Recomendações nacionais baseadas em evidências científicas e opiniões dos especialistas sobre o uso do metotrexato nas doenças reumáticas, especialmente na artrite reumatoide: resultados da iniciativa 3E do Brasil

Resumos

OBJETIVOS: A utilização do metotrexato (MTX) tem sido a base da terapia da artrite reumatoide (AR), porém ainda não temos uniformidade sobre as normas para seu uso clínico. O objetivo deste estudo foi criar recomendações baseadas em evidências científicas e opiniões de especialistas (experts) sobre o uso do MTX, as quais permitirão melhorar nossa prática clínica. MÉTODOS: O 3E (Evidence, Expertise, Exchange) Initiative in Rheumatology é um grupo multinacional de reumatologistas oriundos de 17 países, incluindo o Brasil. Após uma seleção de dez questões sobre o uso de MTX, feita pelo método Delphi, realizou-se uma revisão sistemática da literatura (RSL) (Medline, Pubmed, Embase, Cochrane, Abstracts EULAR 2005-2007 e ACR 2006-2007) por seis revisores bibliográficos internacionais escolhidos pelos mentores do estudo 3E. Duas diferentes questões nacionais do Brasil também foram incluídas e essa pesquisa foi realizada por um revisor bibliográfico nacional.** Os resultados da RSL foram apresentados por sete membros do comitê científico brasileiro do 3E*, em um encontro nacional de 48 reumatologistas, os quais discutiram as informações da RSL, votaram e elaboraram recomendações nacionais aqui apresentadas. Estas foram utilizadas posteriormente na criação de recomendações multinacionais. RESULTADOS E CONCLUSÕES: Formularam-se 21 recomendações acerca das dez questões internacionais e das duas questões nacionais, com um nível de concordância entre os participantes de 77% (63 a 100%). O MTX é indicado inicialmente por via oral, na dose mínima de 10 mg/sem e máxima de 25 mg/sem. A elevação de AST/ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal, por pelo menos três vezes, justifica a suspensão temporária do MTX, podendo-se reinstituir com a normalização dos valores encontrados. MTX é seguro a longo prazo. O uso de álcool ( > 100 g/sem) deve ser evitado. Recomenda-se combinação do MTX com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs), embora haja risco de maior toxicidade. Ácido fólico em dose maior que 5 mg/sem deve ser associado. Devem-se solicitar hemograma, creatinina, AST/ALT, sorologia para vírus B e C da hepatite e raio X de tórax antes de iniciar o MTX, e deve-se inquirir sobre contracepção, comorbidades, uso de drogas ilícitas e álcool, hepatopatias e medicamentos hepatotóxicos. O MTX pode ser mantido durante cirurgias eletivas. Sugere-se a interrupção do MTX por, pelo menos, três meses antes do planejamento de gravidez, tanto em homens quanto em mulheres. Justifica-se a utilização de métodos de contracepção com o uso de MTX em idade reprodutiva. Pode-se usar MTX como poupador de corticoide em pacientes com arterite de células gigantes, polimialgia reumática (PMR), dermatomiosite juvenil e lúpus eritematoso sistêmico (LES) com envolvimento cutâneo e/ou articular.

artrite reumatoide; metotrexato


OBJECTIVES: The use of methotrexate (MTX) has been the basis for rheumatoid arthritis (RA) therapy, but there is no uniformity on the guidelines for its clinical use. The objective of this study was to develop recommendations based on scientific evidence and opinions of experts on the use of MTX, which will allow the improvement of our clinical practice. METHODS: 3E (Evidence, Expertise, Exchange) Initiative in Rheumatology is a multinational group of rheumatologists from 17 countries, including Brazil. After a selection of 10 questions about the use of MTX, held by the Delphi method, a systematic literature review (SLR) was done (Medline, Pubmed, Embase, Cochrane, Abstracts EULAR 2005-2007 and ACR 2006-2007) by six international bibliographic reviewers chosen by the mentors of the 3E study. Two other different national questions from Brazil were also included, and the SLR was done by a national bibliographic reviewer.** The results of SLR were presented by 7 members of our Brazilian 3E scientific committee* at a meeting of 48 rheumatologists, which discussed RSL details, voted, and produced the national recommendations presented here. These recommendations were subsequently used in the creation of multinational recommendations. RESULTS AND CONCLUSIONS: 21 recommendations concerning the 10 international and the 2 national questions were formulated, with an agreement level of 77% among the participants (63-100%). Oral MTX should be started at a minimum dose of 10 mg/wk and a maximum dose of 25 mg/wk. Elevation of AST/ALT above 3x the upper limit, for at least 3 times consecutively, justifies the temporary suspension of MTX, which can be restored after normalization of serum liver enzyme levels; MTX is safe for long term use. The use of alcohol (100 g/wk) should be avoided. Combinations of MTX with disease modifying antirheumatic drugs are recommended, although there is risk of greater toxicity. Folic acid should be associated with MTX in dose higher than 5 mg/wk. Total blood cell count, creatinine, AST/ALT, serology for hepatitis B and C virus, and chest X-ray should be ordered before initiating MTX. Inquire about contraception methods, comorbidities, use of illicit drugs, alcohol, and liver diseases and hepatotoxic drugs should be performed. The MTX can be maintained during elective surgeries; discontinuation of MTX for at least 3 months before planning of pregnancy is suggested, for both men and women Use of contraception method is justified with the use of MTX in reproductive age. MTX can be used to reduce the cumulative dose of corticosteroid in patients with giant cell arthritis, rheumatic polymyalgia (RPM), juvenile dermatomyositis, and in systemic lupus erythematosus (SLE) with cutaneous or joint involvement.

