Biomarcadores de recuperação renal após lesão renal aguda

RESUMO

Novos biomarcadores podem ser apropriados para o diagnóstico precoce da lesão renal aguda e predição da necessidade de diálise. Não é claro se tais biomarcadores podem também desempenhar um papel na predição da recuperação após se ter estabelecido o diagnóstico de lesão renal aguda, ou se podem ajudar na tomada de decisão a respeito do momento de interromper a terapia de suporte renal. Realizamos uma busca nas plataformas PubMed, Web of Science e Google Scholar por estudos que relatassem a epidemiologia da recuperação renal após lesão renal aguda, sobre fatores de risco para recuperação em comparação a não recuperação após lesão renal aguda, e potenciais biomarcadores de recuperação da lesão renal aguda. A lista de referências destes artigos e os artigos de revisão relevantes foram revisados. As referências finais foram selecionadas para inclusão nesta revisão, com base em sua relevância. Novos biomarcadores revelaram ter um potencial papel no diagnóstico precoce de recuperação da lesão renal aguda. Os níveis urinários do fator de crescimento de hepatócitos, do fator de crescimento semelhante à insulina 7, do inibidor de metalopeptidase 7 e da lipocalina associada com gelatinase de neutrófilos podem aprimorar nossa capacidade de predizer as tendências e a ocasião da recuperação, e eventual remoção do suporte renal. A recuperação da lesão renal aguda demanda mais estudo, e sua definição precisa ser padronizada para permitir melhor e mais potente pesquisa de biomarcadores, pois alguns deles revelam potencial para predição da recuperação de lesão renal aguda.

Descritores:
Lesão renal aguda; Insuficiência renal; Terapia de substituição renal; Cuidados críticos; Cuidados intensivos; Biomarcadores

ABSTRACT

Novel biomarkers can be suitable for early acute kidney injury diagnosis and the prediction of the need for dialysis. It remains unclear whether such biomarkers may also play a role in the prediction of recovery after established acute kidney injury or in aiding the decision of when to stop renal support therapy. PubMed, Web of Science and Google Scholar were searched for studies that reported on the epidemiology of renal recovery after acute kidney injury, the risk factors of recovery versus non-recovery after acute kidney injury, and potential biomarkers of acute kidney injury recovery. The reference lists of these articles and relevant review articles were also reviewed. Final references were selected for inclusion in the review based on their relevance. New biomarkers exhibited a potential role in the early diagnosis of acute kidney injury recovery. Urine HGF, IGFBP-7, TIMP-2 and NGAL may improve our ability to predict the odds and timing of recovery and eventually renal support withdrawal. Acute kidney injury recovery requires more study, and its definition needs to be standardized to allow for better and more powerful research on biomarkers because some of them show potential for the prediction of acute kidney injury recovery.

Keywords:
Acute kidney injury; Renal insufficiency; Renal replacement therapy; Critical care; Intensive care; Biomarkers

INTRODUÇÃO

A incidência de insuficiência renal aguda ainda cresce entre pacientes hospitalizados,^(1-3) com variação entre 3% e 25%, conforme os critérios utilizados para sua definição.⁽⁴⁾ Apesar das significativas melhoras da nossa compreensão a respeito da fisiopatologia da lesão renal aguda (LRA)^(5-8) e seu controle por meio de diversos tratamentos clínicos, que incluem ressuscitação hídrica, uso de terapias vasoconstritoras e vasodilatadoras,⁽⁹⁾ além da terapia de substituição renal (TSR),⁽¹⁰⁾ a incidência, a severidade e os desfechos da LRA têm permanecido similares ao longo dos anos.

