Efeitos de dopamina e noradrenalina no fluxo sangüíneo regional no tratamento do choque séptico

Dopamine and noradrenaline effects in the blood flux regional on therapeutic in the septic shock

ARTIGO ORIGINAL

Efeitos de dopamina e noradrenalina no fluxo sangüíneo regional no tratamento do choque séptico^*

Dopamine and noradrenaline effects in the blood flux regional on therapeutic in the septic shock

Milena Penteado Ferraro Miranda^I; Francisco Garcia Soriano^II; Silvia Regina Secoli^III

^IEnfermeira. Especialista em Enfermagem em Terapia Intensiva. Hospital Universitário da USP

^IIProfessor Doutor da Disciplina de Emergências Clínicas do Departamento de Clínica Médica da FMUSP

^IIIEnfermeira. Professora Doutora do Departamento de Enfermagem Médico-Cirúrgica da Escola de Enfermagem da USP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A noradrenalina e a dopamina são utilizadas, no estado de choque, com o intuito de oferecer suporte hemodinâmico e restabelecer a perfusão tecidual. As ações farmacológicas desses vasopressores podem ser variadas, deste modo, o uso necessita, por parte do clinico, interpretação dos efeitos hemodinâmicos, com observação das variáveis sistêmica e regional. O objetivo deste estudo foi analisar as publicações acerca dos efeitos da noradrenalina e dopamina em baixas doses na perfusão hepatoesplâncnica e renal no tratamento do choque séptico.

MÉTODO: Foram selecionados artigos (n = 27) sobre o uso de noradrenalina e dopamina em choque séptico, publicados no período de 1997 a setembro de 2007 revisados na PubMed, base de dados da National Library of Medicine (NLM). Utilizou-se o recurso MESH com os descritores noradrenaline, dopamine e sepsis.

RESULTADOS: Os efeitos de dopamina e noradrenalina na perfusão renal demonstraram ser semelhantes em relação ao aumento da diurese e não alteração na depuração de creatinina. A noradrenalina não afetou a perfusão tissular renal, apesar de elevar o tônus vascular. Quanto aos efeitos esplâncnicos, os dois fármacos demonstraram aumentar o fluxo sangüíneo, porém redistribuem o sangue nesse compartimento.

CONCLUSÕES: Os estudos analisados foram controversos não demonstrando consenso acerca do fármaco mais oportuno para o restabelecimento hemodinâmico e manutenção de perfusão regional adequada.

Unitermos: cuidados críticos, dopamina, norepinefrina, sepse.

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Norepinephrine and dopamine are used, in the state of shock, with the intention of offering hemodynamic support and to reestablish tissue perfusion. The pharmacological effects of these vasopressors can be diverse, for this reason, their use requires, through the clinician, an interpretation of the hemodynamic effects with observation of the systemic variations and region. With this in mind, the objective of this study was to analyze the publications regarding the effects of norepinephrine and low-dose dopamine in hepatosplenic perfusion and renal in treatment of septic shock.

METHODS: Articles were selected (n = 27) concerning the use of norepinephrine and dopamine in septic shock, published during the period of 1997 to September 2007, revised in PubMed, data base of the National Library of Medicine (NLM). The MESH method was utilized with the descriptors norepinephrine, dopamine and sepsis.

RESULTS: The effects of dopamine and norepinephrine in kidney perfusion are similar; there is an increase in diuresis and no change in creatinine clearance. Norepinephrine did not affect kidney tissue perfusion in spite of the increase of vascular tone. Regarding the splancnic effects, these drugs showed an increase in blood flow, though redistributing the blood in this compartment.

CONCLUSIONS: The best agent for the hemodynamic reestablishment that keeps the adequate regional perfusion remains inconclusive.

Key words: critical care, dopamine, norepinephrine, sepsis.

INTRODUÇÃO

O estado de choque pode ser definido como o desequilíbrio entre a oferta e a demanda de oxigênio celular. Esta entidade é classificada de acordo com o padrão hemodinâmico em: cardiogênico, hipovolêmico, obstrutivo e séptico. Os três primeiros levam a redução do débito cardíaco (DC), hipoperfusão e metabolismo anaeróbio¹. No choque séptico, ocorre liberação de mediadores pró-inflamatórios e formação de superóxidos, causando redução acentuada na resistência vascular periférica (RVP), evoluindo com aumento do DC².

