Carcinoma ductal invasor: relação de características anatomopatológicas com a presença de metástases axilares em 220 casos

RESUMO

Objetivo:

analisar a relação das características anatomopatológicas com o comprometimento axilar em casos de carcinoma ductal invasor.

Métodos:

estudo transversal de 220 pacientes com câncer de mama, submetidas à mastectomia radical ou quadrantectomia com esvaziamento axilar, oriundos do Serviço de Mastologia da Maternidade Escola Assis Chateaubriand, Ceará, Brasil. Os tumores foram submetidos a processamento histológico e, em seguida, foram determinados os graus histológico (GH), tubular (GT), nuclear (GN), índice mitótico (IM) pela classificação de Scarff-Bloom-Richadson, verificada a presença de invasão angiolinfática (IA) e mensurado o maior diâmetro do tumor (DT). Tais variáveis foram correlacionadas com a presença de metástases axilares.

Resultados:

a média de idade das pacientes foi 56,81 anos ± 13,28. O tamanho do tumor variou de 0,13 a 22 cm, com média de 2,23cm ± 2,79. Os GH3, GT3 e GN3 prevaleceram: n=107 (48,6%), n=160 (72,7%) e n=107 (48,6%), respectivamente. Os índices mitóticos 1, 2 e 3 apresentaram distribuição homogênea: n=82 (37,2%), n=68 (31%) e n=70 (31,8%), respectivamente. Não foi evidenciada relação do GH, GT e GN com a ocorrência de metástases axilares (p=0,07; p=0,22 e p=0,21). Índices mitóticos 2 e 3 apresentaram relação com a o ocorrência de metástases axilares (p=0,03). Tumores maiores do que 2cm e casos com invasão angiolinfática apresentaram maior índice de metástases axilares (p=0,0003 e p<0,0001).

Conclusão:

índices mitóticos elevados, tumores com diâmetro maior do que 2cm e presença de invasão angiolinfática apresentaram isoladamente relação com a ocorrência de metástases axilares.

Descritores:
Neoplasias da Mama; Metástase Linfática; Patologia Cirúrgica; Gradação de Tumores.

ABSTRACT

Objective:

to analyze the relation of anatomopathological features and axillary involvement in cases of invasive ductal carcinoma.

Methods:

this is a cross-sectional study of 220 breast cancer patients submitted to radical mastectomy or quadrantectomy with axilar emptying, from the Mastology Service of the Assis Chateaubriand Maternity School, Ceará, Brazil. We submitted the tumors to histological processing and determined the histological (HG), tubular (TG) and nuclear (NG) grades, and the mitotic index (MI) by the classification of Scarff-Bloom-Richadson, verified the presence of angiolymphatic invasion (AI) and measured the largest tumor diameter (TD). We then correlated these variables with the presence of axillary metastases.

Results:

the mean patients'age was 56.81 years ± 13.28. Tumor size ranged from 0.13 to 22 cm, with an average of 2.23cm ± 2.79. HG3, TG3 and NG3 prevailed, respectively 107 (48.6%), 160 (72.7%) and 107 (48.6%). Mitotic indexes 1, 2 and 3 presented a homogeneous distribution, respectively 82 (37.2%), 68 (31%) and 70 (31.8%). We observed no relation between the HG, TG and NG with the occurrence of axillary metastases (p=0.07, p=0.22 and p=0.21, respectively). Mitotic indices 2 and 3 were related with the occurrence of axillary metastases (p=0.03). Tumors larger than 2cm and cases that presented angiolymphatic invasion had a higher index of axillary metastases (p=0.0003 and p<0.0001).

Conclusion:

elevated mitotic indexes, tumors with a diameter greater than 2cm and the presence of angiolymphatic invasion were individuallyassociatedwith the occurrence of axillary metastases.

Keywords:
Breast Neoplasms. Lymphatic Metastasis. Pathology; Surgical. Neoplasm Grading.

INTRODUÇÃO

O câncer de mama é a neoplasia maligna que mais acomete o sexo feminino no mundo e ainda é responsável por inúmeros desfechos desfavoráveis que a tornam, atualmente, a segunda maior causa de morte por câncer em mulheres¹. A variedade de desfechos observadas na prática clínica demonstra que o comportamento biológico desta doença ainda pode ser incerto e, muitas vezes, independe do tipo de tratamento oferecido ao paciente, fato este que denota que os mecanismos envolvidos neste processo não são totalmente conhecidos.