Estão disponíveis algumas ferramentas clínicas para quantificação da LRA, inclusive níveis de creatinina plasmática, ureia sanguínea, presença/ausência de cilindros urinários, fração de excreção de sódio (FeNa) e concentração da urina. Porém, estes marcadores têm uso limitado para detecção precoce da LRA,^(11,12) o que retarda as intervenções. Após a introdução de critérios de consenso, ou seja, os critérios Risk Injury Failure Loss End-Stage Renal Disease (RIFLE),⁽¹³⁾ Acute Kidney Injury Network (AKIN)^(14,15) e, mais recentemente, o Kidney Improving Global Outcomes (KDIGO),⁽¹⁶⁾ tem se observado, na literatura, uma tendência favorável à utilização de definições mais padronizadas. Lamentavelmente, mais uma vez, estas classificações utilizadas para estadiamento da disfunção renal se baseiam em duas variáveis pouco precisas: a creatinina plasmática, que é um indicador tardio e pouco confiável de LRA por muitas razões conhecidas,^(17-20) e o débito urinário, que é influenciado por uma miríade de fatores, incluindo a estado volêmico e o uso ou não de diurético. Recentemente, investigaram-se diversos biomarcadores plasmáticos e urinários para detecção precoce da LRA,⁽²¹⁾ que comprovaram ter significante sensibilidade e especificidade para o propósito de diagnosticar LRA, e que também podem ter um papel na predição dos desfechos em curto e longo prazo, inclusive óbito e necessidade de diálise.⁽²²⁾ Entretanto, ainda não é claro se estes biomarcadores também são apropriados para predizer a recuperação após estabelecida a LRA.

Para esta revisão, realizamos uma busca nas bases PubMed, Web of Science e Google Scholar quanto a revisões e estudos retrospectivos e prospectivos com uso dos termos descritivos em inglês "epidemiology", "renal recovery", "acute kidney injury", "risk factors" e "biomarkers". Incluímos todos os estudos em seres humanos, e revisamos também as listas de referências destes artigos. As referências finais foram selecionadas para inclusão nesta revisão, com base em sua relevância.

Recuperação renal após lesão renal aguda

A etiologia da LRA é comumente referida como pré-renal (função tubular e glomerular normais, porém com comprometimento da perfusão renal), renal (doença que afeta o rim propriamente dito, predominantemente os túbulos renais; a lesão renal isquêmica é a causa mais comum) e pós-renal (obstrução à exoneração renal). Infelizmente, mesmo com um tratamento corretamente orientado para qualquer destes três tipos de LRA, como restauração da perfusão renal normal pelo uso de fluidos endovenosos e suporte hemodinâmico para LRA pré-renal, adequação nutricional e suporte renal, evitar agentes nefrotóxicos e uso de intervenção farmacológica para tratar a LRA,^(23,24) e alívio da obstrução para LRA pós-renal para prevenir dano renal irreversível, a recuperação incompleta é um desfecho comum em pacientes que sobrevivem à LRA.⁽²⁵⁾ Esta abordagem anatômica, entretanto, tem diversas limitações. Exceto a LRA pós-renal (ou seja, LRA obstrutiva), os termos não significam muito, pois as formas pré-renal e renal de LRA frequentemente têm causas e tratamentos similares. Em um tempo no qual o termo LRA foi substituído pela expressão insuficiência renal aguda, os conceitos de LRA "transitória" e "persistente" são provavelmente mais úteis do que as expressões LRA pré ou intrarrenal.

A resposta celular à injúria é heterogênea. Algumas células caminham para necrose ou apoptose, enquanto outras são lesadas de forma subletal, porém ainda são capazes de manter sua viabilidade e contribuir para um processo coordenado de reparação, que restaura a estrutura e a função renais.⁽²⁶⁾ Recentemente, alguns estudos demonstraram que as células tubulares renais entram em um período de parada do ciclo celular G1 após isquemia⁽²⁷⁾ ou sepse,⁽²⁸⁾ o que impede a divisão de células portadoras de DNA danificado até que o mesmo seja reparado. Apesar desta resposta heterogênea, as células tubulares renais têm notável resposta adaptativa à lesão. Estas células são capazes de manter a viabilidade, e este fenômeno tem sido relacionado a alguns genes identificados,^(29,30) que foram descritos em razão de recentes avanços na genômica funcional e tecnologias baseadas em análise de sequências de nucleotídeos do cDNA. A ativação destas vias representa potenciais alvos terapêuticos para atenuar a severidade da LRA, ou para acelerar a recuperação renal. No entanto, há dúvidas em relação à significância do "desligamento metabólico" para "hibernação": Trata-se de uma mera falência da função renal ou uma resposta protetora contra a agressão? O fato é que, se a atividade metabólica continuar com excesso de fornecimento de energia, os níveis de adenosina trifosfato caem, e as vias de morte celular são estimuladas.⁽³¹⁾