rheumatoid arthritis; methotrexate


ARTIGO ORIGINAL

Recomendações nacionais baseadas em evidências científicas e opiniões dos especialistas sobre o uso do metotrexato nas doenças reumáticas, especialmente na artrite reumatoide. Resultados da iniciativa 3E do Brasil

Ivânio Alves PereiraI,* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology , Boris Afonso CruzII,** ** Revisor bibliográfico nacional ; Ricardo Machado XavierIII,* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology ; Geraldo da Rocha Castelar PinheiroIV,* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology ; David Cesar TittonV,* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology ; Rina Dalva Neubarth GiorgiVI,* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology ; Francisco Airton Castro da RochaVII,* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology ; Ieda Maria Magalhães LaurindoVIII,* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology ; Manoel Barros BértoloIX,* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology ; Maxime DougadosX,*** *** Coordenador do Comitê Multinacional do 3E Initiative in Rheumatology

INúcleo de Reumatologia do Hospital Universitário (UFSC)

IIServiço de Reumatologia do Instituto Biocor de Belo Horizonte

IIIServiço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina (UFRGS)

IVServiço de Reumatologia do Hospital Universitário (UERJ)

VServiço de Reumatologia do Hospital das Clínicas (UFPR)

VIServiço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo "Francisco Morato de Oliveira" (HSPE-FMO)

VIIServiço de Reumatologia do Hospital das Clínicas (UFCE)

VIIIServiço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina (USP)

IXServiço de Reumatologia do Hospital das Clínicas (Unicamp)

XServiço de Reumatologia do Hospital Cochin de Paris- Universidade Paris Descartes

Endereço para correspondência

RESUMO

OBJETIVOS: A utilização do metotrexato (MTX) tem sido a base da terapia da artrite reumatoide (AR), porém ainda não temos uniformidade sobre as normas para seu uso clínico. O objetivo deste estudo foi criar recomendações baseadas em evidências científicas e opiniões de especialistas (experts) sobre o uso do MTX, as quais permitirão melhorar nossa prática clínica.

MÉTODOS: O 3E (Evidence, Expertise, Exchange) Initiative in Rheumatology é um grupo multinacional de reumatologistas oriundos de 17 países, incluindo o Brasil. Após uma seleção de dez questões sobre o uso de MTX, feita pelo método Delphi, realizou-se uma revisão sistemática da literatura (RSL) (Medline, Pubmed, Embase, Cochrane, Abstracts EULAR 2005-2007 e ACR 2006-2007) por seis revisores bibliográficos internacionais escolhidos pelos mentores do estudo 3E. Duas diferentes questões nacionais do Brasil também foram incluídas e essa pesquisa foi realizada por um revisor bibliográfico nacional.** Os resultados da RSL foram apresentados por sete membros do comitê científico brasileiro do 3E*, em um encontro nacional de 48 reumatologistas, os quais discutiram as informações da RSL, votaram e elaboraram recomendações nacionais aqui apresentadas. Estas foram utilizadas posteriormente na criação de recomendações multinacionais.

