Exercício físico e metformina na obesidade gestacional e prevenção diabetes mellitus gestacional: revisão sistemática

Resumo

Objetivos:

identificar a ação da metformina e da atividade física para redução do ganho de peso e prevenção do diabetes mellitus em gestantes obesas.

Métodos:

a busca eletrônica foi realizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, LILACS, Web of Science, Scopus e biblioteca Cochrane entre 2008 e 2018. A seleção ocorreu entre abril e julho de 2018, através dos descritores “gravidez, obesidade, metformina, tratamento, exercício”. Programou-se um protocolo e consecutivamente uma etapa seletiva de inclusão/exclusão das pesquisas. Utilizou-se a estratégia "PICO". População: gestantes obesas. Intervenção: exercícios fisicos e metformina. Controle: o principal comparador estabelecido foi o desfecho terapêutico com atividade fisica e metformina. Desfecho de interesse: controle do peso corporal.

Resultados:

através da seleção do banco de dados, 3.983 artigos foram identificados sobre o tema de interesse. Após as etapas de seleção e elegibilidade, apenas 16 estudos científicos foram selecionados, dos quais 81,25% ensaios clinicos referentes aos programas de dieta, atividade física, uso da metformina e possíveis desfechos, 18,75% coorte prospectiva sobre as causas da obesidade na gestação e sua associação com o diabetes mellitus gestacional e terapêutica preventiva. O estudo apontou a possibilidade de se adequar programas de terapias físicas com a dosagem correta de metformina para um maior controle no ganho de peso gestacional. No entanto, existe a necessidade de uma maior concientização e mudanças de hábitos da mulher obesa durante o período gestacional.

Conclusões:

a droga apresenta semelhança com a atividade física ao ativar o AMPK e pode somar aos tratamentos que propõem mudanças no estilo de vida das gestantes para reduzir o ganho de peso e prevenir o diabetes mellitus gestacional com a necessidade de um melhor entendimento sobre a dosagem ideal. Desta forma, o estudo sugere que o uso da metformina não seja apenas para prevenção e intercorrências do DMG, mas também com uma investigação estritamente cuidadosa para possibilitar o seu uso em grávidas obesas não diabéticas.

Palavras-chave:
Gravidez; Obesidade; Metformina; Tratamento; Exercício

Abstract

Objectives:

identify the action of metformin and physical activities to reduce weight gain and prevent mellitus diabetes in obese pregnant women.

Methods:

the electronic search was performed in PubMed / MEDLINE, LILACS, Web of Science, Scopus and Cochrane library databases between 2008 and 2018. The selection took place between April and July 2018, through the descriptors "pregnancy, obesity, metformin, treatment, exercise". A protocol was programmed and consecutively a selective research on the inclusion / exclusion phase. The "PICO" strategy was used. Population: obese pregnant women. Intervention: physical exercises and metformin. Control: The main indicator established was therapeutic outcomes with physical activity and metformin. Outcome of interest: body weight control.

Results:

by selecting the database, 3,983 articles were identified on the topic of interest. After selecting and eligibility, only 16 scientific studies were selected, of which 81.25% were clinical trials related to diet programs, physical activity, metformin use and possible outcomes, 18.75% were prospective cohort on causes of obesity in gestation and its association with gestational mellitus diabetes and preventive therapies. The study pointed out the possibility of adapting physical therapy programs with the correct metformin dosage for a greater control in gestational weight gain. However, there is a need for greater awareness and changes in habits for obese woman during the gestational period.

Conclusions:

the drug presents similarity to physical activity by activating AMPK and may be added to treatments that propose changes in pregnant women’s lifestyle to reduce weight gain and prevent gestational diabetes mellitus with a better understanding of the optimal dosage. Thus, the study suggests the use of metformin is not only for the prevention and the intercurrence of gestational diabetes mellitus, but a strictly careful investigation allowing its use to non-diabetic obese pregnant women.