É essencial que se tenha uma definição padrão de recuperação renal da LRA, para proporcionar informações precisas para a epidemiologia após LRA; entretanto, esta definição ainda não existe. O consenso Acute Dialysis Quality Initiative define recuperação renal completa como um retorno aos níveis basais de creatinina e recuperação parcial, como melhora da condição segundo o RIFLE de um paciente sem necessidade de diálise.⁽³²⁾ O fato de que apenas poucos estudos na literatura definiram recuperação renal segundo esta recomendação contribuiu para uma ampla variedade de prevalências de recuperação renal.^(33-38) Recuperação parcial, em comparação à recuperação renal total, associa-se com pior sobrevivência em longo prazo e maior incidência de doença renal crônica (DRC).⁽³⁹⁾

Para fins de prognóstico, planejamento de intervenções e decisões com relação ao momento de descontinuação da TSR, a capacidade de distinguir pacientes que provavelmente não conseguirão recuperar a função renal daqueles que provavelmente a recuperarão espontaneamente é de importância fundamental.

Marcadores clássicos de recuperação de lesão renal aguda

Idade

Pacientes mais velhos têm tendência a desenvolver LRA e a ter desfechos menos favoráveis.^(40-43) É necessário salientar que a maior parte da nossa compreensão a respeito das respostas reparadoras do rim resultam de estudos realizados em animais jovens, e tais mecanismos, em geral, não são tão eficientes em animais mais idosos.⁽³⁸⁾ Em um estudo de seguimento por longo prazo de 84 pacientes após LRA, Macedo et al. identificaram a idade como um fator independente associado com não recuperação da função renal.⁽⁴⁴⁾ Igualmente, Srisawat et al. descreveram relações entre idade mais avançada e ausência de recuperação renal em 181 pacientes com LRA e pneumonia comunitária⁽⁴⁵⁾ e em 76 pacientes críticos em uso de TSR.⁽⁴⁶⁾ Entretanto, em um estudo de 226 pacientes críticos com LRA e necessidade de TSR, Schiffl não encontrou qualquer associação entre idade e recuperação renal.⁽⁴⁷⁾ Semelhantemente, no estudo de Moon, de 66 pacientes que desenvolveram LRA, não se observaram diferenças entre os grupos recuperação e não recuperação com relação à idade,⁽⁴⁸⁾ e no estudo de Alsultan de 86 pacientes, que sobreviveram para chegar aos hospital após LRA e necessitaram de diálise, a média de idade dos pacientes que puderam deixar a diálise não foi diferente da observada nos pacientes que permaneciam em diálise quando da alta hospitalar.⁽⁴⁹⁾

Doença renal crônica

O comprometimento da recuperação de lesão renal pode também ser uma consequência de nefropatia preexistente. Embora apenas dois estudos sugiram que pacientes com DRC estabelecida se recuperam de forma menos bem-sucedida de LRA,^(50,51) a justificativa para a associação é sólida e bem estabelecida.^(41,52)

Débito urinário

Os investigadores do estudo B.E.S.T. (Beginning and Ending Supportive Care for the Kidney) relataram que o débito urinário nas 24 horas prévias à cessação da TSR tem um bom poder discriminativo para prever a necessidade de mais TSR.⁽⁵³⁾ Semelhantemente, Wu et al. identificaram que o débito urinário foi um dos mais importantes preditores de retorno precoce à diálise em pacientes após desmame de TSR agudamente no período pós-operatório.⁽⁵⁴⁾ Recentemente, em 222 pacientes tratados com TSR contínua, o débito urinário durante as primeiras 8 horas após a cessação de TSR contínua exerceu influência independente sobre o desfecho da função renal.⁽⁵⁵⁾ Há dados conflitantes de uma pós-análise dos dados do VA/NIH (Veterans Affairs/National Institutes of Health Acute Renal Failure Trial Network), que revelou que o débito urinário, independentemente de ser colhido nos dias 1, 7 e 14 a partir do início da TSR, não melhorou a capacidade de predizer a recuperação renal.⁽⁴⁶⁾