RESULTADOS E CONCLUSÕES: Formularam-se 21 recomendações acerca das dez questões internacionais e das duas questões nacionais, com um nível de concordância entre os participantes de 77% (63 a 100%). O MTX é indicado inicialmente por via oral, na dose mínima de 10 mg/sem e máxima de 25 mg/sem. A elevação de AST/ALT acima de 3 vezes o limite superior do valor normal, por pelo menos três vezes, justifica a suspensão temporária do MTX, podendo-se reinstituir com a normalização dos valores encontrados. MTX é seguro a longo prazo. O uso de álcool ( > 100 g/sem) deve ser evitado. Recomenda-se combinação do MTX com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs), embora haja risco de maior toxicidade. Ácido fólico em dose maior que 5 mg/sem deve ser associado. Devem-se solicitar hemograma, creatinina, AST/ALT, sorologia para vírus B e C da hepatite e raio X de tórax antes de iniciar o MTX, e deve-se inquirir sobre contracepção, comorbidades, uso de drogas ilícitas e álcool, hepatopatias e medicamentos hepatotóxicos. O MTX pode ser mantido durante cirurgias eletivas. Sugere-se a interrupção do MTX por, pelo menos, três meses antes do planejamento de gravidez, tanto em homens quanto em mulheres. Justifica-se a utilização de métodos de contracepção com o uso de MTX em idade reprodutiva. Pode-se usar MTX como poupador de corticoide em pacientes com arterite de células gigantes, polimialgia reumática (PMR), dermatomiosite juvenil e lúpus eritematoso sistêmico (LES) com envolvimento cutâneo e/ou articular.

Palavras-chave: artrite reumatoide, metotrexato.

INTRODUÇÃO

Embora muitos algoritmos tenham sido criados para a orientação de tratamentos em diferentes condições reumáticas, eles foram elaborados, em geral, por um pequeno número de especialistas que participam de subcomitês, não refletindo, assim, a opinião da maioria.1 Outro problema dos algoritmos publicados é que muitas vezes eles não abordam problemas específicos relacionados a algumas questões frequentes em nossa prática clínica diária.

O MTX tem sido amplamente utilizado nas doenças reumáticas, especialmente em pacientes com AR, psoríase extensa e artrite psoriásica. Outras condições clínicas de sua utilização incluem pacientes com LES, PMR, arterite de células gigantes e outras vasculites. Apesar do uso frequente dessa medicação nas diversas doenças citadas há cerca de duas décadas, existem muitas dúvidas acerca de seu uso, em particular sobre doses de início e manutenção, segurança do uso em longo prazo, razões de suspensão e eficácia da aplicabilidade em outras patologias além de AR. A ausência de orientações específicas sobre o uso do MTX em AR motivou o grupo multinacional de reumatologistas do 3E, oriundos de 17 países, incluindo o Brasil, a formular recomendações sobre o tema. O grupo 3E tem como objetivo permitir que as recomendações sugeridas reflitam, após ampla discussão e votação, a opinião de um grande número de reumatologistas de diferentes países, os quais formulam as recomendações após estarem cientes das evidências científicas já apresentadas.2 Outros objetivos do grupo 3E consistem em discutir as diferenças entre os países na criação dessas recomendações, além de promover a divulgação de conceitos básicos de epidemiologia na comunidade dos reumatologistas. Especificamente neste estudo, o objetivo principal foi criar recomendações sobre o uso do metotrexato em pacientes com AR e outras doenças reumáticas.

MÉTODOS

As recomendações nacionais aqui apresentadas foram elaboradas por 48 reumatologistas do Brasil. Este trabalho integrou um estudo mais amplo de recomendações multinacionais, elaboradas por 751 reumatologistas.3 A escolha dos participantes no encontro nacional se baseou em critérios técnicos, os quais incluíram interesse, conhecimento e prática clínica no tema escolhido "Uso do MTX na AR e outras doenças reumáticas". Por fim, a escolha incluiu reumatologistas com atividade clínica heterogênea, alguns com maior atividade clínica assistencial e outros com maior atividade acadêmica. A elaboração final das recomendações nacionais apresentada neste estudo foi feita após a participação dos membros do comitê científico do 3E do Brasil* * Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology em dois encontros científicos internacionais anteriores, junto com os membros dos comitês dos outros 16 países, com o coordenador do estudo e com os três mentores científicos internacionais do estudo.

