foram obtidos dos prontuários dos pacientes.

Os exames laboratoriais analisados foram realizados no início do diagnóstico da doença e antes da introdução de corticosteroide. A creatino quinase (variação normal: 24 - 173 U/L), desidrogenase láctica (variação normal: 20 - 350 U/L), alanina aminotransferase (variação normal: 10-36 U/L), aspartato aminotransferase (variação normal: 10-36 U/L) e aldolase (variação normal: 1,0 - 7,5 U/L) foram dados obtidos por método cinético automatizado. O fator antinuclear (FAN) foi determinado por imunofluorescência indireta, utilizando células Hep-2 cells como susbtrato. O anticorpo anti-Jo-1 foi realizado, utilizando-se de técnica de imunoblotting. Os anticorpos anti-Ro e anti-La foram realizados por contraimunoeletroforese contra o baço de cão.^13,14

Exames complementares (radiografia de tórax, tomografia computadorizada de tórax, eletrocardiograma, eletromiografia, biópsia muscular de bíceps braquial) foram realizados como procedimento de rotina nas consultas médicas iniciais.

A recidiva da doença foi definida como a recorrência de manifestações clínicas e/ou aumento de enzimas musculares atribuídas a atividade da doença, progressão de lesão pulmonar (clínica ou radiológica), após a exclusão de possíveis processos neoplásicos ou infecciosos.

Corticosteroide foi a terapia inicial utilizada (prednisona, 1 mg/kg/dia, oral) por 4-6 semanas, seguida de redução progressiva da dose de acordo com resultados clínicos e laboratoriais. Em casos de gravidade da doença (progressão da dispneia, disfagia, perda significativa de força muscular), pulsoterapia com metal prednisolona (1 g/dia por 3 dias consecutivos). Os imunossupressores utilizados foram azatioprina (2-3 mg/kg/dia), metotrexato (20-25 mg/semana), ciclosporina (2-5 mg/kg/dia), micofenolato de mofetil (2-3 g/dia), leflunomida (20 mg/dia), ciclofosfamida mensal (0.5-1.0 g/m² intravenosa) e difosfato de cloroquina (4 mg/kg/dia).

Os resultados foram expressos como média ± desvio-padrão (DP) ou como porcentagens.

RESULTADOS

Dezoito pacientes consecutivos foram analisados ao longo de 30 anos. A Tabela 1 mostra as características demográficas, clínicas e laboratoriais dos pacientes.

SAS anti-Jo-1 afetou brancos (100%), mulheres (94,4%), idade entre 21 e 80 anos, com duração média da doença de 10 anos.

O tempo de seguimento/duração da doença foi de 9,7 ± 7,0 anos. Sintomas constitucionais ocorreram em 72,2% dos casos. Envolvimento cutâneo foi observado em 66,7%, e envolvimento do trato gastrointestinal foi visto em 55,6%.

Eletromiografia foi realizada em todos os pacientes, mas o padrão de miopatia inflamatória foi detectado em 14 casos. Biópsia muscular foi feita em 11 pacientes, todas com alterações anatomopatológicas compatíveis com miopatia inflamatória.

Entre autoanticorpos, a presença de anti-Ro foi vista em dois pacientes (11,1%) com fibrose pulmonar basal, e sem história de recidiva da doença.

Em relação ao achado de imagens pulmonares, pelo menos metade dos pacientes tinha a evidência de pneumopatia incipiente, lesões em vidro-fosco e/ou fibrose pulmonar basal. Havia um caso de bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP) que teve êxito satisfatório após corticoterapia. Padrão restritivo em prova de função pulmonar foi observado em 33,3%. Um paciente apresentou hipertensão pulmonar, baseando-se em ecocardiograma, e não havia casos de alterações cardíacas a eletrocardiograma.

Em relação às comorbidades, hipertensão arterial sistêmica foi observada em 22,2% dos casos, dislipidemia em 5,6%, e diabetes mellitus não associada à corticoterapia em 5,6%. Um (5,6%) paciente teve tuberculose, e três (16,7%), herpes zoster. Neoplasia ocorreu em um (5,6%) caso, confirmado como linfoma não Hodgkin. Neste caso, a neoplasia precedeu SAS e manifestou após um ano de quimioterapia.