Acúmulo de fluidos

Pacientes com balanços de acúmulo de fluidos mais altos durante a TSR apresentaram menos recuperação da função renal em uma subanálise do estudo RENAL (Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level Replacement Therapy), que comparou doses de TSR.⁽⁵⁵⁾ Por outro lado, Silversides et al.⁽⁵⁶⁾ não encontraram um relacionamento entre o balanço de fluidos durante a TSR e a recuperação da função. Entretanto, este estudo só avaliou o balanço de fluidos durante os primeiros 7 dias após o início da TSR, e não durante todo o período da aplicação da TSR. Recentemente, nosso grupo foi o primeiro a discutir este tópico como desfecho primário e, em nossa população, um excessivo acúmulo de fluidos durante a TSR se associou com não recuperação da função renal em pacientes com LRA que necessitaram de TSR.⁽⁵⁷⁾

Escore de severidade

A severidade da doença pode ajudar a predizer a recuperação renal de LRA;^(25,57-62) entretanto, diferentes estudos utilizaram diferentes escores de severidade. Mais ainda, muitos autores relataram ausência de associação entre a severidade da doença e a recuperação renal.^{(48,49,63,64)}

Tipo e ocasião da terapia de substituição renal

Recentemente, em um grande estudo retrospectivo de coorte,⁽⁶⁵⁾ que envolveu pacientes críticos com LRA e necessidade de suporte renal, Wald et al. identificaram que o início do suporte renal com uso de TSR contínua (TSRC) se associou com menor probabilidade de diálise crônica do que com o uso de suporte intermitente. Coerentemente com estes achados, Sun et al.⁽⁶²⁾ documentaram que o uso de hemofiltração venovenosa contínua foi um preditor independente de recuperação renal em comparação a hemofiltração diária estendida em LRA séptica. Acrescente-se que uma metanálise de 50 estudos de dependência de diálise após TSR para LRA revelou que um suporte renal inicial com técnica contínua se associou com menor probabilidade de dependência de diálise do que o suporte renal intermitente, entre sobreviventes de LRA.⁽⁶⁶⁾

Como a hipotensão⁽⁴⁸⁾ e a sobrecarga de volume⁽⁶⁷⁾ são fatores documentadamente associados com não recuperação da função renal após LRA, a TSRC pode ser a modalidade de escolha para pacientes críticos com LRA, pois proporciona maior estabilidade hemodinâmica e, portanto, evita mais insulto isquêmico. Porém, diversos estudos relataram diferentes resultados,^(68-70) o que sugere que ainda não sabemos se a TSRC é melhor do que o suporte intermitente em termos de recuperação renal. Mais ainda, uma revisão sistemática e uma metanálise conduzidas por Karvellas et al. sugeriram que o início precoce de TSR pode ter influência benéfica sobre a independência de diálise.⁽⁷¹⁾ Dados preliminares sugerem que anticoagulação com citrato pode se associar com melhor recuperação da LRA, o que é fundamentalmente devido à redução do estresse oxidativo induzido por membrana e ativação de leucócitos.⁽⁷²⁾

Etiologia da lesão renal aguda

Alguns autores defendem que a etiologia primária da LRA, definida como pré-renal, renal ou pós-renal, pode influenciar nas chances de recuperação renal,^(73,74) porém os resultados publicados são inconsistentes.^(44,48)

Severidade da lesão renal aguda (RIFLE e ureia plasmática)

Igualmente, a associação da severidade da LRA (isto é, escore RIFLE mais alto ou níveis mais elevados de creatinina plasmática) com má recuperação renal não foi observada de forma uniforme entre os diversos estudos.^{(44,45,48,73,75-77)}

Além disto, diversas variáveis clínicas, como hipertensão arterial prévia, instabilidade cardiovascular,⁽⁷⁸⁾ baixa pressão arterial mediana,⁽⁵⁸⁾ baixa pressão diastólica,⁽⁴⁸⁾ baixa pressão venosa central,⁽⁵⁸⁾ sobrecarga de fluidos,⁽⁷⁹⁾ diabetes, FeNa mais alta, hipomagnesemia, pico de creatinina,⁽⁷⁵⁾ ou mesmo a duração da permanência na unidade de terapia intensiva (UTI) e número de ciclos de TSR⁽⁵⁸⁾ foram propostos como preditores de não recuperação renal. Entretanto, ou estas associações foram descritas em estudos simples e com baixo poder estatístico, ou não foram observadas de maneira uniforme entre os estudos.