Key words:
Pregnancy; Obesity; Metformin; Treatment; Exercise

Introdução

As associações entre obesidade e diferentes patologias vem despertanto grandes preocupações no cenário mundial.¹ No Brasil o impacto negativo sobre a incidência da obesidade e as provenientes doenças já são conhecidas nas publicações, dentre outras, os distúrbios metabólicos, endócrinos, hipertensão, diabetes e certos tipos de câncer.^2,3

Nas condições próprias da gestação existe uma multifatorialidade de causas que levam à obesidade, e a mesma está associada ao desenvolvimento do diabetes mellitus gestacional (DMG).^2,3 Dentre os problemas metabólicos na gravidez, o DMG é caracterizado como a mais comum, com uma incidência de 25% das gestações levando em consideração os critérios de diagnóstico aplicado, população estudada e grupo étnico.⁴ O DMG tende a aumentar à medida que a obesidade gestacional cresce.⁵

No entanto, a falta de controle do sobrepeso e da obesidade antes e durante a gestação necessita meios mais eficientes para conduzir o ganho de peso durante os trimestres gestacionais, prevenção nos desfechos neonatais e obesidade infantil.⁶ Dentre os principais métodos terapêuticos para a obesidade e controle do DMG estão os programas de atividade física e a restrição nos hábitos alimentares.⁷

Devido à baixa adesão das pacientes aos programas alimentares, não se observa uma redução significativa no peso da gestante obesa e na incidência do DMG.⁸ De maneira semelhante são os programas de atividade física, uma vez que estudiosos identificaram as dificuldades e a necessidade de uma maior conscientização da gestante para reduzir os desfechos da obesidade gestacional e do _DMG.5,9,10

O antidiabético oral cloridrato de metformina tem proporcionado resultados significativos na obesidade gestacional que é uma das causas primárias do DMG. No entanto, o uso da metformina durante a gravidez é controverso, embora exista segurança com o uso da droga, a ausência de dados a longo prazo requer estudos e prescrições mais cautelosas.¹¹ A associação do fármaco com programas de atividade física e mudanças no comportamento da mulher grávida sugere eficácia para obesidade e DMG.⁵ O fármaco vem demonstrando desfechos favoráveis melhorando as anormalidades glicêmicas, níveis pressóricos e, vem sendo usado em gestantes obesas com DMG com efetividade na diminuição do índice de massa corporal (IMC).¹² A prevenção é um dos aspectos chave na luta contra os desfechos provenientes do peso corporal aumentado da gestante, incidência do DMG e intercorrências. Logo, as terapias com a metformina, suas diferentes dosagens e resultados, sugerem possibilidades de associá-la a terapêuticas físicas com maiores perspectiva demelhorar a qualidade de vida da gestante, sendo que os procedimentos e os recursos para a profilaxia da obesidade gestacional e DMG ainda são obstáculos a serem vencidos no cenário obstétrico.^5,9,12,13 Portanto, este estudo tem por objetivo identificar a ação da metformina e da atividade fisica para redução do ganho de peso e prevenção do DMG em gestantes obesas.

Métodos

Realizou-se uma revisão sistemática da literatura entre os anos de 2008 e 2018 selecionados entre abril

8 junho de 2018. Desenvolveu-se um protocolo envolvendo um relatório de avaliação com diferentes estudos científicos. Nesta organização, utilizou-se os 27 itens estabelecidos do cheklist PRISMA.¹⁴

Critérios de elegibilidade

Na pesquisa literária foi aplicada a estratégia "PICO". População: gestantes obesas. Intervenção: exercícios fisicos e metformina. Controle: o principal comparador estabelecido foi os desfechos terapêuticos com atividade física e metformina. Desfecho de interesse: Controle do peso corporal. A preferência foi para as pesquisas com resultados a partir da ação metabólica provocada pelos programas de atividade física e pesquisas com os resultados a partir da ação farmacocinética do cloridrato de metformina. Subsequentemente, uma busca sobre a ação preventiva da atividade física e do fármaco para o DMG e a obesidade gestacional. A prioridade das buscas foram para os estudos de ensaios clínicos randomizados com o uso de atividades físicas e cloridrato de metformina na gestação. No entanto, as pesquisas não randomizadasde maior importancia aos nossos propósitospoderiam ser selecionadas no fluxograma, desde que os mesmos fossem condizentes ao tema abordado na presente pesquisa. Dentre eles: os estudos de coorte prospectivos, retrospectivos, caso controle ecorte transversal. Os estudos clínicos laboratoriais, revisões sistemáticas e de caracter epidemiológico foram excluídos da seleção qualitativa e/ou do fluxograma de seleção.