No primeiro encontro internacional, cada país participante apresentou, em média, dez pontos relevantes sobre o assunto a serem estudados, totalizando 179 questões, as quais foram votadas para a escolha dos pontos mais relevantes que devem ser respondidos. O resultado do primeiro encontro internacional foi a seleção de dez questões (Tabela 1), as quais foram divididas entre seis revisores bibliográficos internacionais. Estes realizaram a RSL com base nas diretrizes atualizadas da Cochrane Collaboration(Tabela 2).4 A RSL iniciou pela transformação das questões em frases epidemiológicas passíveis de pesquisa e se baseou no método PICO (population, interventions, comparisons, outcomes). Os bancos de dados EMBASE, COCHRANE e MEDLINE foram utilizados para a captação dos artigos. A pesquisa dos trabalhos apresentados nos Congressos EULAR 2005-2007 e no ACR 2005-2006 também foi incluída na RSL. Testes estatísticos foram calculados para cada questão, incluindo tamanho do efeito do tratamento, relações das probabilidades e risco relativo, com intervalos de confiança utilizados de 95% (IC). Quando possível, meta-análises foram conduzidas usando RevMan 4.2.10. A qualidade metodológica de cada estudo foi classificada de acordo com os níveis do Centro de Oxford para a Medicina baseada em Evidências (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025).5

Em um segundo encontro internacional, as RSLs foram apresentadas aos membros dos comitês dos diferentes países pelos revisores bibliográficos internacionais e, a partir de então, encontros nacionais nos diversos países foram organizados. No Brasil, tivemos duas questões importantes não selecionadas dentre as dez questões multinacionais escolhidas no primeiro encontro internacional e, assim como os outros países, essas questões foram pesquisadas por um revisor bibliográfico nacional e apresentadas junto com as questões multinacionais nesse encontro nacional. Uma das duas questões nacionais versou sobre o tema "segurança do uso de MTX em pacientes com AR portadores de envolvimento pulmonar" e a outra sobre "segurança e eficácia da utilização de vacinas em pacientes com AR em uso de MTX".

No encontro nacional realizado no Brasil, a RSL foi apresentada a três pequenos grupos de discussão e, assim, diferentes recomendações foram sugeridas pelos participantes. Na etapa final do encontro, as sugestões foram votadas pelo sistema Delphi e selecionadas em uma reunião plenária. O nível de concordância entre as recomendações votadas também foi registrado.

RESULTADOS

Durante o estudo, as RSLs analisaram 319 artigos em uma pesquisa de 17.337 referências encontradas, e estas RSLs formaram a base para a votação das recomendações nacionais. O nível de concordância das recomendações no encontro nacional entre os participantes variou de 63% a 100%.

A seguir, estão listadas as 12 questões, com as respectivas recomendações e os dados da RSL apresentados pelos revisores bibliográficos:

1) Qual é a melhor estratégia de dose e via de administração para MTX em AR para otimizar uma resposta clínica e radiográfica rápida e minimizar a toxicidade?

Recomenda-se via oral como administração inicial, considerando-se a via parenteral na intolerância e ineficácia (83% de concordância). Recomenda-se como dose inicial mínima do MTX o uso de 10 mg/sem e, como dose máxima, 25 mg/sem (88% de concordância).

Para esta questão, 1.748 publicações foram encontradas e 38 foram de interesse para a análise.

O nível de evidência alcançado foi 2b para a RSL apresentada. Destacamos alguns dos estudos mais importantes, como o de Furst et al., que, em uma análise em pacientes com AR estabelecida, sendo não previamente usuários de MTX, compararam a relação dose e efeito entre diferentes doses orais de MTX: 5-10 mg/sem, 12,5-20 mg/sem e 25-35 mg/sem. MTX 12,5-20 mg/sem teve um efeito significativamente maior do que placebo na contagem de articulações dolorosas (ES = 1,08 [0,35-1,81]), avaliação da dor (ES = 0,92 [0,21-1,64]) e no estado global (ES = 1,58 [0,80-2,37]), enquanto MTX 5-10 mg/sem teve somente um efeito significativamente mais elevado do que placebo na dor e no estado global (ES = 0,81 [0,05-1,57] e 1,26 [0,46 - 2,06]), respectivamente. Neste estudo, uma relação dose/toxicidade foi vista, sendo a toxicidade mais elevada no grupo com 25-35 mg/sem.6 Schnabel et al. compararam doses orais de MTX de 25 mg/sem versus 15 mg/sem em pacientes com AR estabelecida. Neste estudo, as doses de 25 mg/sem foram associadas com a maior incidência de eventos gastrointestinais, mas não mais suspensão por toxicidade quando comparada com 15 mg/sem. Por outro lado, no grupo com dose maior em comparação com o grupo com dose menor, 3% versus 27% necessitaram aumentar a dose por ineficácia.7 Verstappen et al. demonstraram, em pacientes com AR inicial sem uso prévio de DMARDs, que o início de MTX 7,5 mg/sem, com aumento de 5 mg/mês até 25 mg/sem, resultou em maior eficácia clínica, porém com mais efeitos adversos do que o aumento da dose de 5 mg a cada três meses.8 Lambert et al. mostraram que o uso de MTX intramuscular (IM) escalonado de 15 para 45 mg/sem não foi superior ao placebo IM, em pacientes que estavam previamente recebendo MTX na dose oral de 15-20 mg/sem.9 Braun et al. compararam MTX por via subcutânea versus oral na dose de 15 mg/sem em pacientes com AR de início recente que não haviam previamente usado MTX. A eficácia clínica foi maior com o uso parenteral, mas houve maior suspensão da medicação por toxicidade.10

2) Quais são as indicações para suspender temporariamente, em definitivo ou reiniciar o MTX em casos de enzimas hepáticas elevadas, e quando indicar a biópsia hepática?