Embora existam algumas ferramentas clínicas e escores para predizer e estratificar a LRA, nenhum deles parece ser sólido e coerente, de forma que ainda não se têm marcadores adequados para prever a recuperação de LRA. Recentemente, alguns estudos avaliaram biomarcadores urinários e plasmáticos para esta finalidade.

Biomarcadores de recuperação de lesão renal aguda

Alguns estudos importantes são resumidos na tabela 1. Recentemente Luk et al.⁽⁷⁷⁾ recrutaram 39 pacientes adultos com DRC preexistente que chegaram ao hospital com insuficiência renal aguda sobreposta à crônica em estágios I ou F da classificação RIFLE (excluindo pacientes com anuria) e coletaram, dentro das primeiras 24 horas da admissão, amostras de urina para examinar a presença de lipocalina associada com gelatinase de neutrófilos (NGAL) e expressões de mRNA de molécula-1 de lesão renal, interleucina (IL) 18, alfa-1-microglobulina (α-1-M), trocador-3 de sódio/hidrogênio, beta-2 microglobulina e N-acetil-β-D-glicosaminidase. Durante o seguimento de 6 meses, 24 pacientes experimentaram recuperação completa (definida pelos autores como concentrações plasmáticas de creatinina que caíram abaixo de 110% do valor basal), 7 tiveram recuperação parcial (definida como níveis de creatinina plasmática que permaneceram acima dos 110% do valor basal e abaixo de 90% do nível de creatinina plasmática na admissão), e 8 tiveram ausência de recuperação (definida como níveis de creatinina plasmática que permaneceram acima de 90% dos valores de creatinina quando da admissão, ou sempre que o paciente se tornasse dependente de diálise). O único marcador que teve uma correlação pobre, porém estatisticamente significante, com o grau de melhora da insuficiência renal, foi a expressão de α-1-M (r = 0,387; p = 0,026).

Tabela 1
Estudos em seres humanos a respeito de biomarcadores de recuperação renal após lesão renal aguda