(5) fluxograma organizou-se no decorrer de uma fonte de busca de publicações científicas através de um diagrama de fluxo com idiomas em português, inglês ou espanhol. As palavras chave foram escolhidas de acordo com os Descritores em Ciência da Saúde da Biblioteca Virtual em Saúde Lilacs (DeCS) e as respectivas datas das publicações a partir dos anos 2008, nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Web of Science, Scopus com os descritores “pregnancy, obesity, metformin, treatment, exercise”associados aos operadores booleanos “AND” e “OR”, com o propósito de conseguirestudos mais aderentes ao tema proposto.A população foi composta por estudos na literatura contendo em seus métodos amostras com gestantes que realizaram diferentes programas de exercícios durante a gestação e pesquisas que utilizaram o cloridrato de metformina para tratamentos preventivos à obesidade e DMG.

Pesquisas por palavras chaves em diferentes sites

PubMed/MEDLINE, LILACS, Web of Science e Scopus “pregnancy” AND “obesity” AND “metformin” AND “treatment” ; “pregnancy ”AND “obesity” AND “metformin” AND “exercise”; “pregnancy ”AND “obesity” AND “treatment”; “pregnancy ”AND “obesity” AND “exercise” ; “obesity” AND “metformin” AND “treatment”; “obesity” AND “metformin” AND “exercise”. “pregnancy” OR “obesity” OR“ metformin” OR “treatment” ; “pregnancy ”OR “obesity” OR “metformin” OR “exercise” “pregnancy” OR “obesity” OR “metformin”; “obesity” OR “metformin” OR “treatment”; “obesity” OR “metformin” “exercise”.

Seleção dos estudos e extração dos dados

A partir da aquisição dos periódicos, três autores abstraíram os dados relevantes. Vale detacar que qualquer informação não clara ou por falta de dados sobre as características nos ensaios, os autores principais dos estudos seriam contatados para melhores esclarecimentos. O processo de seleção de referencial para revisões sistemáticas nas bases de dados eletrônicos seguiu as seguintes etapas: identificação, seleção, elegibilidade e inclusão, de acordo com o PRISMA¹⁴ (Figura 1).

Figura 1
Diagrama de busca bibliográfica adaptado do PRISMA sobre o processo de seleção nos anos (2008-2018).

Critérios de exclusão: trabalhos repetidos em diferentes sites de busca; leitura dos títulos e resumos não condizentes às terapias com o uso da metformina ou com programas de atividade física na gestação; análise metodológica com critérios não cumpridos, poucos detalhes na seção de métodos e com ausência de registro científico e exclusão pelos objetivos, ou seja, não havendo consenso entre propósito, método, conclusão e, concomitantemente, estudos com menor correlação com o objetivo da presente pesquisa.

Critérios de inclusão: a população de interesse deveria ser de gestantes obesas com idade igual ou superior a 16 anos. O desfecho de interesse era identificar a efetividade das terapêuticas no peso corporal da gestante. Os pesquisadores comparavam os estudos com as terapêuticas relacionadas à atividade fisica e estudos com o uso de cloridrato de metformina. Os estudos randomizados controlados ou apenas ensaios clínicos tinham ordem primária na seleção. No entanto, foi possível a inclusão de outros estudos na análise qualitativa desde que fossem de total relevância aos nossos objetivos, permitindo a inclusão de estudos de coorte, caso controle, corte transversal.

Os investigadores avaliaram independentemente o risco de viés usando os critérios descritos no item subsequente. Três autores (Nascimento IB, Fleig R e Souza MLR) fizeram a busca e/ou seleção dos estudos e caso houvesse dúvida entre duas ou mais pesquisas, um quarto menbro do grupo teria que fazer a análise com os parâmetros metodológicos e estratégias pré-estabelecidas e, a escolha, deveria ser por consenso dos 4 autores. Posteriormente decidiu-se desenvolver uma tabela com apenas os estudos de ensaios clinicos, na qual era o principal objetivo de busca na análise qualitativa, conforme Tabela 1.

Tabela 1
Características específicas dos estudos de ensaio clínico (2008-2018).