A elevação em três dosagens consecutivas das enzimas hepáticas acima de três vezes o limite superior do valor normal justifica a suspensão temporária do MTX (67% de concordância). É possível reinstituir o MTX na normalização das enzimas hepáticas (72% de concordância). O nível de evidência da RSL apresentada para esta questão foi 2b.

Em relação à questão sobre enzimas hepáticas alteradas e biópsia hepática nos pacientes com AR, há 426 referências identificadas, das quais 46 são artigos incluídos na RSL. Dados acumulados de 2.062 pacientes com AR mostraram alterações enzimáticas em pelo menos uma ocasião em 48,9% dos usuários de MTX, após uma média de seguimento de três anos. Neste estudo, a incidência de enzimas hepáticas alteradas foi menos frequente com maior tempo de duração de uso, e as taxas de continuação (apesar da elevação das enzimas hepáticas), de redução de dose e de descontinuação definitiva foram de 71%, 22% e 7%, respectivamente.11 Estudos demonstram que a ausência de utilização do ácido fólico e a presença de obesidade aumentam a chance de níveis elevados das enzimas hepáticas.12,13 Em relação à biópsia hepática, um estudo realizado com 1.113 pacientes com AR mostrou a prevalência de fibrose leve, fibrose grave e cirrose em, respectivamente, 15%, 1% e 0,5%, após uma média de seguimento de 4,1 anos.11 É importante relatar que biópsias hepáticas realizadas em 372 desses pacientes antes da introdução do MTX já demonstravam a presença de fibrose leve em 9% e cirrose em 0,3%. Outro dado relevante encontrado na RSL é que biópsias hepáticas repetidas em 689 pacientes mostraram a progressão de achados normais para fibrose leve em apenas 6% dos pacientes, e não houve qualquer caso de progressão para cirrose.11 Fatores de risco para biópsia hepática anormal incluem idade mais elevada, tempo de duração da doença maior, obesidade e dose cumulativa maior de MTX.14 Um estudo de seguimento de três anos, realizado com 69 pacientes com artrite psoriásica em uso de MTX, demonstrou a presença de enzimas hepáticas elevadas acima de três vezes o limite superior do valor normal em 14,5%, sendo que 40% tiveram de descontinuar a medicação.15 Espinoza et al. relataram a presença de enzimas hepáticas anormais em 27,5% de quarenta pacientes com artrite psoriásica utilizando MTX. Observa-se que, em todos eles, houve normalização dos níveis previamente alterados.16

3) Qual é a segurança em longo prazo do MTX: cardiovascular, neoplasias, infecções e hepática?

O perfil de segurança é aceitável para o uso em longo prazo nos pacientes com AR, com a monitoração recomendada (69% de concordância). O uso de álcool ( > 100 g/sem) não é recomendável em pacientes com AR em uso de MTX (90% de concordância).

Levantaram-se 2.449 estudos e, destes, 88 foram analisados. O nível de evidência encontrado foi 2b para esta questão.

Do ponto de vista da segurança em longo prazo com o uso de MTX, uma coorte de 1.240 pacientes com AR mostrou que o uso do MTX foi associado com menor mortalidade de todas as causas, cardiovascular e também não cardiovascular (OR = 0,4 [0,2-0,8], 0,3 [0,2-0,7] e 0,6 [0,2-1,2], respectivamente.17 Em um estudo caso-controle, van Halm et al. mostraram que os pacientes com AR que receberam MTX tiveram um risco de doença cardiovascular significativamente reduzido (OR = 0,11[0,02-0,56, IC 95%]).18

Embora os pacientes com AR tenham maior risco de apresentar linfoma em comparação com a população geral, as evidências sobre o risco com o uso de MTX independente da AR não são conclusivas.19,20

O uso de MTX em longo prazo não está associado ao aumento do risco de infecções sérias (HR = 0,91 [0,57-1,45]), inclusive herpes zoster (HR = 1,0 [0,8-1,3]).21,22

4) Qual é a diferença entre MTX combinado versus monoterapia em termos de eficácia e toxicidade na AR?