O choque séptico encontra-se associado a alterações cardiovasculares importantes, incluindo grave vasodilatação periférica - responsável pela hipotensão arterial, definida como pressão arterial média (PAM) < 60 mmHg ou pressão arterial sistólica (PAS) < 90 mmHg ou diminuição de 40 mmHg na PAS de base, e alterações na distribuição do fluxo sanguíneo regional, especialmente nas regiões esplâncnica e renal³.

Para correção dessas alterações sistêmicas são utilizadas noradrenalina e dopamina, as quais podem modular a atividade metabólica, influenciar na distribuição do fluxo sangüíneo para vísceras e rins e no balanço entre oferta e demanda de oxigênio para vários órgãos. Todavia, esses efeitos podem ser influenciados por vários fatores, mas, sobretudo pela catecolamina e dose administrada^1,3. Assim, o ajuste posológico desses agentes encontra-se condicionado aos efeitos hemodinâmicos e transporte de oxigênio.

No contexto atual há controvérsias acerca do uso dessas catecolaminas no que diz respeito aos efeitos farmacológicos, especialmente da dopamina em baixas doses.

Dopamina em baixas doses é definida como a dose que produz, preferencialmente, efeitos dopaminérgicos e b-adrenérgicos (< 5 mg/kg/min), por essa razão causa vasodilatação renal e esplâncnica em animais e humanos saudáveis⁴. Na clinica, durante muito tempo, esses efeitos sustentaram o uso dessa catecolamina, porém estudos recentes têm mostrado que o seu uso pode não oferecer benefício terapêutico adicional.

Tendo em vista essas considerações e que a falta de evidências, freqüentemente, favorece práticas impróprias, muitas vezes, baseadas em experiências individuais, o objetivo deste estudo foi analisar as publicações acerca dos efeitos da noradrenalina e da dopamina em baixas doses, na perfusão renal e hepatoesplâncnica, no tratamento do choque séptico.

MÉTODO

Trata-se de uma revisão de literatura realizada na PubMed, base de dados da National Library of Medicine (NLM). Para a busca de informações utilizou-se o recurso MESH com os descritores norepinephrine, dopamine e sepsis, cujo limite contemplou o período de 1997 a setembro de 2007. Para a seleção dos artigos adotaram-se os seguintes critérios de elegibilidade: possuir resumo, ter sido realizado em pacientes adultos ou em animais, ser estudo oriundo da prática clinica, de revisão, de ensaios clínicos, de metanálise, encontrarem-se disponíveis via on line ou em bibliotecas nacionais, e apresentar o tema dopamina e/ou noradrenalina relacionado ao uso no choque séptico.

Dentre os 45 artigos identificados 11 se repetiram durante as buscas com diferentes descritores, e a leitura mostrou que 18 apresentaram o tema objeto de analise desta revisão. Foram incluídos, outros nove artigos indicados por especialistas. Assim sendo, a amostra ficou constituída de 27 artigos.

RESULTADOS

Dentre os estudos analisados 62,9% (n = 17) foram provenientes de ensaios clínicos realizados, 55,5% (n = 15) realizados com adultos em choque séptico, 33,3% (n = 9) investigaram a noradrenalina, 33,3% (n = 9) a dopamina, 33,3% (n = 9) compararam as duas catecolaminas. A maioria (54,2%) das publicações ocorreu no período de 2003 a 2006.

No que concerne aos objetivos verificou-se que 44,4% (n =12) dos estudos analisaram os efeitos de dopamina/noradrenalina ou ambas na perfusão renal; 25,9% (n = 7) na hepatoesplâncnica; 14,8% (n = 4) analisaram na perfusão renal e hepatoesplâncnica. Apenas 14,8% (n = 4) dos artigos investigaram o impacto do uso desses fármacos vasopressores na mortalidade (Quadro 1)

DISCUSSÃO

Na clinica, a dopamina em dose dopaminérgica foi por muito tempo utilizada no intuito de prevenir a insuficiência renal aguda (IRA)⁵. O efeito natriurético desta catecolamina encontra-se intimamente relacionado à concentração plasmática de renina, ou seja, depende do balanço entre a vasodilatação renal estimulada pela dopamina e a vasoconstrição renal mediada pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona⁶. Entretanto, a melhora da função renal não se encontra condicionada ao aumento do débito urinário (DU). Pelo contrário, o aumento do transporte de solutos para as células tubulares distais, produzido pelo efeito natriurético de dopamina aumenta o consumo de oxigênio medular^5,6.

