Subfenótipos baseados em dados clínicos de beira-leito de pacientes críticos com COVID-19: um estudo de coorte

RESUMO

Objetivo:

Identificar apresentações mais graves de COVID-19.

Métodos:

Pacientes consecutivamente admitidos à unidade de terapia intensiva foram submetidos à análise de clusters por meio de método de explorações sequenciais

Resultados:

Analisamos os dados de 147 pacientes, com média de idade de 56 ± 16 anos e Simplified Acute Physiological Score 3 de 72 ± 18, dos quais 103 (70%) demandaram ventilação mecânica e 46 (31%) morreram na unidade de terapia intensiva. A partir do algoritmo de análise de clusters, identificaram-se dois grupos bem definidos, com base na frequência cardíaca máxima [Grupo A: 104 (IC95% 99 - 109) batimentos por minuto versus Grupo B: 159 (IC95% 155 - 163) batimentos por minuto], frequência respiratória máxima [Grupo A: 33 (IC95% 31 - 35) respirações por minuto versus Grupo B: 50 (IC95% 47 - 53) respirações por minuto] e na temperatura corpórea máxima [Grupo A: 37,4 (IC95% 37,1 - 37,7)ºC versus Grupo B: 39,3 (IC95% 39,1 - 39,5)ºC] durante o tempo de permanência na unidade de terapia intensiva, assim como a proporção entre a pressão parcial de oxigênio no sangue e a fração inspirada de oxigênio quando da admissão à unidade de terapia intensiva [Grupo A: 116 (IC95% 99 - 133) mmHg versus Grupo B: 78 (IC95% 63 - 93) mmHg]. Os subfenótipos foram distintos em termos de perfis inflamatórios, disfunções orgânicas, terapias de suporte, tempo de permanência na unidade de terapia intensiva e mortalidade na unidade de terapia intensiva (com proporção de 4,2 entre os grupos).

Conclusão:

Nossos achados, baseados em dados clínicos universalmente disponíveis, revelaram dois subfenótipos distintos, com diferentes evoluções de doença. Estes resultados podem ajudar os profissionais de saúde na alocação de recursos e seleção de pacientes para teste de novas terapias.

Descritores:
COVID-19; SARS-CoV-2; Análise de clusters; Algoritmos; Fenótipos; Unidades de terapia intensiva

Abstract

Objective:

To identify more severe COVID-19 presentations.

Methods:

Consecutive intensive care unit-admitted patients were subjected to a stepwise clustering method.

Results:

Data from 147 patients who were on average 56 ± 16 years old with a Simplified Acute Physiological Score 3 of 72 ± 18, of which 103 (70%) needed mechanical ventilation and 46 (31%) died in the intensive care unit, were analyzed. From the clustering algorithm, two well-defined groups were found based on maximal heart rate [Cluster A: 104 (95%CI 99 - 109) beats per minute versus Cluster B: 159 (95%CI 155 - 163) beats per minute], maximal respiratory rate [Cluster A: 33 (95%CI 31 - 35) breaths per minute versus Cluster B: 50 (95%CI 47 - 53) breaths per minute], and maximal body temperature [Cluster A: 37.4 (95%CI 37.1 - 37.7)°C versus Cluster B: 39.3 (95%CI 39.1 - 39.5)°C] during the intensive care unit stay, as well as the oxygen partial pressure in the blood over the oxygen inspiratory fraction at intensive care unit admission [Cluster A: 116 (95%CI 99 - 133) mmHg versus Cluster B: 78 (95%CI 63 - 93) mmHg]. Subphenotypes were distinct in inflammation profiles, organ dysfunction, organ support, intensive care unit length of stay, and intensive care unit mortality (with a ratio of 4.2 between the groups).

Conclusion:

Our findings, based on common clinical data, revealed two distinct subphenotypes with different disease courses. These results could help health professionals allocate resources and select patients for testing novel therapies.

Keywords:
COVID-19; SARS-CoV-2; Cluster analysis; Algorithms; Phenotypes; Intensive care units

INTRODUÇÃO

A apresentação grave da doença pelo coronavírus 2019 (COVID-19), com necessidade de admissão à unidade de terapia intensiva (UTI), associa-se com elevada mortalidade.⁽¹⁾ A precoce deterioração clínica se associa, principalmente, com disfunções de órgãos não pulmonares e acarreta o maior nível de mortalidade;⁽²⁾ de modo que o reconhecimento precoce das formas mais graves dessa doença é essencial.

Nos pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), dados clínicos, laboratoriais e inflamatórios são capazes de identificar os subfenótipos de quadros mais graves e,^(3-5) talvez, orientar o suporte respiratório.⁽⁶⁾ Pacientes com COVID-19 compartilham alguns aspectos, predominantemente laboratoriais, que podem identificar os casos mais graves.^(7,8) Apesar da grande quantidade de publicações recentes relacionadas à COVID-19, esta é ainda uma doença nova, e há falta de informações clínicas relacionadas à sua evolução. Mais ainda, a obtenção rápida de informações beira-leito é crítica para a tomada de decisões.