Recomenda-se a combinação do MTX com outras drogas antirreumáticas, em razão de sua maior eficácia (63% de concordância). Determinadas combinações de MTX com DMARDS apresentam possibilidade de maior toxicidade (69% de concordância).

A RSL apresentada tem nível de evidência 1a-.

Estudo que aborda a questão da combinação de outros DMARDs com MTX versus MTX em monoterapia mostrou vantagem significativa da combinação naqueles previamente não responsivos ao uso do MTX isolado, mas apenas uma resposta ACR 70 e tendência à resposta EULAR moderada e remissão naqueles que ainda não haviam utilizado qualquer DMARDs inclusive MTX.23 Entre as diversas combinações, a que inclui MTX e sulfassalazina mostrou melhor relação eficácia/toxicidade comparada com o uso de MTX ou sulfassalazina de forma isolada.24 O acréscimo de leflunomida associado ao MTX em pacientes com AR não respondedores à monoterapia com MTX melhorou a eficácia, mas aumentou, de forma discreta, o risco de toxicidade.25 O risco de toxicidade é mais significativo com combinações que incluem DMARDs, como ciclosporina ou azatioprina, sempre com a droga âncora das combinações de DMARDs, que preferencialmente deve ser o MTX.23,26

5) A suplementação de ácido fólico/folínico é útil em pacientes com MTX para reduzir a toxicidade? Qual é o regime mais efetivo?

O uso de ácido fólico deve ser associado em todo paciente que iniciará MTX, em dose maior que 5 mg/sem (81% de concordância).

A RSL encontrou 303 estudos e quatro deles foram analisados. O nível de evidência encontrado foi 1a-.

Em relação a esse tema, uma meta-análise de nove estudos que incluíram 788 pacientes com AR sugere que a suplementação de ácido fólico reduz a toxicidade hepática e gastrointestinal do MTX, sem reduzir sua eficácia.13 Quatro estudos com dose alta de ácido fólico ( > 5 mg/sem) mostraram benefício para reduzir toxicidades gastrointestinais do uso de MTX em AR.27-30 Outra evidência encontrada pela RSL é de que o uso de ácido fólico e de ácido folínico em baixa dose não interfere na atividade da doença. Por outro lado, a utilização de doses elevadas de ácido folínico foi correlacionada a um aumento no número de articulações sensíveis e edema (OR = 6,26 [1,64-10,9] e OR = 5,3 [0,03-10,58]), respectivamente.31

A utilização do ácido fólico pode ser feita na prática diária uma a duas vezes por semana, na dose de cerca de 10 mg, preferencialmente nos dias seguintes ao uso do MTX, ainda que não tenhamos definido o limite superior de dose neste estudo.

6) Qual é a monitoração ideal dos pacientes com MTX (clínica, laboratorial e imagem)? Qual o intervalo de tempo?

Ao se iniciar o uso de MTX, a monitoração mínima deve ser feita a cada 4-12 semanas, com dosagens de AST, ALT, creatinina, hemograma (73% de concordância).

O nível de evidência da RSL foi 2b.

As diretrizes de 1994, do Colégio Americano de Reumatologia (ACR), para a monitoração da hepatotoxicidade mostraram 80% de sensibilidade e 82% de especificidade nos testes seriados anormais de AST para a detecção de fibrose ou cirrose.32,33 Recomendações nacionais e as diretrizes de 1996 do ACR sugerem a realização dos exames a cada um a três meses, com avaliações mais frequentes na fase inicial.34,35

7) Qual avaliação inicial é necessária (comorbidade/hábito de vida, exames físicos, radiográficos e laboratoriais) como parâmetro basal e como critério para excluir os que devem evitar MTX?

Devemos realizar hemograma completo, creatinina, AST/ALT, sorologia para vírus B e C e raios X de tórax antes do uso do MTX (79% de concordância).

Deve-se inquirir sobre contracepção, comorbidades, uso e abuso de drogas ilícitas e álcool, hepatopatias, medicamentos hepatotóxicos antes do uso do MTX (100% de concordância).

Na RSL, 1.214 estudos foram levantados, dos quais 52 foram analisados. Nível de evidência: - 4.