Estudo	Número e tipo de pacientes	Biomarcador	Momento da avaliação dos biomarcadores	Momento e definição da recuperação de LRA	Resultados
					Conclusões	Estatística
Srisawat et al.(45)	181 pacientes com pneumonia comunitária e LRA RIFLE F	Plasma: NGAL e IL-6	Primeiro dia da classificação RIFLE F	Vivo e sem necessidade de TSR durante a hospitalização nem com classificação RIFLE F persistente na alta hospitalar	pNGAL predisse a incapacidade de recuperar a função renal	ASC de 0,71 (IC95% 0,61 - 0,81)
					Um nível de pNGAL de 257 ng/mL predisse incapacidade de recuperação	Sensibilidade: 68%; especificidade: 75%, com valor preditivo positivo de 73% e valor preditivo negativo de 70%.
Srisawat et al.(46)	76 pacientes críticos que desenvolveram LRA e necessitaram de TSR	Urina: NGAL, HGF, cistatina C, IL-18, NGAL/metaloproteinase de matriz 9 e creatinina	Dias 1, 7 e 14 desde o início da TSR	Sobrevivência e independência de diálise aos 60 dias	uHGF no dia 14 prediz recuperação da LRA	ASC de 0,74 (IC95% 0,53 - 0,94)
					A queda de uHGF nos 14 dias prediz recuperação da LRA	ASC de 0,74 (IC95% 0,60 - 0,89)
					uNGAL no dia 14 prediz recuperação da LRA	ASC de 0,66 (IC95% 0,44 - 0,88)
					A queda de uNGAL nos 14 dias prediz recuperação da LRA	ASC de 0,7 (IC95% 0,55 - 0,84
Moon et al.(48)	66 pacientes com LRA	Urina: NGAL e cistatina C	A cada 2 dias por 8 dias após diagnóstico de LRA	Diminuição da creatinina plasmática em 50% ou mais em relação ao nível pico	uNGAL no dia zero foi um preditor útil de recuperação renal	ASC de 0,78, IC95% 0,65 - 0,9, p < 0,01
					Um nível de uNGAL de 348,2 ng/mL prediz recuperação da LRA	Sensibilidade: 0,84; especificidade: 0,687; ASC para predizer recuperação da LRA com uso do uNGAL nos dias 2, 4, 6 e 8 foram respectivamente de 0,813, 0,854, 0,884, e 0,969
					uNGAL foi um marcador precoce de recuperação renal, em comparação com a creatinina plasmática
Luk et al.(77)	39 pacientes com DRC preexistente e LRA RIFLE I ou F	Urina: NGAL, expressão de mRNA da molécula de lesão renal 1, IL-18, α-1-M, trocador sódio/hidrogênio 3, beta-2 microglobulina e N-acetil-β-D-glicosaminidase	Primeiras 24 horas da admissão ao hospital	Avaliação aos 6 meses Recuperação completa: queda da creatinina abaixo de 110% do basal Recuperação parcial: permanência da creatinina acima de 110% do basal e abaixo de 90% da creatinina na admissão Sem recuperação: permanência da creatinina acima de 90% da creatinina na admissão ou a qualquer momento em que o paciente se tornou dependente de diálise	A expressão urinária de α-1-M teve uma correlação modesta, porém estatisticamente significante com o grau de melhora da insuficiência renal	r = 0,387, p = 0,026
Aregger et al.(82)	12 pacientes críticos	Urina: α-1-M, α-1 antitripsina, apolipoproteína D, calreticulina, catepsina D, CD59, IGFBP-7 e NGAL	Primeiro dia da LRA	Recuperação precoce da LRA: menos de 7 dias; recuperação tardia da LRA: mais de 7 dias	uIGFBP-7 e uNGAL predisseram melhor a recuperação renal; uIGFBP-7 foi um preditor mais preciso do desfecho renal do que uNGAL	uIGFBP-7 ASC de 0,74; uNGAL AUC: 0,70)
Meersch et al.(84)	26 pacientes com LRA após cirurgia cardíaca com bypass cardiopulmonar	Urina: TIMP-2*IGFBP7	Pré-operatório, 4 horas, 12 horas e 24 horas após sair do bypass cardiopulmonar	Valor da creatinina plasmática na alta hospitalar superior ou inferior à observada no basal	Declínio do produto uTIMP-2*IGFBP7 entre 4 e 24 horas após a cirurgia serviu como um marcador preciso de recuperação renal	ASC de 0,79 (IC95%: 0,65 - 0,92)
					Declínio do NGAL na urina entre 4 e 24 horas após a cirurgia não serviu como marcador preciso de recuperação renal.	AUC de 0,48 (IC95%: 0,31 - 0,64)

• LRA - lesão renal aguda; RIFLE - Risk Injury Failure Loss End-Stage Renal Disease; NGAL - lipocalina associada com gelatinase de neutrófilos; IL- interleucina; pNGAL- níveis plasmáticos de NGAL; ASC - área sob a curva; IC95% - intervalo de confiança de 95%; HGF - fator de crescimento de hepatócito; TSR - terapia de substituição renal; uHGF - nível urinário de fator de crescimento de hepatócito; uNGAL - níveis urinários de NGAL; DRC - doença renal crônica; α-1-M - alpha-1-microglobulina; IGFBP-7 - proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina; TIMP-2 - inibidor de metalopeptidase 2.

Em uma análise post hoc de um estudo prospectivo multicêntrico de pneumonia comunitária,⁽⁸⁰⁾ Srisawat et al. avaliaram os níveis plasmáticos de NGAL (pNGAL) e IL-6 como marcadores para predição de recuperação de LRA.⁽⁴⁵⁾ A recuperação da lesão renal foi definida como o paciente estar vivo e sem necessidade de TSR durante a hospitalização nem ter classificação RIFLE F persistente quando da alta hospitalar. Foram coletadas amostras no primeiro dia da classificação RIFLE F. Dentre os 181 pacientes, 93 (51,4%) tiveram recuperação renal. A concentração mediana de pNGAL foi significantemente mais baixa no grupo com recuperação (165ng/mL; IQR 113 - 266) do que no grupo sem recuperação (371ng/mL IQR 201 - 519), p < 0,001. Não houve diferença em termos dos níveis plasmáticos de IL-6 entre os grupos com e sem recuperação. Houve também uma correlação pobre entre pNGAL e IL-6 (coeficiente de correlação = 0,31). Entre os sobreviventes (n = 138), pNGAL predisse a ausência de recuperação da função renal com uma área sob a curva (ASC) de 0,71 (intervalo de confiança de 95% - IC95% 0,61 - 0,81); um nível de pNGAL de 257ng/mL predisse a não recuperação com uma sensibilidade de 68% e especificidade de 75%, com valores preditivos positivo e negativo, respectivamente, de 73% e 70%.