Assim, o objetivo deste estudo foi identificar se há características clínicas, quando da admissão na UTI e durante a estadia na mesma, que podem ajudar na identificação precoce dos pacientes portadores de apresentações mais graves de COVID-19.

MÉTODOS

Este é um estudo de coorte retrospectiva de pacientes críticos com COVID-19. Os dados foram obtidos a partir de uma base de dados e colhidos prospectivamente entre 19 de março de 2020 e 3 de agosto de 2020, derivados de uma UTI com 12 leitos de um hospital acadêmico terciário em São Paulo (SP). O Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo aprovou o protocolo do estudo (número 107.443), dispensando a necessidade de se obter assinatura de um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, em razão da natureza observacional do estudo.

Incluíram-se nesta análise todos os pacientes admitidos à UTI com COVID-19 suspeita ou confirmada. Foram excluídos os pacientes nos quais a suspeita de COVID-19 era baixa e cujos resultados dos exames de transcrição reversa seguida de reação em cadeia de polimerase (RT-PCR), sorologia para o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) e/ou tomografia de tórax não foram sugestivos da doença.

Tratamento dos pacientes

Durante a permanência na UTI, os pacientes receberam suporte orgânico de acordo com a melhor evidência atual, sem uso de antibióticos (exceto em caso de elevada suspeita ou confirmação de coinfecção ou superinfecção),⁽⁹⁾ assim como não se utilizaram fármacos antivirais (exceto em protocolos de pesquisa).⁽¹⁰⁾ Contudo, antes da transferência, no atendimento de emergência, a maioria dos pacientes recebeu pelo menos uma dose de antimicrobianos - principalmente ceftriaxona, azitromicina e/ou oseltamivir. Realizou-se profilaxia para tromboembolismo com uso de 40mg de enoxaparina ou 15.000 UI de heparina não fracionada.^(11,12) Corticosteroides foram utilizados, como metilprednisolona 1 - 2mg/kg/dia por 14 dias, com desmame de até 28 dias.^(13-16) Tanto a ventilação mecânica protetora, quanto a posição prona foram utilizados conforme a descrição clássica.^(17,18) O uso da driving pressure só foi feito ocasionalmente para titulação da pressão expiratória positiva final (PEEP) em alguns pacientes, porém não como uma meta a beira-leito.⁽¹⁹⁾ Os pacientes só foram intubados em razão de hipoxemia ou desconforto respiratório graves, de forma que nenhum deles recebeu intubação precoce para evitar lesão pulmonar auto-inflingida.⁽²⁰⁾ Só se utilizou bloqueio neuromuscular na presença de assincronia grave ou dispneia (“fome de ar”).⁽²¹⁾ O balanço hídrico acumulado foi direcionado para a meta de zero assim que possível.⁽²²⁾ Utilizaram-se corticosteroides em quase todos os pacientes.^(16,23,24) Em razão dos grandes ônus em termos humanos e econômicos, a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) só foi empregada em pacientes com hipoxemia grave (relação entre a pressão parcial de oxigênio no sangue e a fração inspirada de oxigênio - PaO₂/FiO₂ -persistentemente abaixo de 50mmHg, a despeito das manobras de resgate), sob ventilação mecânica por até 7 dias, com idade inferior a 60 anos e sem comorbidades graves. Não se utilizou ECMO como tratamento de hipercapnia refratária, tendo sido a ventilação por pressão positiva de alta frequência (HFPPV) adotada frequentemente. Esses critérios para ECMO divergem dos estabelecidos na literatura atual,^(25,26) porém foram adaptados para utilização nos quadros mais graves da doença durante o período pandêmico.

Variáveis analisadas

Utilizou-se a análise de clusters para caracterizar e agregar os pacientes. A seleção das variáveis para o procedimento se baseou em simplicidade clínica, disponibilidade e baixo custo. Assim, optou-se pela inclusão de sinais vitais, especificamente, frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (FR) e temperatura corpórea, sendo esses dados colhidos a cada 2 horas durante todo o tempo de permanência na UTI. Além disso, também se utilizou para a análise a PaO₂/FiO₂ quando da admissão à UTI. Após a aplicação do método, os dados de disfunções de órgãos, terapias de suporte orgânico e o desfecho clínico foram comparados entre os grupos. O nível de creatinina foi avaliado pela variação entre o pior valor documentado e o inicial, almejando à correção parcial do valor encontrado de creatinina para eventual comprometimento renal crônico preexistente.