Não houve eventos cardiovasculares (síndrome coronariana, trombose venosa profunda ou acidente cerebrovascular). Durante o seguimento, um paciente morreu devido a choque séptico (broncopneumonia hospitalar).

Em relação ao tratamento inicial, todos os pacientes receberam corticosteroide (prednisona 1 mg/kg/dia), e 12 pacientes (66,7%) receberam pulsoterapia adicional com metil prednisolona (1 g/dia, intravenosa, por 3 dias consecutivos). Vários imunossupressores foram utilizados (Tabela 2), dependendo da tolerância, efeitos colaterais e refratariedade. Em metade dos pacientes (55,6%), foi possível a redução da dose de corticosteroide (prednisona 0,2~1,0 mg/kg/dia). Os imunossupressores utilizados foram: azatioprina (33,3%), metotrexato (33,3%), difosfato de cloroquina (22,2%), micophenolato de mofetil (16,7%), ciclosporina (16,7%), leflunomida (5,6%) e ciclofosfamida parenteral (11,1%), como monoterapia ou em associação entre si.

A recidiva da doença (clinica e/ou laboratorialmente) ocorreu em mais de 2/3 dos casos. No presente estudo coorte, a maioria dos pacientes (75,0%) encontrava-se em remissão da doença, mas somente dois (11,2%) sem o uso de qualquer medicamento.

DISCUSSÃO

Este estudo apresentou características de 18 pacientes com SAS anti-Jo-1, uma entidade rara, com poucos relatos epidemiológicos na literatura.^4-6 Portanto, o presente estudo fornece uma visão geral de SAS anti-Jo-1.

SAS afeta principalmente indivíduos adultos na proporção de 2,3 mulheres: 1 homem.^1,15 Todos os pacientes tinham idade acima de 18 anos no início da doença, e nosso estudo coorte teve apenas um do sexo masculino.

SAS podem apresentar anticorpos contra diferentes aminoacil-tRNA sintetases. Estas proteínas citoplasmáticas pertencem à família de enzimas, cuja função é catalisar a união de aminoácidos específicos para tRNA.^2,16 A presença destes anticorpos é encontrada em aproximadamente 20-40% de polimiosite e 5% dos adultos com dermatomiosite. O mais frequente é a anti-Jo-1 contra histidil-tRNA sintetase.^17-19 No presente estudo, ASS apenas com anti-Jo-1 foi avaliada.

A manifestação clínica da SAS é relativamente homogênea, com uma ou mais das seguintes características: miosite, doença intersticial pulmonar e envolvimento articular. A presença de febre, fenômeno de Raynaud e "mãos mecânicas" também pode ser observada.^18,19

O acometimento muscular é encontrado em mais de 90% dos casos com manifestações de mialgias, fraqueza muscular, atrofia e fibrose. O sintoma inicial em geral envolve muscular proximal dos membros.¹ Essas alterações são evidentes na biópsia muscular, eletromiografia e aumento das enzimas musculares. Nossos pacientes apresentaram aumento de enzimas musculares, enquanto a mialgia e / ou fraqueza muscular ocorreu em 94,4% dos casos.

O comprometimento pulmonar é encontrado em mais de 60% dos casos e é a principal causa de morbidade,^20,21 onde esta participação pode ocorrer na ausência de alterações musculares. Portanto, em alguns casos de doença intersticial pulmonar é predominante na SAS. Isso pode mostrar início rápido e levar à insuficiência respiratória aguda. A condição é, por vezes, altamente refratária a tratamentos.^22,23 As manifestações pulmonares incluem dispneia, tosse, dor torácica, intolerância a exercícios físicos e insuficiência respiratória.²¹ Imagens radiológicas dos pulmões podem revelar um padrão intersticial. Lesão em vidro fosco, opacidades lineares, consolidações parenquimatosas, micronódulos também pode ser visto na tomografia computadorizada.^21,24 A prova de função pulmonar mostra um padrão restritivo. Os pacientes com BOOP geralmente apresentam um prognóstico mais favorável em comparação com aqueles com lesões difusas alveolar ou intersticial pneumonia.^25,26 Em nossos pacientes, houve um com quadro clínico compatível com BOOP que teve um bom resultado após a terapia com corticosteroides. A presença de hipertensão pulmonar é relatada na literatura e está associado à doença pulmonar intersticial.²⁷ Na nossa casuística, houve um caso de hipertensão pulmonar.

