Corticosteroides na PAC grave: pontos a favor

A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) grave ocorre em cerca de 10% dos pacientes hospitalizados por PAC, e ainda hoje é responsável por elevados níveis de morbidade e mortalidade. A mortalidade observada na população de um estudo multicêntrico de PAC grave causada por pneumococos foi de 29%, apresentando também porcentagens elevadas de pacientes com necessidade de ventilação mecânica e presença de choque.⁽¹⁾ Os pacientes com PAC grave podem morrer a despeito da terapia antibiótica precoce e adequada, o que provavelmente se deve, em parte, a respostas inflamatórias local e sistêmica desequilibradas e desproporcionais, fato que contribui para o comprometimento da troca gasosa alveolar, sepse e disfunção de órgãos-alvo.⁽²⁾

Não há dúvidas de que a terapêutica corticosteroide sistêmica adjuvante atenua as respostas inflamatórias local e sistêmica,⁽³⁾ e potencialmente diminui a ocorrência de síndrome da angústia respiratória, sepse e mortalidade. Em um modelo de pesquisa em porquinhos sob ventilação mecânica e infecção por Pseudomonas aeruginosa, observamos que, nos animais tratados com corticosteroides mais antibióticos, a pneumonia foi menos grave, do ponto de vista histológico, e a carga bacteriana pulmonar foi menor.⁽⁴⁾ Foram realizados diversos estudos clínicos controlados randomizados envolvendo seres humanos, sendo que os participantes eram, em sua maioria, hospitalizados e com PAC não grave. Os resultados desses estudos foram negativos⁽⁵⁾ ou demonstraram uma redução do tempo de permanência no hospital⁽⁶⁾ ou do tempo necessário para obter estabilidade clínica.⁽⁷⁾ Foram previamente realizados quatro estudos clínicos em PAC grave.^(8-11) Uma metanálise, que incluiu um destes estudos,⁽¹²⁾ demonstrou que o efeito combinado de esteroides na PAC grave é uma redução da mortalidade.

No entanto, na maior parte dos estudos clínicos controlados randomizados, estão presentes as seguintes falhas:

1. A inclusão de pacientes com PAC de baixa gravidade, isto é, classes PORT I a III. Tais pacientes têm baixa mortalidade e, consequentemente, seria muito difícil a realização de um estudo controlado randomizado nessa população utilizando mortalidade como parâmetro primário.

2. A inclusão de pacientes independentemente de seu nível inicial de inflamação. Segundo a justificativa para uso de esteroides em PAC, é imperativa a ocorrência de elevada resposta inflamatória. Até aqui, essa variável não foi levada em conta. Além disso, pacientes com alta resposta inflamatória (como proteína C-reativa - PCR - elevada) têm taxas mais elevadas de falha do tratamento⁽¹³⁾ e mortalidade.⁽¹⁴⁾

3. A posologia, o tipo e a duração dos tratamentos são muito diferentes entre os diferentes estudos controlados randomizados, o que torna muito difícil estabelecer comparações entre eles.

4. Os parâmetros finais primários são diferentes entre os estudos. Alguns deles são “fáceis”, como a duração da hospitalização ou estabilidade clínica. O primeiro é muito subjetivo, enquanto o segundo é guiado pela abolição da febre pelos corticosteroides.

Conduzimos um estudo clínico randomizado controlado⁽¹⁵⁾ que comparou metilprednisolona (0,5mg/kg a cada 12 horas por 5 dias) ao placebo, com as seguintes importantes características diferenciais:

1. Só incluímos pacientes com PAC grave, que apresentavam critérios para PAC grave (critérios maiores ou menores modificados da American Thoracic Society - ATS - ou Pneumonia Severity Index - PSI - V).

2. Selecionamos um limite de PCR no sangue de 15mg/L.

3. Em vez de considerar mortalidade como parâmetro final primário, escolhemos falha do tratamento. A falha do tratamento na PAC é associada com elevada mortalidade, o que nosso grupo já demonstrou previamente. No presente estudo, utilizamos um parâmetro final composto que incluía falha precoce ou tardia do tratamento.

4. Monitoramos a resposta inflamatória sistêmica (PCR, IL6, IL8, IL10 e fator de necrose tumoral alfa -TNF-α) até o sétimo dia após a inclusão do paciente no estudo.

Observamos uma redução de 31 para 13% nas falhas do tratamento (p = 0,02). Em outras palavras, os corticosteroides reduziram o risco de falha do tratamento com odds ratio de 0,34. A mortalidade não diferiu entre os grupos (10% no braço com metilprednisolona versus 15% no braço com placebo; p = 0,37). Essa redução na falha do tratamento foi mais evidente na falha tardia do tratamento (3% versus 25%; p = 0,001) e, especialmente, na progressão radiográfica, uma das variáveis incluídas na definição composta de falha tardia do tratamento (2% versus 15%; p = 0,007). As taxas de ocorrência de efeitos colaterais não foram importantes e foram similares entre os braços de tratamento.

Potenciais pontos falhos em nosso estudo foram o período longo de recrutamento (8 anos) e o uso de metilprednisolona por apenas 5 dias, com uma interrupção abrupta do tratamento. Porém monitoramos a inflamação até o sétimo dia e não observamos rebote da resposta inflamatória.

Qual a interpretação de nossos resultados?

Em concordância com o editorial que acompanha o artigo,⁽¹⁶⁾ explicamos que as baixas taxas de falha do tratamento, particularmente falha tardia, e de progressão radiográfica podem ser devidas à interrupção da progressão da síndrome de angústia respiratória aguda ou ao potencial bloqueio da reação de Jarisch-Herxheimer, os quais são considerados ocorrerem em razão das elevadas concentrações de liberação de citocinas após iniciar a antibioticoterapia. Esse processo é, possivelmente, influenciado pela liberação de endotoxinas ou outros mediadores bacterianos em pacientes com uma elevada carga bacteriana, considerando que isso também ocorre na doença meningocócica.⁽¹⁷⁾

Diante do exposto, é tempo de começar a introduzir corticosteroides na prática clínica para tratar a PAC grave. Para fazê-lo, precisamos selecionar pacientes com PAC grave e elevada resposta inflamatória sistêmica avaliada por meio da PCR. Em nosso estudo, necessitamos também excluir pacientes com pneumonia por influenza.⁽¹⁸⁾ Desconhecemos o que ocorreria em casos de outras pneumonias puramente virais (adenovírus, rinovírus e vírus sincicial respiratório). Em todo caso, uma PCR elevada assegura que a pneumonia não é puramente viral.

Os próximos passos são os seguintes:

1. Investigar as potenciais sinergias entre macrolídeo e corticosteroides. Em um modelo de pneumonia por Mycoplasma pneumoniae em animais, a associação de um macrolídeo com esteroides foi benéfica do ponto de vista histológico.⁽¹⁹⁾ Essas investigações podem ser realizadas em modelos de pneumonia em animais.

2. Realizar uma metanálise utilizando os dados individuais com foco particular em PAC grave, o que pode fornecer informações clínicas úteis.

Em resumo, os corticosteroides são úteis no tratamento de PAC grave e podem ajudar a reduzir a falha do tratamento e, provavelmente, a mortalidade. As duas premissas importantes para sua utilização são a presença de elevada resposta inflamatória sistêmica e descartar a presença de pneumonia por influenza.

• Editor responsável: Felipe Dal Pizzol

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jul-Sep 2015

Histórico

• Recebido
  14 Jul 2015
• Aceito
  06 Ago 2015