Moon et al. mediram os níveis urinários de NGAL (uNGAL) e de cistatina C a cada 2 dias, por 8 dias, em 66 pacientes com LRA.⁽⁴⁸⁾ Definiu-se LRA como um aumento de 50% ou mais nos níveis da creatinina plasmática em relação ao basal. Definiu-se recuperação da LRA como diminuição de 50% ou mais nos níveis de creatinina plasmática em relação ao nível pico. O parâmetro primário do estudo foi recuperação da LRA. No dia zero, não houve diferenças em termos de creatinina plasmática, ureia sanguínea ou cistatina C urinária entre os pacientes com LRA nos grupos com recuperação (n = 33) e sem recuperação (n = 33). No entanto, houve diferença significante em termos de uNGAL entre os dois grupos a partir do dia zero (297,2 versus 407,6ng/mL; p = 0,025) e durante o período do estudo até o dia 8 (123,7 versus 434,3; p < 0,001). Os níveis de NGAL urinário no dia zero se mostraram um útil preditor de recuperação renal (ASC = 0,78; IC95% 0,65 - 0,9; p < 0,01), e para um valor de corte de 348,2ng/mL, a sensibilidade e a especificidade foram, respectivamente, de 0,84 e 0,687. As ASCs para predição de recuperação da LRA com uso dos níveis de uNGAL nos dias 2, 4, 6 e 8 foram, respectivamente, de 0,813, 0,854, 0,884, e 0,969. O nível urinário de NGAL foi um melhor marcador precoce de recuperação de LRA, quando comparado com a creatinina plasmática.

O estudo BioMarK (Biological Markers of Recovery for the Kidney)⁽⁴⁶⁾ foi desenvolvido como um estudo acessório ao ATN.⁽⁸¹⁾ Coletaram-se amostras de urina nos dias 1, 7 e 14 de 76 pacientes que desenvolveram LRA e necessitaram de TSR, para explorar se os níveis de uNGAL, fator urinário de crescimento de hepatócitos (uHGF), cistatina C urinária (uCystatin C), níveis urinários de IL-18 (uIL-18), uNGAL/proteína-9 de matriz de metaloproteinase e níveis urinários de creatinina podem prever a recuperação renal. Definiu-se recuperação da função renal como sobrevivência e independência de diálise aos 60 dias. Exatamente metade dos pacientes (n = 38) tiveram recuperação da função renal, e 26 destes pacientes experimentaram recuperação completa. Os pacientes que se recuperaram tinham níveis mais altos de uCystatin C no dia 1 e níveis mais baixos de uHGF nos dias 7 e 14. Para predizer recuperação, a ASC para uHGF no dia 14 e para queda de uHGF nos primeiros 14 dias foram de 0,74 (IC95% 0,53 - 0,94) e 0,74 (IC95% 0,60 - 0,89), respectivamente. As ASCs para uNGAL no dia 14 e para queda de uNGAL nos primeiros 14 dias foram de 0,66 (IC95% 0,44 - 0,88) e 0,7 (IC95% 0,55 - 0,84), respectivamente.