Análise estatística

Os dados quantitativos foram apresentados como a média ± desvio-padrão, com exceção do tempo, em dias, de permanência na UTI e sob ventilação mecânica, que foram apresentados como mediana [25º percentil e 75º percentil]. As comparações entre sobreviventes e não sobreviventes foram realizadas com o teste t, assumindo variâncias iguais, com o teste de Mann-Whitney, teste do qui-quadrado, ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. Os quatro indicadores mencionados formaram o substrato para a análise de clusters. Esses indicadores foram testados e selecionados em combinações individuais até uma clara separação visual (gráfica) em diferentes grupos de médias k. Adotou-se padronização utilizando escores Z para minimizar os vieses por diferenças de escala. Aplicou-se o método de maximização da expectativa por meio do algoritmo de clusters da Microsoft, realizado com o programa Power BI, em uma abordagem multifásica, e o número de conglomerados (k) foi definido por dois sistemas distintos, automaticamente pelo algoritmo do programa e pela predição por meio do método do cotovelo. Foi realizada, então, uma análise combinatória das quatro escalas de mensuração. Considerando-se o mesmo conjunto de dados, diferentes condições iniciais podem gerar agrupamentos consideravelmente dissimilares,^(25,26) o que sustenta esse processo multifacetado. Mais ainda, uma subanálise trinomial permitiu a elaboração de diagramas de dispersão, que favorecem a percepção visual, uma forma intuitiva de distinguir e validar os grupos.^(25,26) Subsequentemente, os achados do método foram apreciados e, então, combinados, assegurando-se a não superposição de dados. O conjunto resultante foi adicionalmente refinado pela preservação apenas dos pontos de dados constantes em todos os modelos, para potencializar a solidez dos grupos. Por outro lado, essa estratégia teve como custo a diminuição do tamanho da amostra. Finalmente, a qualidade interna do grupo foi certificada por uma nova análise de clusters, levando em conta variáveis suplementares não binárias, o que consiste em uma ferramenta de validação dos resultados e certificação da estabilidade dos grupos.^(25,26) Os grupos resultantes dessa nova análise foram comparados com os originais, medindo-se a taxa de compatibilidade. Calcularam-se os intervalos de confiança de 95% conforme a maneira usual. Para as análises exceto as conglomerações, utilizou-se a versão gratuita do programa R v. 4.0.2.

RESULTADOS

Foram obtidos 147 pacientes consecutivos, dos quais três foram excluídos após confirmação de outros diagnósticos. A tabela 1 apresenta as características gerais dos pacientes, estratificados segundo a sobrevivência. Os sobreviventes apresentaram níveis significantemente mais baixos do Simplified Acute Physiological Score 3 (SAPS3). Apesar da elevada suspeita de COVID-19, o teste de RT-PCR só foi positivo em 101 pacientes (69%). A tabela 2 apresenta as falências de órgãos e suporte na UTI; no grupo de sobreviventes, observou-se Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) máximo mais baixo, exceto quanto ao domínio hematológico, assim como menor necessidade de ventilação mecânica invasiva, menor uso de bloqueio neuromuscular, menor utilização da posição prona, menor uso de vasopressores, menor uso de terapia de substituição renal, e menor uso de antibióticos. Os desfechos na UTI são apresentados na tabela 3; 46 pacientes não sobreviveram (31%).

Tabela 1
Características gerais do grupo total de pacientes, estratificado por sobrevivência