Autor/ano	População	Tipo de estudo/Objetivo	Método	Desfechos
Koivusalo et al.8 (2016)	293 gestantes com história de DMG e/ou IMC pré-gravidez ≥ 30 kg / m2	Estudo randomizado controlado Avaliar se o DMG pode ser pre-venido por uma intervenção moderada no estilo de vida em gestantes com alto risco para doença.	155 (grupo intervenção): receberam orientações de atividade física e dieta. 138 (grupo controle): atendimento padrão	A incidência de DMG foi de 13,9% no grupo de intervenção e 21,6% no grupo controle ([IC95%= 0,40-0,98%); p=0,044. O ganho de peso gestacional foi menor no grupo intervenção (-0,58 kg (IC95%= -1,12 a -0,04 kg); p=0,037 ajustado.
Hayes et al.9 (2015)	183 gestantes obesas	Estudo randomizado controlado Explorar os padrões de atividade física e fatores relacionados a intercorrências desfavoráveis	Três diferentes padrões de atividade física em três gru-pos	Desfecho secundário sobre o IMC gestacional, não apontou valores significativos na redução de peso.
Asbee et al.10 (2009)	100 gestantes	Estudo randomizado controlado Exercício físico e mudanças no estilo de vida	57 (grupo intervenção): receberam orientações de atividade física e dieta. 43 (grupo Placebo): atendimento padrão	O grupo intervenção ganhou significativamente menos peso do que o grupo de pré-natal de rotina (28,7 +/- 12,5 libras (lb) em comparação com 35,6 +/- 15,5 lb, p = 0,01).
Brett et al.20 (2015)	16 gestantes	Estudos randomizados controlados Avaliação da atividade física e a qualidade da dieta materna na expressão de genes envolvidos no transporte de ácidos graxos, aminoácidos	A atividade física foi medida diretamente com a acelerometria, a composição da dieta foi avaliada com recordatórios alimentares de 24 h e a expressão gênica foi medida com arranjos de PCR	Com atividade actividade física teve menor expressão do gene da proteína de ácidos gordos 4 de transporte (FATP4). Houve uma forte correlação positiva entre o consumo total de açúcar (p<0,001).
Chiswick et al.21 (2015)	400 gestantes	Estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado. A eficácia da metformina em mulheres grávidas obesas.	Grupo placebo Grupo intervenção Testar os efeitos da metformina nos desfechos materno-fetais. IMC e peso do bebê	Metformina não apresenta efeitos teratogênicos e uma droga de baixo custo.
Salles et al.22 (2018)	164 gestantes obesas	Estudo randomizado controlado Avaliar a eficácia da metformina na incidência de diabetes mellitus gestacional (DMG) em gestantes obesas	82 grupo controle (atendimento padrão). 82 grupo intervenção (atendimento padrão em conjunto com a metformina (1000 mg/d)	Não houve valores significativos observados na variação do IMC e na prevenção do DMG.
Syngelaki et al.24 (2016)	450 gestantes obesas Metformina (n= 202) Placebo (n= 198)	Estudo randomizado controlado Identificar os desfechos com o uso da metformina em gestantes obesas não diabéticas.	Dose inicial de metformina se 1000 mg/d na primeira semana e aumentada 500 mg por semana até chegar a uma dosagem máxima de 3000 mg/d na quinta semana	Ganho de peso mediano: 4.6 (1.3 a 7.2) metformina vs 6.3 (2.9 a 9.2) placebo
Beyuo et al.26 (2015)	104 gestantes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ou diabetes mellitus gestacional (DMG).	Estudo randomizado controlado Determinar se a metformina em monoterapia ou em combinação com a insulina é igualmente eficaz no controle do DMG.	A dose inicial de metformina foi de 500 mg/d uma vez por dia e aumentou gradualmente ao longo de duas (2) semanas, para atingir os alvos glicêmicos.	Os níveis de glicose no sangue pós-prandial de duas horas (2HPG) foram significativamente menores no grupo metformina do que no grupo insulina (p=0,004).
Arshad et al.27 (2016)	62 gestantes com DMG	Estudo de ensaio clínico Dieta e atividade física grupo controle Metformina 500 mg/d grupo intervenção	Avaliar os efeitos do controle da dieta e da metformina na morfologia placentária no diabetes mellitus gestacional (DMG).	Metformina produziu efeitos benéficos na morfologia placentária, sendo comparável ao controle normal em contraste com o grupo da dieta.
Rowan et al.28 (2016)	751 gestantes com DMG	Estudo randomizado controlado Obesarvar a aceitação da metformina em comparação com a insulina e resultados	363 mulheres designadas para a metformina, 92,6% continuaram a receber metformina até o parto e 46,3% receberam insulina suplementar. A taxa do desfecho composto primário foi de 32,0% no grupo designado para metformina e 32,2% no grupo insulina	Mais mulheres no grupo da metformina do que no grupo da insulina afirmaram que escolheriam receber novamente o tratamento atribuído (76,6% vs. 27,2%, p<0,001).