Nos adultos em choque séptico, a dopamina em baixas doses não reduziu a incidência de IRA^5,7. Naqueles com risco ou falência renal esta catecolamina, também, não apresentou efeito renoprotetor⁸. Todavia observou-se que ela foi capaz de aumentar o fluxo sangüíneo renal^6,9,10 aumentando o DU^5,7,9,11, mas sem alterar a depuração da creatinina, a creatinina plasmática, os níveis de renina e a concentração de aldosterona no plasma^6,8,10.

Os achados experimentais apontaram que o uso da dopamina em dose dopaminérgica associada à solução hipertônica infundida em cães causou aumento do fluxo plasmático efetivo renal e da diurese/natriurese apenas nos animais hidratados, não ocorrendo naqueles submetidos à infusão de dose dopaminérgica em condição de déficit de volume. Nestes animais observou-se apenas diminuição da resistência vascular renal (RVR)⁹.

De modo geral, o uso da dopamina em baixas doses utilizados em pacientes criticamente enfermos sob o risco de falência renal não conferiu efeito clinicamente significante como protetor renal^5-8,10. Além disso, esta catecolamina, devido sua ação diurética, pode apresentar efeitos deletérios em pacientes normo ou hipovolêmicos⁵.

A dose ideal de noradrenalina deve restaurar a perfusão tissular sem causar vasoconstrição excessiva. Deste modo, deve-se usar infusões até 0,5 mg/kg/min e a manutenção da PAM entre 65-70 mmHg^2,3.

Estudos experimentais com noradrenalina apontaram que quando a PAM elevou-se de 52 para 65 mmHg houve melhora no fluxo sangüíneo renal¹². Este tipo de resposta é esperado, visto que o valor pressórico médio de 60 mmHg representa o mínimo necessário para a auto-regulação do fluxo sanguíneo renal, coronariano e cerebral.

O aumento do fluxo sanguíneo renal promovido pela noradrenalina não resulta apenas da elevação da pressão de perfusão renal¹³. Sua ação na resistência arteriolar eferente normaliza a RVR aumentando, assim, a fração de filtração. Além disso, essa elevação, também, pode ser explicada pela redução da liberação do hormônio antidiurético¹⁴.

O aumento da PAM para valores acima de 70 mmHg não alterou o fluxo sanguíneo renal, apesar de causar aumento significativo da RVR¹⁵. Identificou-se apenas um estudo em que, mesmo com PAM acima de 70 mmHg, observou-se aumento no DU e melhora na depuração da creatinina¹⁶. Todavia cabe destacar que neste estudo os pacientes encontravam-se na fase hiperdinâmica do choque, que apesar de haver redução da resistência vascular sistêmica, o DU mostrava-se normal.

Outros estudos não observaram alteração no DU ou depuração de creatinina^17,18.

Na comparação da monoterapia com dopamina em baixas doses e noradrenalina (0,4 mg/kg/min) verificou-se que ocorreu aumento do fluxo sangüíneo renal e DU em ambos os tratamentos, todavia o efeito de noradrenalina foi mais pronunciado por aumentar o fluxo sanguíneo renal em 29%, enquanto com dopamina esse aumento foi de 20%. Nenhuma delas alterou a depuração de creatinina¹⁹.

O tratamento combinado de noradrenalina (0,5 mg/kg/min) e dopamina em dose dopaminérgica em pacientes com IRA mostrou que houve aumento no DU e na depuração da creatinina²⁰.

Contudo, na associação de dopamina em dose dopaminérgica e em dose b (baixas doses) e noradrenalina (0,29 mg/kg/min) os autores observaram aumento no DU e natriurese, mas não verificaram alteração na depuração da creatinina, concluindo que o tratamento não foi efetivo na melhora da função renal²¹ (Quadro 2).

Nos pacientes críticos como, por exemplo, os sépticos há prejuízo na capacidade de extração do oxigênio. Decorrente disso, o consumo torna-se dependente da oferta de oxigênio induzida pela manipulação terapêutica^1,6.