Evidências sugerem que o clearance de creatinina abaixo do normal aumenta a chance de toxicidade pulmonar, e que a presença de hipoalbuminemia está associada com maior chance de hepatotoxicidade, trombocitopenia e também toxicidade pulmonar.36,37 Além disso, radiografia pulmonar anormal, mas não função pulmonar alterada, é preditiva de pneumonite induzida por MTX.38,39

Recomendações nacionais de diversos países e diretrizes de 1996 do ACR para monitoramento do tratamento da AR indicam a necessidade de exames de creatinina, hemograma completo, AST/ALT com ou sem fosfatase alcalina, albumina, sorologia para hepatite B/C e radiografia de tórax como rotina pré-tratamento.34

8) Qual é a melhor conduta em casos de pacientes com doenças reumáticas em uso de doses usuais de MTX no período perioperatório, para reduzir morbidade e, ao mesmo tempo, manter o controle da AR?

O MTX pode ser mantido no perioperatório, devendo-se considerar atividade da doença, comorbidades e doses maiores de corticoide (89% de concordância).

Nível de evidência 1b da RSL realizada.

Evidências apresentadas sugerem que a manutenção do uso do MTX no período perioperatório não aumenta o risco de complicações em cirurgias ortopédicas eletivas.40-43

Em um estudo realizado com 338 pacientes portadores de AR que foram submetidos à cirurgia ortopédica, 88 continuaram MTX na mesma dose e 72 suspenderam duas semanas antes da cirurgia. Pacientes que deram continuidade a MTX não apresentaram reativação da doença, ao contrário de 8% daqueles que suspenderam o MTX (P < 0,001); por outro lado, não houve diferença na taxa de infecções ou complicações cirúrgicas.41 Em outro estudo de Sanny et al., 64 pacientes com AR que se submeteram à cirurgia ortopédica foram analisados (32 pacientes continuaram MTX e 32 suspenderam MTX por mais de uma semana antes da cirurgia). Não ocorreram diferenças em relação ao aparecimento de complicações da ferida operatória (P = 0,50),40 e nenhuma infecção foi registrada nos diferentes grupos. No estudo de Murata et al., 116 pacientes com AR foram analisados, 48 continuaram com MTX e 12 suspenderam o uso pelo menos uma semana antes da cirurgia. Não houve diferença no aparecimento de complicações da ferida operatória (P > 0,05). Por outro lado, ocorreu menos reativação da doença no grupo que manteve o uso do MTX (1% versus 14%; P = 0,020).43

Sugere-se não manter o MTX no período perioperatório na presença de leucopenia ou comorbidades que aumentem o risco de infecção, como a presença de diabetes mellitus.

9) Como utilizar MTX no planejamento familiar de gestação (pacientes masculinos e femininos)? Durante o período da gestação? E após a gestação (lactação)?

Sugere-se a interrupção do MTX, em ambos os sexos, pelo menos três meses antes do planejamento de gravidez (88% de concordância). Recomenda-se a interrupção imediata do MTX na ocorrência de gravidez (97% de concordância).

MTX não deve ser utilizado durante a lactação (87% de concordância).

Justifica-se contracepção em pacientes em idade reprodutiva em uso de MTX (71% de concordância).

Nível de evidência 4 para a RSL apresentada.

Em relação à utilização do MTX em pacientes gestantes com AR, as evidências confirmam o aumento da chance de aborto (24%) e malformações congênitas (6%).44

10) O MTX é efetivo como um tratamento poupador de corticoide (adjuvante) nas doenças inflamatórias reumáticas crônicas, tais como PMR, LES, vasculites, polimiosite e dermatomiosite?

Pode-se usar MTX como poupador de corticoide no tratamento de arterite de células gigantes, PMR e dermatomiosite juvenil (100% de concordância).

MTX pode ser usado como poupador de corticoide no tratamento de LES com envolvimento cutâneo e/ou articular (66% de concordância).

Quanto à aplicabilidade do MTX em outras doenças reumáticas, as RSLs mostram que o uso do MTX é efetivo como poupador de corticosteroide e como determinante de menor chance de recidivas nos pacientes com arterite de células gigantes ou PMR.45-7

Em LES, o uso de MTX determinou menor atividade, em particular no tocante às manifestações articulares e cutâneas da doença.48,49 Por fim, na dermatomiosite juvenil, o uso de MTX permitiu a utilização de menor dose cumulativa de prednisona, mas sem um efeito benéfico definido na atividade da doença.50

11) É seguro usar MTX em pacientes com AR e envolvimento pulmonar intersticial leve?

Pacientes com AR e envolvimento pulmonar intersticial leve podem utilizar MTX, recomendando-se uma maior vigilância (68% de concordância).