• DMG = diabetes mellitus gestacional; DMG2 = diabetes mellitus do tipo 2; IC95%= intervalo de confiança 95%; FATP4 =transporte de ácidos graxos; GE = gordura epidimal; PCR = reação em cadeia polimerase; PC = peso corporal; 2HPG = sangue pós prandial de 2 horas; SHP=pequeno receptor órgão nuclear heterodímero; AMPK = proteína quinase ativada por adenosina monofosfato; PEPCK = carboxilase de fosfocnolpiruvato.

Avaliação de viés e qualidade metodológica nos diferentes estudos

Nos estudos de ensaios clínicos utilizaram-se as diretrizes do Cochrane handbook for systematic reviews of interventions (Version 5.1.0).¹⁵ Realizou-se uma adaptação da ferramenta considerando-se os resultados da seguinte maneira: o nível de viés correspondente ao domínio (1) (seleção) Geração da sequência aleatória, (2) (Seleção) Ocultação de alocação, (3) (performance) Cegamento de participantes e profissionais, (4) (detecção) Cegamento de avaliadores de desfecho, (5) (atrito) Desfechos incompletos, (6) (relato) Relato de desfecho seletivo, (7) (outros viés), ou seja, outras fontes de viés foram consideradas: a tendenciosidade das coletas, análise dos dados, existência ou não de imparcialidade no critério de escolha por parte dos pesquisadores.

Posteriormente identificou-se as características das populações nos diferentes artigos. Tentava-se encontrar os efeitos confundidores nos desfechos obtidos, como as idades gestacionais (IG) de entrada nas pesquisas, as dosagens de tratamentos com o uso da metformina, o delineamento e a comparação de características clínicas dos pacientes incluídos em cada estudo e, subsequentemente, o período de administração da metformina nos grupos de intervenção. Consecutivamente, a busca sobre os valores estatísticos recentes de maiores impactos em uma dinâmica comparativa com outros resultados precedentes. Neste momento avaliou-se a metformina nas pesquisas e os programas de atividade física principalmente nos hospitais junto às equipes multidisciplinares com o objetivo de verificar a interatividade entre os profissionais.

Em outros tipos de estudos, o viés foi avaliado por uma adaptação da escala de Downs e Black.¹⁶ Os autores observavam uma descrição clara sobre os fatores no chec-klist contidos na escala. Vale destacar que a escala de Downs e Black visa avaliar estudos não relacionados a ensaios clínicos randomizados; compreende 27 questões / itens aplicáveis para avaliar a qualidade e os vieses dos artigos. Organizou-se da seguinte maneira: cada grupo de estudo obteve escore específico, ou seja, artigos de coorte, com pontuação máxima de 22; estudos de corte transversal com 12 pontos no máximo e para os estudos de caso-controle uma pontuação máxima de 27 pontos. Para garantir a proporção de resultados entre as categorias, a pontuação obtida em cada artigo foi dividida pelo escore máximo possível para cada um dos grupos estabelecidos. O estudo para alcançar o critério de inclusão deveria atingir uma pontuação superior a 70% no escore estabelecido. Intervenções e desfechos avaliados:

• Programas de atividade física, regulação gênica e desfechos;

• Metformina, regulação gênica e desfechos.

Resultados

Os estudos científíficos que participaram desta revisão sistemática encontraram-se entre os anos de (2000-2017). Através da seleção do banco de dados, 3.983 artigos foram identificados sobre o tema de interesse. Após a remoção de 2.307 artigos duplicados, 1.676 artigos em inglês, português e espanhol foram obtidos para a realização da análise. Consecutivamente uma verificação dos títulos mais abrangentes e dos resumos foram eliminados 774 artigos, resultando em 902 artigos no primeiro estágio do estudo e elegívies para a segunda etapa da revisão sistemática. Dos 902 estudos analisados na integra, 886 foram excluídos por motivos melhor detalhados na Figura 1.

Na presente revisão sistemática,após a aplicação da seleção condizente aos critérios acima mencionados, obteve na inclusão 16 estudos cientí-ficos, dos quais 81,25% (n=13) ensaios clinicos referentes aos programas de dieta, atividade física, uso da metformina e possíveis desfechos (Tabela 1); 18,75% (n=3) de coorte sobre as causas da obesidade na gestação e sua associação com o DMG e terapêuticas preventivas.