O uso da dopamina em baixas doses em pacientes em choque séptico e em adultos submetidos à cirurgia cardíaca mostrou aumento no fluxo sanguíneo hepatoesplâncnico, porém diminuição do consumo de oxigênio, indicando redistribuição do fluxo^5,6,22. Acredita-se que a dopamina modifique o estado redox celular por inibição direta do complexo enzimático do citocromo P450 ou por reduzir a atividade da NADH desidrogenase, acarretando disfunção celular hepatoesplâncnica²².

A noradrenalina utilizada para a manutenção da PAM em 70 mmHg aumentou o fluxo sangüíneo esplâncnico, sem alterar o consumo de oxigênio²³. Todavia, quando a PAM foi elevada para 65, 75 e 85 mmHg não foram observadas alterações na perfusão regional esplâncnica, as quais foram analisadas através do gradiente entre pCO₂ arterial e pCO₂ gástrico. O aumento da PAM para 85 mmHg não mostrou redistribuição do sangue na região esplâncnica¹⁵.

Estudo experimental mostrou que noradrenalina aumentou a oferta, o consumo de oxigênio esplâncnico e o fluxo sangüíneo microvascular jejunal, quando a PAM foi elevada em 10 mmHg. Entretanto, quando a PAM foi aumentada em 20 mmHg, para atingir 72 mmHg, a despeito do fluxo sangüíneo jejunal estar elevado, a extração de oxigênio e o consumo esplâncnico foram reduzidos. Assim, a noradrenalina parece alterar a distribuição do fluxo sangüíneo regional de modo inadequado, contribuindo para o desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos¹³.

Houve redução do fluxo sangüíneo esplâncnico quando a noradrenalina foi substituída pela fenilefrina - catecolamina sintética que atua quase exclusivamente em receptores a - retornando ao basal no momento em que a catecolamina natural foi re-introduzida²³. Esta alteração pode ser explicada pelo fato da expressão dos receptores adrenérgicos diferir entre os leitos vasculares, e o esplâncnico (a), ao contrário do músculo esquelético (b₂), ser particularmente responsivo à noradrenalina, especialmente com o aumento da infusão. Neste contexto, o aumento da estimulação desses receptores inicia excessiva vasoconstrição e redistribuição do fluxo sangüíneo na circulação esplâncnica¹.

Na comparação de noradrenalina (0,1 mg/kg/min) e dopamina em dose b e em dose a os achados foram controversos. Quando as catecolaminas foram utilizadas para elevar a PAM at&é 80 mmHg os resultados foram similares quanto ao aumento do fluxo sangüíneo hepatoesplâncnico. Não houve diferença entre elas no que se refere à oferta e o consumo de oxigênio nessa região. Porém, para a manutenção da PAM, da perfusão e da oxigenação hepatoesplâncnica com o uso da dopamina em dose b ocorreu aumento do débito cardíaco, o qual foi responsável por elevar a demanda de oxigênio global. Em adição, esta catecolamina deteriorou o balanço energético hepático²⁴.

Quando os valores pressóricos foram mantidos acima de 65 mmHg, os resultados mostraram-se similares quanto ao fluxo sangüíneo e a oferta de oxigênio esplâncnico. Entretanto, a dopamina em dose a foi associada à menor gradiente de saturação venosa de oxigênio mista hepático, indicando melhor balanço de oxigênio. A concentração de lactato e pH arterial foram similares, mas a concentração de glicose sérica foi maior com noradrenalina²⁵.

Em estudo experimental observou-se que somente a dopamina em dose a aumentou o fluxo sangüíneo hepatoesplâncnico. O consumo de oxigênio nessa região permaneceu inalterado com as duas catecolaminas²⁶.

Na análise dos efeitos da noradrenalina e noradrenalina associada à dopamina em baixas doses na circulação esplâncnica, verificou-se que a monoterapia aumentou significativamente (p < 0,05) a extração de oxigênio esplâncnico em pacientes com baixo índice cardíaco, sugerindo menor fluxo sangüíneo nessa região. A perfusão da mucosa jejunal e o pCO₂ arterial gástrico não foram afetados quando se utilizou somente a noradrenalina. Porém, na combinação da dopamina em dose dopaminérgica e noradrenalina observou-se que a extração de oxigênio esplâncnico foi menor, a perfusão da mucosa jejunal foi maior e o pCO ₂ arterial gástrico não se alterou²⁷.