Uma recente abordagem proteômica identificou biomarcadores urinários que poderiam prever recuperação da LRA pela comparação de 12 pacientes críticos com recuperação precoce da LRA (menos de 7 dias) com 12 pacientes com recuperação tardia (mais de 7 dias), ou sem recuperação.⁽⁸²⁾ Dentre os oito biomarcadores urinários candidatos no estudo (ou seja, α-1-M, α-1 antitripsina, apolipoproteina D, calreticulina, catepsina D, CD59, proteína 7 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina - IGFBP-7 e NGAL), apenas os níveis urinários de IGFBP-7 (uIGFBP-7) e uNGAL predisseram de forma adequada a recuperação renal (ASC uIGFBP-7: 0,74; uNGAL: 0,70) e se associaram com a duração da LRA. A IGFBP-7 foi um preditor mais preciso do desfecho renal do que uNGAL. Estes resultados dão suporte ao estudo de Sapphire.⁽⁸³⁾ Neste grande (n = 728) estudo multicêntrico de parada do ciclo celular, uIGFBP-7 e o inibidor de metalopeptidase 2 (TIMP-2) foram marcadores de LRA moderada a grave (KDIGO estágio 2 - 3) dentro de 12 horas da coleta da amostra e, além disto, valores altos da multiplicação dos dois marcadores (IGFBP urinário versus TIMP-2) duplicaram o risco de eventos renais adversos importantes, que foram definidos pelos autores como óbito, uso de TSR ou persistência da disfunção renal. Estes achados sugerem que há um papel para esta combinação de biomarcadores como preditores de recuperação.

Mais ainda, em 50 pacientes em risco de LRA e submetidos à cirurgia cardíaca com bypass cardiopulmonar, Meersch et al.⁽⁸⁴⁾ investigaram se o produto TIMP-2 versus IGFBP7 poderia predizer a recuperação renal de LRA, definida como valores de creatinina plasmática quando da alta hospitalar igual ou inferior ao nível basal. Foram coletadas amostras urinárias no pré-operatório, no dia da cirurgia e após 4, 12 e 24 horas da saída do bypass cardiopulmonar. Dentre os 50 pacientes, 26 desenvolveram LRA conforme definido pelos critérios KDIGO. O produto TIMP-2 versus IGFBP7 serviu como marcador sensível e específico de LRA precocemente após a cirurgia cardíaca, e o declínio entre 4 e 24 horas após a cirurgia serviu como um marcador preciso de recuperação renal, com ASC de 0,79 (IC95%: 0,65 - 0,92). A ASC para a diferença entre os dois valores de uNGAL foi de 0,48 (IC95%: 0,31 - 0,64).

COMENTÁRIOS

A pesquisa sobre a LRA progrediu substancialmente desde que se formularam as definições de consenso sobre LRA e sua severidade. No entanto, não se criou qualquer definição de recuperação da LRA, e as importantes diferenças entre os estudos com relação a este conceito tornam extremamente difíceis as pesquisas sobre epidemiologia, prognóstico e intervenções na fase de recuperação da LRA. A identificação de pacientes em risco elevado de não conseguir se recuperar traz implicações importantes para seu tratamento imediato e, em longo prazo, ou seja, evitar/minimizar o uso de nefrotóxicos ou encaminhamento precoce para um nefrologista. Mais ainda, alguns avanços recentes com relação a melhoradores da recuperação, como formoterol,⁽⁸⁵⁾ atrasentana⁽⁸⁶⁾ ou células-tronco mesenquimais^(87-89) enfatizam a necessidade de identificar quem (provavelmente pacientes com potencial de recuperação) pode se beneficiar destes tratamentos e quando (provavelmente logo que se espere a recuperação renal) estes pacientes devem ser submetidos ao tratamento.

Embora idade, DRC, escores de severidade sistêmica, severidade da LRA, débito urinário e suporte renal contínuo precoce com anticoagulação por meio de citrato tenham sido associados a uma maior chance de recuperação da função renal, os resultados não são coerentes entre os diferentes estudos, e a influência de seu uso na prática clínica é quase irrelevante.

Novos biomarcadores apresentaram possíveis papéis no diagnóstico precoce e preciso de uma recuperação da LRA. Na verdade, os níveis urinários de HGF, IGFBP-7, TIMP-2 e NGAL podem melhorar nossa capacidade de prever as tendências e o momento da recuperação e, desta forma, predizer a retirada do suporte renal. Entretanto, os estudos e o número de casos são poucos, o que torna necessário que se obtenham mais estudos com poder estatístico adequado. Mais ainda, uma compreensão fisiológica mais abrangente da transição de LRA para DRC será útil na busca de qual marcador pode ser mais específico em termos de recuperação, para poder ser testado com relação a esta finalidade.

• Editor responsável: Jorge Ibrain Figueira Salluh

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jul-Sep 2017

Histórico

• Recebido
  08 Dez 2016
• Aceito
  28 Fev 2017