Com a utilização do manual para revisões sistemáticas de intervenções, obtiveram-se treze estudos com práticas clínicas, dos quais 8 (61,53%) pesquisas apresentaram baixo risco de viés e 5

(38,46%) com risco de viés moderado.

Sobre outros tipos de estudosos valores absolutos e relativos foram observados na escala de Downs e Black. A pontuação (Score) e números absolutos e relativos apresentaram-se da seguinte forma: Os resultados desta revisão encontrou três estudos de coorte com o propósito pré-estabelecido e com maiores relações ao tema, 16/22 (72,72%),³ 18/22 (81,81%)⁵ e 16 /22 (72,72%). ¹³ Os números absolutos e relativos encontrados foram de no mínimo 72,72% e no máximo 81,81%, apontando uma média de escore de 75,75 %.

Sobre tratamento e prevenção do DMG, o presente estudo identificou uma diferença de 1.21 a menos da glicose duas horas (2HPG) no pós-prandial em pacientes do grupo metformina em comparação com o grupo que administrou insulina e uma maior aceitação pelo cloridrato de metformina em comparação com as que fizeram uso da insulina, e de 49,4% de diferença entre os dois grupos. Em gestantes obesas não diabéticas, os achados científicos demonstraram que nas gestantes que administraram metformina, a média na redução de ganho de peso foi de 1,7 kg a menos em comparação com grupo placebo e chances reduzidas para incidência de pré-eclâmpsia de (0,24; IC95%= 0,10-0,61) (p<0,01).

Os resultados apontaram que a atividade física e programas alimentícios para gestantes obesas não tem demonstrado valores de maior significância. No entanto, existe a necessidade de uma maior concientização e mudanças de hábitos da mulher obesa durante o período gestacional. Publicações científicas vem apresentando os efeitos da ação farmacocinética do cloridrato de metformina com maior controle no ganho de peso gestacional, bem como a necessidade de uma maior investigação sobre a dosagem e/ou quanto ao uso da droga. Estudos contemporâneos são necessários, com possibiliade de terapias primárias visando mudanças no estilo de vida associado a dosagens específicas de metformina na gestação, uma vez que existe similaridade entre ambos os métodos em ativar a enzima proteica quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK).

Discussão

Programas de atividade física e regulação gênica

A obesidade está fortemente relacionada ao aumento de riscos de patologias, entre elas estão a dislipidemia, diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) e resistência à insulina.¹⁷ Existe uma dificuldade na realização de métodos apurados de tratamentos para adequar as gestantes obesas aos parâmetros de peso considerados ideais durante a gestação.¹⁸

Entre os mais recomendados métodos terapêuticos para obesidade na gestação e possíveis desfechos desfavoáveis se encontram os programas de atividade física e nutricionais.⁷ A atividade física pode ativar a AMPK e reduzir as conversões de compostos aglicanos.¹⁹

Um estudo recente mostrou que as mulheres grávidas que seguiram as diretrizes nas atividades fisicas e composição de dieta alteraram a expressão gênica que se relaciona com o transporte de ácidos graxos. As mulheres ativas tiveram menor expressão de proteína 4 de transporte de ácidos graxos (FATP4).²⁰ O estudo ainda revelou uma forte correlação positiva entre o consumo total de açucar e o transporte de glicose 1 (GLUT1) (p<0,001).

Variações na atividade física materna e na composição da dieta alteraram a expressão de genes envolvidos no transporte de ácidos graxos, aminoácidos, glicose e sinalização do fator alvo de rapamicida (mTOR), que regula a energia no espaço intracelular.¹⁹ A atividade física ativa o AMPK de várias maneiras e de diferentes rotas. Para reduzir a gliconeogênese, o exercício físico aumenta o consumo de glicose pelo organismo e, subsequentemente, ocorre uma regulação negativa dos genes codificados da proteína MO25.¹⁹ Quando a proteína MO25 é suprimida, ocorre uma regulação positiva dos genes codificadores de AMPK que ativa o transdutor da proteína CREB reguladora 2 (TORC2) que tem por função controlar as atividades protêicas e inibir as conversões no figado de compostos aglicanos (piruvato), ou seja, reduzindo a gliconeogênese.¹⁹

Metformina, regulação gênica e desfechos

Devido a íntima relação entre obesidade e DMG, a prevenção da ambas é de total importância para reduzir resultados adversos imediatos da gravidez, intercorrências, riscos no parto e custos direcionados ao tratamento do DMG.²¹