Características	Grupo total	Sobreviventes	Não sobreviventes	Valor de p*
	n = 147	n = 101	n = 46
Idade (anos)	56 ± 15	54 ± 15	62 ± 14	0,002
Sexo masculino	86 (59)	56 (55)	30 (65)	0,350
SAPS3	72 ± 18	67 ± 18	82 ± 15	< 0,001
ECOG	1,42 ± 1,16	1,35 ± 1,19	1,57 ± 1,07	0,297
Gasometria na admissão
PaO2/FiO2 (mmHg)	128 ± 94	146 ± 105	93 ± 54	0,002
Categorias de PaO2/FiO2				0,006
< 100mmHg	62 (42)	32 (32)	30 (65)
100 a < 200mmHg	51 (35)	39 (39)	12 (26)
200 a < 300mmHg	14 (10)	11 (11)	3 (7)
≥ 300mmHg	6 (4)	6 (6)	0 (0)
Lactato (mmol/L)	2,28 ± 2,66	1,70 ± 1,11	3,42 ± 4,10	< 0,001
pH	7,36 ± 0,11	7,39 ± 0,08	7,31 ± 0,13	< 0,001
PaCO2 (mmHg)	44 ± 13	41 ± 10	50 ± 16	< 0,001
SBE (mEq/L)	- 1,17 ± 4,63	- 0,28 ± 3,88	- 2,91 ± 5,45	0,002
Origem do paciente				0,049
Outra UTI	56 (38)	35 (35)	21 (46)
Pronto-socorro	55 (37)	34 (34)	21 (46)
Enfermaria	31 (21)	27 (27)	4 (9)
Centro cirúrgico	5 (3)	5 (5)	0 (0)
Causas de admissão à UTI				0,585
Insuficiência respiratória	122 (83)	81 (80)	41 (89)
Sepse/choque séptico	14 (10)	9 (9)	5 (11)
Choque cardiogênico	2 (1)	2 (2)	0 (0)
Síndromes neurológicas	4 (3)	4 (4)	0 (0)
Insuficiência cardíaca aguda	2 (1)	2 (2)	0 (0)
Insuficiência renal aguda	2 (1)	2 (2)	0 (0)
Pós-operatório de alto risco	1 (1)	1 (1)	0 (0)
Comorbidades
Hipertensão	88 (60)	54 (53)	34 (74)	0,030
Insuficiência cardíaca	23 (16)	17 (17)	6 (13)	0,733
Diabetes	43 (29)	27 (27)	16 (35)	0,424
Neoplasia	16 (11)	10 (10)	6 (13)	0,778
Tabagismo	15 (10)	8 (8)	7 (15)	0,289
Insuficiência renal crônica	11 (7)	9 (9)	2 (4)	0,524
AVC	2 (1)	2 (2)	0 (0)	0,847
DPOC	6 (4)	2 (2)	4 (9)	0,145
AIDS	3 (2)	3 (3)	0 (0)	0,581

• SAPS3 - Simplified Acute Physiological Score 3; ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group ; PaO2/FiO2 - pressão parcial de oxigênio no sangue/fração inspirada de oxigênio; PaCO2 - pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial; SBE - excesso de base; UTI - unidade de terapia intensiva; AVC - acidente vascular cerebral; DPOC - doença pulmonar obstrutiva crônica.
• ^*
  Os valores de p resultam das comparações entre sobreviventes e não sobreviventes. Resultados expressos como média ± desvio-padrão ou n (%).

Tabela 2
Disfunções de órgãos e suporte para o grupo total de pacientes e estratificado por sobrevivência

Características	Grupo total	Sobreviventes	Não sobreviventes	Valor de p*
	n = 147	n = 101	n = 46
SOFA máximo durante a permanência na UTI†
Respiratório	3,16 ± 1,03	2,87 ± 1,07	3,81 ± 0,50	< 0,001
Cardiovascular	2,28 ± 1,81	1,72 ± 1,78	3,56 ± 1,12	< 0,001
Renal	2,26 ± 1,70	1,70 ± 1,63	3,51 ± 1,05	< 0,001
Neurológico	2,48 ± 1,68	1,89 ± 1,66	3,81 ± 0,70	< 0,001
Hepático	0,45 ± 0,89	0,21 ± 0,54	1,00 ± 1,23	< 0,001
Hematológico	0,29 ± 0,68	0,23 ± 0,64	0,44 ± 0,73	0,086
Suporte respiratório
Ventilação mecânica	103 (70)	61 (60)	42 (91)	< 0,001
Ventilação mecânica não invasiva	55 (37)	40 (40)	15 (33)	0,529
Bloqueio neuromuscular	55 (37)	22 (22)	33 (72)	< 0,001
Cânula nasal de alto fluxo	31 (21)	22 (22)	9 (20)	0,930
Posição prona	26 (18)	13 (13)	13 (28)	0,042
Inalação de óxido nítrico	7 (5)	3 (3)	4 (9)	0,274
ECMO	5 (3)	1 (1)	4 (9)	0,058
Suporte não respiratório
Cuidados paliativos < 48 horas‡	23 (16)	6 (6)	17 (37)	< 0,001
Vasopressores	84 (57)	43 (43)	41 (89)	< 0,001
Inotrópicos	9 (6)	5 (5)	4 (9)	0,612
Diálise lenta de baixa eficiência	21 (14)	13 (13)	8 (17)	0,637
Terapia de substituição renal contínua	17 (12)	5 (5)	12 (26)	0,001
Antibióticos§	30 (20)	10 (10)	20 (43)	< 0,001
Sinais vitais e glicemia durante a permanência na UTI
Frequência cardíaca máxima (batimentos/minuto)	131 ± 23	127 ± 23	141 ± 21	0,001
Pressão arterial média mínima (mmHg)	56 ± 19	58 ± 20	51 ± 16	0,036
Frequência respiratória máxima (respirações/minuto)	46 ± 13	44 ± 13	50 ± 10	0,005
Saturação periférica de oxigênio mínima (%)	76 ± 14	78 ± 14	73 ± 11	0,021
Temperatura corpórea máxima (°C)	38,31 ± 0,90	38,14 ± 0,85	38,68 ± 0,91	0,001
Glicemia mínima (mg/dL)	68 ± 28	68 ± 24	67 ± 36	0,834
Glicemia máxima (mg/dL)	242 ± 131	211 ± 109	308 ± 151	< 0,001
Dados laboratoriais¶
Dímero-D plasmático máximo(ng/mL)	14.271 ± 28.588	8.310 ± 18.539	26.017 ± 39.686	0,003
LDH plasmático máximo (U/L)	640 ± 690	502 ± 275	925 ± 1095	0,003
Contagem mínima de leucócitos (células/mm3)	714 ± 459	822 ± 507	507 ± 246	< 0,001