A presença de anticorpos anti-Ro tem sido associado à fibrose pulmonar em SAS.^5,6 Tivemos dois pacientes com o anticorpo anti-Ro. Um deles tinha fibrose pulmonar, mas teve uma boa resposta à terapia de corticosteroides e ciclofosfamida. Nenhum desses pacientes apresentou sintomas de síndrome sicca.

Envolvimento articular afeta 50% dos casos, com artralgia e/ou artrite, com ou sem erosões ósseas. Todos os pacientes apresentaram sintomas articulares no início da doença.

O fenômeno de Raynaud, "mãos mecânicas", fotossensibilidade, rash malar podem também estar presentes. Vasculite cutânea também foi descrita.²⁸ Envolvimento cardíaco também tem sido observado, mas sua prevalência não parece diferir da polimiosite/dermatomiosite.²⁹ No presente estudo, dois terços dos pacientes apresentaram alterações cutâneas. Não houve casos de acometimento cardíaco. Embora não tivéssemos caso de envolvimento renal no presente estudo, glomerulonefrite mesangial proliferativa tem sido observada em SAS, onde sua manifestação é rara e apresenta um bom prognóstico.³⁰

A corticoterapia é o tratamento de primeira linha para miosite e também para a pneumopatia intersticial em SAS. No presente estudo, todos os pacientes usaram corticosteroides. Além disso, metade dos pacientes necessitou de pulsoterapia com corticosteroide, principalmente devido ao envolvimento pulmonar. Quanto ao uso de imunossupressores, nenhum consenso foi alcançado. A evidência disponível é fraca, sendo baseada em relatos de caso e revisões.^{27,33,35,37-39} Os imunossupressores mais rotineiramente utilizados são a ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclosporina e tacrolimus. Neste estudo, os imunossupressores foram selecionados com base na tolerância, efeitos colaterais e refratariedade.

Após a administração de corticosteroides, todos os pacientes apresentaram remissão inicial da doença, em contraste com relatos da literatura que descrevem a taxa de remissão de 21% e 68%.^31,32 Essa discrepância pode ser explicada pelo uso mais frequente de pulsoterapia com corticosteroide na estudo. No entanto, uma maior frequência de recidiva da doença (82,4%) foi encontrada no presente estudo em relação às taxas relatadas na literatura (6% a 43%).^31,32 Não obstante, a maioria dos pacientes se manteve estável e não apresentava atividade da doença ainda.

A taxa de mortalidade varia de 12% a 40%.^4,31,33,34 Além disso, positivo anti-Jo-1 e/ou pneumopatia intersticial como fatores prognósticos continuam controversos.^34-37 em nossos pacientes, houve uma morte atribuída à choque séptica (broncopneumonia hospital).

Em conclusão, SAS anti-Jo-1 em nossa população afetou predominantemente adultos brancos do sexo feminino. A alta taxa de recorrência da doença foi observada juntamente com a necessidade do uso da terapia com corticosteroides e imunossupressores a longo prazo, mas a maioria dos pacientes manteve-se estável clinicamente e em exames laboratoriais até o final do estudo.

Recebido em 21/07/2010.

Aprovado, após revisão, em 25/08/2010.

Declaramos a inexistência de conflitos de interesse.

Serviço de reumatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil - HCFMUSP.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Nov 2010
• Data do Fascículo
  Out 2010

Histórico

• Recebido
  21 Jul 2010
• Aceito
  25 Ago 2010