A RSL encontrou, inicialmente, 112 estudos, dos quais sete foram mantidos para análise final. Um estudo prospectivo aberto (n = 26, tempo de seguimento dois anos) sugere que o uso de MTX em pacientes com AR e doença intersticial pulmonar (DIP) não afeta a função pulmonar.51 Seis estudos retrospectivos (n = 1.799) sugerem que pacientes com AR e DIP têm maior risco de desenvolver pneumonite intersticial aguda quando em uso de MTX.52-57 No entanto, esses estudos apresentavam heterogeneidade no desenho e na definição dos desfechos, o que não permitiu uma análise quantitativa.

12) Quais são a eficácia e a segurança da vacinação e outras imunizações em pacientes com AR em uso de MTX?

É recomendável vacinar pacientes com AR em uso de MTX, exceto vacinas contendo micro-organismos vivos atenuados, as quais poderiam ser consideradas apenas em situações especiais (72% de concordância).

Um total de 246 estudos foi selecionado. Após a avaliação dos critérios de exclusão previamente estabelecidos, oito foram mantidos para análise final. Quatro estudos prospectivos abertos (n = 615) que avaliaram vacina contra influenza58-61 e dois estudos prospectivos abertos (n = 258) que avaliaram vacina contra hepatite B62,63 sugerem que essas vacinas são eficazes e não influenciam a atividade da doença de pacientes com AR em uso de MTX. Dois estudos prospectivos abertos (n = 77) sugerem que a vacina contra pneumococcus é segura, mas apresenta menor eficácia nessa mesma população em comparação a pacientes com AR em outros tratamentos e controles saudáveis.64,65 Não existem estudos sobre o uso de vacinas com micro-organismos vivos atenuados nessa população.

DISCUSSÃO

Este é o primeiro estudo brasileiro sobre recomendações baseadas em opiniões de especialistas e evidências científicas sobre o uso do MTX em pacientes com AR e outras doenças reumáticas. Um dos pontos interessantes deste estudo é a metodologia de elaboração dessas sugestões, a qual permitiu que médicos experientes com o uso do MTX por longo tempo formulassem cada frase das 21 recomendações, após o conhecimento de todos os estudos levantados pela RSL. Neste estudo, outro dado relevante é que tivemos um alto grau de concordância das recomendações sugeridas.

Os tópicos abordados sobre a utilização do MTX nos permitem afirmar o bom grau de segurança do uso do MTX em longo prazo, desde que se faça não apenas uma avaliação basal, mas também uma monitoração periódica adequada com os testes laboratoriais sugeridos neste estudo.

Uma contribuição importante deste estudo é a segurança demonstrada quanto à utilização de doses iniciais maiores de MTX. Além disso, observa-se a melhor eficácia do escalonamento mais rápido das doses em pacientes com AR.

Também foram importantes as recomendações sobre as questões nacionais que demonstram a possibilidade de utilização do MTX em pacientes com AR e envolvimento pulmonar não severo, desde que se faça uma vigilância adequada para a possibilidade de aparecimento de pneumonite aguda. Outra recomendação sobre a questão nacional confirma a segurança e a eficácia de vacinação para influenza, pneumococcus e hepatite B.

Por fim, as recomendações nacionais por nós sugeridas são similares àquelas elaboradas posteriormente no encontro final do estudo multinacional 3E (acesso livre no site do Annals of the Rheumatic Diseases, com endereço eletrônico http://ard.bmj.com/cgi/rapidpdf/ard.2008.094474v1) e, assim, demonstram o importante papel dos reumatologistas brasileiros na elaboração daquelas recomendações.

AGRADECIMENTOS

A todos os reumatologistas participantes do encontro nacional que discutiram e votaram as recomendações nacionais. Agradecimento à equipe da Abbott (Dr. Leonardo Chaves, Dr. Juliano Souza e Rogério Afif Domingues), que deu apoio irrestrito à elaboração deste estudo pelo Comitê 3E do Brasil.

APOIO

Este trabalho teve um suporte irrestrito para fins educacionais da Abbott.

Recebido em 21/12/2008.

Aprovado, após revisão, em 23/06/2009.

Suporte financeiro irrestrito: Abbott

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  • Endereço para correspondência:
    Ivânio Alves Pereira
    Av. Rio Branco, 448, sala 306
    Florianópolis/SC
    CEP: 88015-200
    E-mail:
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    Comitê Brasileiro do 3E Initiative in Rheumatology
  • **
    Revisor bibliográfico nacional
  • ***
    Coordenador do Comitê Multinacional do 3E
    Initiative in Rheumatology

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    03 Ago 2009
  • Data do Fascículo
    Ago 2009

Histórico

  • Recebido
    21 Dez 2008
  • Aceito
    23 Jun 2009
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