• SOFA - Sequential Organ Failure Assessment; UTI - unidade de terapia intensiva; ECMO - oxigenação por membrana extracorpórea; LDH - desidrogenase láctica.
• ^*
  Os valores de p resultam das comparações entre sobreviventes e não sobreviventes; † Valores correspondentes ao Sequential Organ Failure Assessment máximopara cada dimensão do escore Sequential Organ Failure Assessment, extraído diariamente; ‡ Pacientes em terapia paliativa exclusiva dentro das primeiras 48 horas de permanência na unidade de terapia intensiva; § esses números incluem todos os antibióticos utilizados durante a permanência na unidade de terapia intensiva para coinfecções ou superinfecções; ¶ os dados de exames laboratoriais foram obtidos em qualquer momento durante a permanência na unidade de terapia intensiva. Resultados expressos como média ± desvio-padrão ou n (%).

Tabela 3
Desfechos na unidade de terapia intensiva para o grupo total de pacientes e estratificado por sobrevivência

Características	Grupo total	Sobreviventes	Não sobreviventes	Valor de p*
	n = 147	n = 101	n = 46
Tempo de permanência na UTI (dias)	7 [3 - 13]	6 [3 - 12]	9 [5 - 14]	0,072
Dias sob ventilação mecânica invasiva	5 [3 - 9]	4 [0 - 7]	7 [3 - 11]	0,009
Mortalidade na UTI	46 (31)	---	---	---

• UTI - unidade de terapia intensiva.
• ^*
  Estes valores de p resultam das comparações entre sobreviventes e não sobreviventes. Resultados expressos por mediana [25° percentil - 75° percentil] ou n (%).

O estudo de clusters levou a dois conjuntos bem definidos (Figura 1 e Tabela 4), nomeados aqui como Grupo A (n = 22) e Grupo B (n = 35), com aspectos demográficos comparáveis, porém aspectos clínicos e laboratoriais contrastantes. Em cinco pacientes de cada grupo, faltaram dados referentes ao dímero-D, e em três e seis pacientes houve falta de dados sobre PCR, respectivamente, nos Grupos A e B. De grande relevância foram as disparidades referentes aos próprios parâmetros que definiram os clusters. A PaO₂/FiO₂ mínima por ocasião da admissão foi mais baixa no Grupo B [Grupo A: 116 (IC95% 99 - 133) mmHg versus 78 (IC95% 63 - 93) mmHg], assim como a FR máxima [Grupo A: 33 (IC95% 31 - 35) respirações por minuto versus Grupo B: 50 (IC95% 47 - 53) respirações por minuto], a FC máxima [Grupo A: 104 (IC95% 99 - 109) batimentos por minuto versus Grupo B: 159 (IC95% 155 - 163) batimentos por minuto] e a temperatura [Grupo A: 37,4 (IC95% 37,1 - 37,7)ºC versus Grupo B: 39,3 (IC95% 39,1 - 39,5)ºC] foram mais altas durante a permanência na UTI. Todas as métricas referentes ao suporte respiratório, cardiovascular e renal diferiram entre os grupos, tanto em frequência quanto em duração, com maior necessidade de intervenções no Grupo B. As contagens de leucócitos no Grupo B estavam apreciavelmente aumentadas em comparação aos achados no Grupo A, assim como os níveis de PCR. Eventos trombóticos ocorreram mais frequentemente no Grupo B, e o nível máximo de dímero-D plasmático também foi maior neste grupo. Por último, os escores máximos de SAPS3 e SOFA (nos seis domínios) mostraram diferenças na comparação entre os grupos, reforçando uma altamente relevante diferença em termos de taxa de mortalidade, que foi 4,2 vezes maior no Grupo B.

Figura 1
Representação gráfica da conglomeração multifásica. k - minimizado pelas distâncias Euclidianas ao quadrado dentro dos clusters; FC - frequência cardíaca; Temp - temperatura corpórea; PaO2/FiO2 - proporção entre a pressão parcial de oxigênio no sangue e a fração inspirada de oxigênio; FR - frequência respiratória. O refinamento da mescla representa a distribuição probabilística dos grupos segundo o algoritmo de maximização da expectativa.