A metformina vem sendo utilizada para a obesidade gestacional e na prevenção do DMG.²² A estratégia para prevenir o DMG pode adicionar o estilo de vida da mulher, intervenções nutricionais, programas de atividade física e medidas farmacológicas.²³ Quanto a utilização da droga em gestantes obesas não diabéticas, um estudo em 2017 apresentou um ganho de peso mediano inferior na comparativa entre metformina e placebo 4.6 (1.3 a 7.2) vs 6.3 (2.9 a 9.2) respectivamente e, nos desfechos de pré-eclâmpsia (PE), uma razão de chances reduzida para o grupo metformina (OR=0,24; IC95%= 0,10-0,61) (p<0,01),²⁴ uma vez que a PE apresenta fortes relações com a obesidade gestacional e o DMG.²⁵

O uso da droga se mostrou eficaz em reduzir a glicemia plasmática e a hemoglobina glicada nos pacientes com DM2.¹² Outra pesquisa comparando a metformina com a insulina diminuiu a glicose duas horas(2HPG) no pós-prandial em pacientes com DM2, identificando os valores de (7.84 ± 1.43) no grupo metformina versus (9.05 ± 1.89) no grupo insulina (p=0,004) (p<0,01).²⁶

A metformina é vista como uma droga segura utilizada no controle da glicemia, na redução do IMC, níveis de colesterol e frações, e não é considerada teratogênica.^12,27 A intolerância a um fármaco é um fator importante quanto a sua aceitação.²⁶ Um estudo demonstrou uma melhor aceitação com a administração da metformina em comparação com a insulina (76,6% vs. 27,2%), respectivamente (p<0,01).²⁸

A droga parece induzir a expressão gênica do pequeno receptor heterodímero do órfão nuclear (SHP; NR0B2), que contém um constituinte ativo para a ativação do AMP via proteína quinase PK (AMPK).²⁹ Autores evidenciaram que a expressão do gene SHP do hepatócito pode ser induzida pela metformina inibindo a atividade promotora do metabolismo do colesterol mediada pelo fator nuclear do hepatócito 4-alfa ou pela proteína codificada 2 (FoxA2) de Carboxoquinase de fosfoenolpiruvato (PEPCK). Dessa maneira, os pesquisadores observaram que a metformina, ao inibir esses fatores nucleares ativando o SHP e AMPK reduz a gliconeogênese hepática e a formação de lípídios.²⁹

Todavia, estudiosos expressam a necessidade de estudos extremamente cuidadosos que aperfeiçoem a dosagem a ser aplicada de acordo com suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas durante a gravidez, uma vez que pode existir incerteza sobre o uso da droga.³⁰

Pode-se destacar como aspecto limitador desta pesquisa o restrito número de pesquisas científicas com a utilização da metformina em gestantes obesas não diabéticas e no método dos diferentes estudos a ausência de informações sobre o que estava sendo utilizado, tanto por parte do examinador quanto pelo examinado (duplo-cego). Desta maneira, reduziriam as expectativas das gestantes, bem como as consequências do efeito placebo. O ponto forte foram as pesquisas em laboratório que focalizam o equilíbrio das sinalizações genéticas que controlam a gliconeogênese o que vem à elucidar e somar a uma nova perspectiva a redução de peso na gestante obesa e prevenção ao DMG. Sugerem-se estudos com um número maior de gestantes contemplando o duplo cego e com um domínio mais direcionado ao IMC gestacional e ao DMG a partir da administração da metformina

A metformina vem conquistando a sua autonomia com melhor aceitação pela mulher grávida. A droga apresenta semelhança com a atividade fisica ao ativar o AMPK e, de maneira coadjuvante, pode ser um fármaco importante junto aos principais tratamentos que se propõe a mudanças no estilo de vida da gestante para redução do ganho de peso e prevenção do DMG com a necessidade de um melhor entendimento sobre a dosagem ideal. Desta forma, o estudo sugere que o uso da metformina não seja apenas para prevenção e intercorrências do DMG, mas também com uma investigação estritamente cuidadosa para possibilitar seu uso em grávidas obesas não diabéticas.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Maio 2020
• Data do Fascículo
  Jan-Mar 2020

Histórico

• Recebido
  19 Set 2019
• Revisado
  17 Out 2019
• Aceito
  18 Dez 2019