Num estudo de revisão, os resultados quanto ao fluxo e consumo de oxigênio, pH intramucoso e pCO₂ na região hepatoesplâncnica mostraram-se controversos, deste modo, não sendo possível os autores apresentarem uma conclusão definitiva acerca das diferenças entre as catecolaminas investigadas²⁸ (Quadro 3).

O impacto do uso da dopamina e da noradrenalina na ocorrência de desfechos negativos foi avaliada em alguns estudos.

Em estudo multicêntrico recente os autores investigaram o uso da noradrenalina (> 0,1 mg/kg/min) e dopamina (> 10 mg/kg/min) e observaram que reações adversas como fibrilação atrial e taquicardia paroxística supraventricular foram mais freqüentes e mais graves no grupo submetido à tratamento com dopamina²⁹.

Observou-se aumento na mortalidade em pacientes submetidos à tratamento com dopamina em doses < 3 mg/kg/min, 3-5 mg/kg/min e > 5 mg/kg/min, cujos fatores associados foram taquidisritmia e imunossupressão³⁰.

Nos pacientes que receberam noradrenalina em doses superiores a 0,5 mg/kg/min e naqueles que apresentavam falências prévias em dois ou mais órgãos, verificou-se aumento da mortalidade². Nesta situação é difícil concluir que noradrenalina tenha contribuído no aumento desse evento, pois os pacientes apresentavam quadro clínico mais grave.

Na metanálise, cuja mortalidade foi avaliada em 11 estudos, observou-se que este desfecho foi similar entre os pacientes do grupo controle e do grupo com dopamina⁷.

Na comparação do tratamento com noradrenalina (0,5 a 5 mg/kg/min) e dopamina (16 a 25 mg/kg/min) em pacientes com persistente hipotensão, oligúria e acidose láctica, os autores observaram menor taxa de mortalidade com a noradrenalina, concluindo que esta catecolamina apresenta efeitos benéficos no manuseio hemodinâmico do choque séptico¹⁶.

CONCLUSÃO

A despeito de haver muitos estudos que avaliaram variá­veis distintas, dificultando a comparação e a extração de conclusões definitivas, o presente estudo permitiu afirmar que os efeitos de dopamina e noradrenalina foram capazes de aumentar a pressão de perfusão renal e, conseqüentemente, o fluxo sanguíneo renal, elevando o DU em pacientes em choque séptico, porém, não demonstraram alteração na depuração de creatinina – um importante indicador da função renal.

De modo geral, parece haver ineficácia do uso da dopamina em dose dopaminérgica para proteção ou tratamento da falência renal em pacientes críticos. Seu efeito natriurético acarreta aumento do consumo de oxigênio medular, podendo causar isquemia do órgão. Além disso, pode apresentar efeitos deletérios em pacientes normo ou hipovolêmicos, decorrente da sua ação diurética. A noradrenalina foi efetiva no restabelecimento da PAM, e capaz de manter inalterado o fluxo sanguíneo renal com PAM acima de 70 mmHg, demonstrando que não necessariamente ocorre vasoconstrição excessiva renal com esses níveis pressóricos. Quanto aos efeitos das catecolaminas no fluxo sanguíneo da região hepatoesplâncnica, os achados foram inconclusivos, não permitindo apontar o melhor agente para o restabelecimento hemodinâmico, com manutenção de adequada perfusão regional. Apesar de serem poucos os estudos, a dopamina apresentou maior numero de desfechos negativos como mortalidade e reações adversas, sendo apontadas as taquidisritmias como os principais fatores associados. Assim sendo, há um terreno fértil para a elaboração de ensaios clínicos, que apresentem rigor no método e utilizem variáveis que possibilitem comparações, no intuito de responder com dados mais conclusivos algumas controvérsias apontadas nesta e em outras revisões.

Apresentado em 07 de novembro de 2007

Aceito para publicação em 26 de fevereiro de 2008

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Recebido da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Abr 2008
• Data do Fascículo
  Mar 2008

Histórico

• Aceito
  26 Fev 2008
• Recebido
  07 Nov 2007