Tabela 4
Características dos grupos

Características	Grupo A	Grupo B	Valor de p*
	n = 22/ n = 10	n = 35/n = 30
Idade (anos)	58 ± 16/58 ± 15	55 ± 17/56 ± 15	0,461/0,226
Sexo masculino	15 (68)/7 (70)	23 (66)/19 (63)	0,923/0,702
SAPS3	65 ± 17/65 ± 17	82 ± 16/81 ± 15	< 0,001/0,275
ECOG	1,68 ± 1,36/1,68 ± 1,35	1,15 ± 1,08/1,03 ± 1,02	0,108/0,370
Comorbidades
Hipertensão	13 (59)/7 (70)	21 (60)/18 (60)	0,834/0,850
Diabetes	5 (23)/2 (20)	13 (37)/11 (37)	0,397/0,559
Obesidade	3 (14)/3 (30)	7 (20)/6 (20)	0,797/0,827
Insuficiência cardíaca	5 (23)/1 (10)	4 (11)/3 (10)	0,444/1,000
DPOC/asma	2 (9)/1 (10)	3 (9)/2 (7)	0,679/0,729
Tabagismo	1 (5)/1 (10)	2 (6)/2 (7)	0,677/0,729
Neoplasia	4 (18)/3 (30)	2 (6)/1 (3)	0,294/0,068
Insuficiência renal crônica	0 (0)	2 (6)/2 (7)	0,688/0,402
Imunossupressão	0 (0)	3 (9)/3 (10)	0,423/0,729
Suporte respiratório
Cânula nasal de alto fluxo (n° de pacientes); (dias)	2 (9);0 [0 - 0]	9 (26); 0 [0 - 1]	0,229; 0,058
	1 (10);0 [0 - 0]	8 (27); 0 [0 - 1,5]	0,512; 0,194
Ventilação mecânica não invasiva (n° de pacientes); (dias)	5 (23);0 [0 - 0]	18 (51); 1 [0 - 4]	0,061; 0,014
	3 (30);0 [0 - 1,5]	16 (53); 1 [0 - 4]	0,361; 0,206
Ventilação mecânica (n° de pacientes); (dias)	8 (36);0 [0 - 2]	35 (100); 7 [5 - 13,5]	< 0,001; < 0,001
	4 (40);0 [0 - 1,8]	30 (100); 8 [5 - 13,3]	0,002; < 0,001
Necessidade de reintubação (n° de pacientes);(ocorrências)	0 (0); 0	18 (51); 0,66 ± 0,76	< 0,001; < 0,001
		16 (53); 0,63 ± 0,67	0,009; 0,005
Bloqueio neuromuscular (n° de pacientes);(dias)	4 (18);0,18 ± 0,39	26 (74); 1,89 ± 2,29	< 0,001; 0,001
	4 (40);0,40 ± 0,52	23 (77); 2,10 ± 2,40	0,079; 0,033
Posição prona (n° de pacientes); (dias)	0 (0); 0	15 (43); 1,00 ± 1,39	0,001; 0,001
		14 (47); 1,10 ± 1,45	0,022; 0,022
Inalação de óxido nítrico (n° de pacientes); (dias)	0 (0); 0	5 (14); 0,34 ± 0,94	0,169; 0,093
		4 (13); 0,37 ± 1,00	0,543; 0,257
ECMO (n° de pacientes); (dias)	1 (5); 0,05 ± 0,21	2 (6); 0,43 ± 2,08	0,677; 0,394
	1 (10); 0,10 ± 0,32	1 (3); 0,40 ± 2,19	0,402; 0,671
Suporte não respiratório
Vasopressores (n° de pacientes); (dias)	6 (27); 0,59 ± 1,37	31 (89); 2,77 ± 2,18	< 0,001; < 0,001
	1 (10); 1,00 ± 1,89	26 (87); 2,80 ± 2,31	< 0,001; 0,032
Terapia de substituição renal (n° de pacientes); (dias)	1 (5); 0,05 ± 0,21	16 (46); 1,23 ± 2,02	0,003; 0,008
	1 (5); 0,10 ± 0,32	15 (50); 1,37 ± 2,13	0,062; 0,070
Antibióticos†	18 (82)/8 (80)	32 (91)/27 (90)	0,508/0,783
Valores da oxigenação
PaO2/FiO2 (mmHg)	116 ± 40/114 ± 41	78 ± 44/78 ± 45	0,002/0,034
PaO2/FiO2 - categorias
< 100mmHg	8 (36)/4 (40)	28 (80)/25 (83)	0,002/0,025
100 a < 200mmHg	13 (59)/6 (60)	6 (17)/4 (13)	0,003/0,011
200 a < 300mmHg	1 (5)/0 (0)	1 (3)/1 (3)	0,688/0,559
≥ 300mmHg	0 (0)	0 (0)
Sinais vitais durante a permanência na UTI
Frequência cardíaca máxima (batimentos/minuto)	104 ± 13/105 ± 12	159 ± 11/159 ± 11	< 0,001/< 0,001
Frequência respiratória máxima (respirações/minuto)	33 ± 5/35 ± 5	50 ± 10/49 ± 8	< 0,001/< 0,001
Temperatura corpórea máxima (°C)	37,4 ± 0,8/37,7 ± 1,0	39,3 ± 0,6/39,3 ± 0,7	< 0,001/< 0,001
Dados laboratoriais‡
Contagem máxima de leucócitos (células/mm3)	13.906 ± 8.089/15.883 ± 9.765	25.788 ± 10.828/25.701 ± 11.007	< 0,001/0,017
Proteína C-reativa máxima (mg/L)	147 ± 123/163 ± 161	245 ± 154/257 ± 158	0,025/0,160
Dímero-D plasmático máximo (ng/mL)	8.833 ± 15.953/13.976 ± 21.925	25.408 ± 40.260/27.608 ± 42.590	0,112/0,394
Variação da creatinina	0,74 ± 1,10/1,07 ± 1,54	3,63 ± 2,46/3,66 ± 2,41	< 0,001/0,003
SOFA máximo durante a permanência na UTI§
Respiratório	2,73 ± 1,12/3,40 ± 0,84	3,89 ± 0,32/3,90 ± 0,31	< 0,001/0,008
Cardiovascular	0,86 ± 1,55/1,20 ± 1,75	3,60 ± 1,14/3,57 ± 1,22	< 0,001/< 0,001
Renal	1,05 ± 1,68/1,40 ± 1,84	3,26 ± 1,15/3,27 ± 1,20	< 0,001/< 0,001
Neurológico	1,14 ± 1,42/1,50 ± 1,65	3,83 ± 0,62/3,83 ± 0,65	< 0,001/< 0,001
Hepático	0,23 ± 0,61/0,40 ± 0,84	0,94 ± 1,03/0,93 ± 1,05	0,005/0,154
Hematológico	0,27 ± 0,77/0,50 ± 1,08	0,49 ± 0,82/0,50 ± 0,86	0,331/1,000
Eventos trombóticos	4 (18)/2 (20)	10 (29)/10 (33)	0,568/0,690
Tempo de permanência na UTI (dias)	2 [1,25 - 3,75]/6 [2 - 6]	13 [8 - 21]/15 [8 - 22]	0,001/0,006
Mortalidade na UTI	3 (14)/3 (30)	20 (57)/16 (53)	0,003/0,361

• SAPS 3 - Simplified Acute Physiological Score 3;ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group; DPOC - doença pulmonar obstrutiva crônica; ECMO - oxigenação por membrana extracorpórea; PaO2/FiO2 - pressão parcial de oxigênio no sangue/fração inspirada de oxigênio; UTI - unidade de terapia intensiva; SOFA - Sequential Organ Failure Assessment. Os dados em cinza refletem os achados no subgrupo de pacientes com COVID-19 confirmada por transcrição reversa seguida de reação em cadeia de polimerase.
• ^*
  Estes valores de p resultam das comparações entre sobreviventes e não sobreviventes; † esses números compreendem todos os antibióticos utilizados durante a permanência na unidade de terapia intensiva para coinfecções ou superinfecções; ‡ esses dados laboratoriais foram obtidos a qualquer

A amplitude média de variação diária dos parâmetros fisiológicos foi ampla. No Grupo A, a oscilação média da FC foi de 72 - 99 batimentos por minuto, da FR foi de 16 - 28 respirações por minuto e, quanto à temperatura, entre 35,5 e 37,0ºC. No Grupo B, as flutuações observadas foram de 92 - 126 batimentos por minuto, de 19 - 36 respirações por minuto e de 35,8 - 38,9ºC, respectivamente. Assumindo os limites superiores da faixa como o limite do Grupo A e levando em conta todo o conjunto de pacientes, apenas em 8,6% do tempo de observação a FC foi compatível com o subfenótipo do Grupo A. O mesmo aconteceu em 25,6% e 13,6% do tempo, respectivamente, para FR e temperatura (Figura 2). As interrelações entre os parâmetros também foram heterogêneas. As três variáveis se mantiveram concomitantemente em limiar compatível com o Grupo B em 60,3% do tempo observado, e em apenas 0,6% do tempo observado as três variáveis foram conjuntamente compatíveis com o Grupo A (Figura 2).

Figura 2
Tempo de permanência na unidade de terapia intensiva com frequência respiratória, frequência cardíaca, temperatura e todas as variáveis em conjunto compatíveis com cada grupo. UTI - unidade de terapia intensiva. A cor azul representa a percentagem do tempo de permanência na unidade de terapia intensiva compatível com o Grupo A. A cor verde representa a percentagem do tempo de permanência na unidade de terapia intensiva compatível com o Grupo B. A cor cinza representa a percentagem de tempo de permanência na unidade de terapia intensiva em que as variáveis eram compatíveis com ambos os clusters.

DISCUSSÃO

Considerando-se apenas os pacientes de UTI com COVID-19, a heterogeneidade persiste como um fenômeno acentuado. Na nossa coorte, observaram-se diversas diferenças clínicas e laboratoriais, relativas às características gerais, à falência orgânica e ao suporte a órgãos, entre os pacientes com COVID-19 grave que sobreviveram ou não à UTI. Entretanto, variáveis clínicas simples, como FC, FR e temperatura corpórea durante a permanência na UTI e PaO₂/FiO₂ na admissão à UTI, puderam distinguir dois subfenótipos diferentes de pacientes com COVID-19.

Algumas características dos pacientes foram diferentes entre sobreviventes e não sobreviventes quando da admissão à UTI, como SAPS3, idade, PaO₂/FiO₂, níveis de lactato e condição acidobásica; todos alinhados com a literatura atual.^(27-29)

Sistemas para prognosticar evolução desfavorável já foram propostos. Há diferentes modelos de predição de desfechos que levam em conta dados demográficos,⁽²⁾ dados laboratoriais⁽²⁾ e uma combinação de aspectos clínicos e radiológicos.⁽²⁾ Contudo, nenhum estudo se dedicou a explorar apenas dados clínicos obtidos junto ao leito. Dentro desse racional, também com base na premissa de diferentes evoluções da doença, clusters de subfenótipos de pacientes com COVID-19 foram relatados. A abordagem de Azoulay et al.⁽²⁾ incluiu análise de múltiplos parâmetros clínicos e laboratoriais, identificando achados condizentes com estudos de predição do risco. O refinamento do processamento dos clusters resultou em um tamanho de amostra pequeno para ambos os grupos; de modo que essa técnica reduz a sensibilidade das características dos clusters, por outro lado acentuando sua especificidade.⁽³⁰⁾

É interessante observar que o tempo despendido com sinais vitais na faixa do Grupo A foi baixo, provavelmente em razão do menor tempo de permanência destes pacientes na UTI. Mais ainda, esse comportamento reforça a percepção de um grupo de pacientes com desfechos favoráveis.

A finalidade desta casuística, que estudou dados predominantemente clínicos, foi oferecer uma alternativa custo-efetiva para orientar a alocação de recursos e, eventualmente, ajudar na seleção de candidatos, para testar novas terapêuticas ou mesmo para a implantação de futuros tratamentos.

As limitações de nosso estudo incluem o tamanho da amostra, a fonte de pacientes em um único centro, a subjetividade que permeou a seleção de variáveis para os clusters, e a ausência de validação em uma coorte externa. Em compensação, nossa proposta foi construída de forma que a ampla heterogeneidade de recursos disponíveis nos diferentes centros não constituísse uma restrição para realização de ensaios prospectivos em populações diferentes ou maiores. Mais ainda, como a estratificação de pacientes é uma tarefa crítica na tomada de decisão clínica, elementos passíveis de se obter junto ao leito poderiam facilitar e tornar mais rápido o processo.

Outro ponto forte deste estudo é a considerável similaridade pré-mórbida entre os pacientes de ambos os grupos, minimizando, assim, a presença de fatores de confusão. Igualmente, a condição de um serviço terciário em hospital acadêmico, juntamente da grande diversidade sociocultural no Brasil e em São Paulo, pode ter contribuído para diminuir a sub-representação de subgrupos populacionais.

CONCLUSÃO

Este estudo identificou dois subfenótipos clinicamente distintos de pacientes com COVID-19, segundo a gravidade da doença. Valores máximos de frequência cardíaca, temperatura corpórea e frequência respiratória, bem como a proporção entre a pressão parcial de oxigênio no sangue e a fração inspirada de oxigênio na admissão à unidade de terapia intensiva foram variáveis passíveis de se obter junto ao leito, que podem ajudar a identificar os pacientes mais graves com COVID-19.

• Disponibilidade de dados e materiais
  Os dados que dão suporte aos achados deste estudo estão disponíveis no banco de dados da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Há restrições com relação à disponibilidade destes dados, que foram utilizados sob autorização para o presente estudo e, assim, não estão publicamente disponíveis. Contudo, os dados estão disponíveis com os autores em caso de solicitações razoáveis, condicionado à permissão pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição.

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Editado por

Editor responsável: Pedro Póvoa

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Jul 2021
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2021

Histórico

• Recebido
  06 Jan 2021
• Aceito
  19 Mar 2021