Métodos morfológicos, genéticos e enzimáticos permitem atualmente avaliar o grau de agressividade desta doença e são empregados rotineiramente de forma satisfatória^2,3. Sabe-se que a análise anatomopatológica, por ser uma ferramenta simples, rápida e de baixo custo, ainda é amplamente utilizada por sua confiabilidade mesmo diante das abordagens moleculares e genéticas atuais⁴.

O Grau Histológico (GH) do tumor é uma das características anatomopatológicas mais importantes. O sistema de classificação Nottingham, que é uma modificação do Scarff-Bloom-Richardson (SBR)^5,6, é o sistema de classificação mais utilizado para determinar o GH em casos de câncer de mama⁷. Em 1991, seu valor prognóstico foi demonstrado pela primeira vez⁵ e, desde então, diversos estudos o validaram, o que o tornou um sistema de classificação recomendado mundialmente^8,9.

No câncer de mama, o GH indica o grau de diferenciação do tecido tumoral e é estabelecido por meio de uma avaliação semiquantitativa das características morfológicas do tumor, quais sejam: grau tubular (GT), pleomorfismo ou grau nuclear (GN), e o número de mitoses por campo de grande aumento - índice mitótico (IM)⁵.

Outro aspecto analisado é o tamanho do tumor. Atualmente, sabe-se que ele possui alto valor prognóstico, pois está altamente relacionado à agressividade da doença. Tumores com maiores diâmetros estão associados ao comprometimento de linfonodos axilares, ao intervalo livre de doença menor e à mortalidade. Já os tumores de menor tamanho estão invariavelmente relacionados a um melhor prognóstico tanto para a sobrevida global quanto para o tempo livre de doença^10,11.

Quanto à presença de invasão angiolinfática, é sabido que o comprometimento de vasos sanguíneos e linfáticos peritumorais se faz necessário para que a metástase ocorra na maioria dos casos. Nos casos de câncer de mama, estes achados estão diretamente relacionados ao comprometimento de linfonodos axilares e aos piores prognósticos^12-14.

Já o status linfonodal ou axilar retrata o comprometimento ou não dos linfonodos axilares por células neoplásicas. É um dos fatores prognósticos mais importantes do carcinoma invasor, visto que pacientes com axilas livres de doença apresentam um melhor prognóstico, tanto para sobrevida global quanto para sobrevida livre de doença. A sobrevida em dez anos está relacionada com a quantidade de linfonodos acometidos¹⁵.

Em virtude da sua indiscutível aplicabilidade clínica e diante dos diferentes desfechos ainda observados na nossa prática clínica, objetivou-se neste estudo verificar a relação das características anatomopatológicas do tumor com o comprometimento metastático axilar por ser este um excelente preditor de agressividade e de prognóstico.

MÉTODOS

Trata-se de estudo transversal baseado na análise histopatológica de peças cirúrgicas de pacientes com câncer de mama do subtipo histológico ductal invasor, que realizaram tratamento cirúrgico por mastectomia ou quadrantectomia e investigação da presença de metástases axilares por biópsia de linfonodo sentinela ou esvaziamento axilar. As pacientes foram tratadas no Serviço de Mastologia da Maternidade Escola Assis Chateaubriand, no período de janeiro 2005 a dezembro de 2014 e a pesquisa realizada no Departamento de Patologia e Medicina Legal - DPML, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará - UFC, entre fevereiro e maio de 2015.

Foram selecionadas pacientes do sexo feminino, com o diagnóstico histológico confirmado de carcinoma ductal invasor, independente da idade, e que não foram submetidas à quimioterapia neoadjuvante. Foram excluídos os casos que não possuíam material suficiente e em bom estado para processamento e avaliação histológica ou que não preencheram os critérios de seleção.

Foram analisadas as seguintes variáveis: Grau Nuclear (GN), Grau Tubular (GT), Índice Mitótico (IM) e Grau Histológico (GH) por meio do método de Scarf-Bloom-Richardson (SBR), modificado por Elston e Ellis⁵, que considera a soma dos escores dos graus tubular, nuclear e índice mitótico (Tabela 1). Também foram estudadas a presença de invasão angiolinfática, metástase para linfonodos axilares e diâmetro do tumor. Os cortes histológicos possuíam 5-µm de espessura e foram processados a partir do tecido tumoral emblocado em parafina, corados em Hematoxilina e Eosina (HE) e observados em microscopia de luz (Microscópio modelo Nikon CX40).

Tabela 1
Escores para avaliação dos graus tubular, nuclear e índice mitótico.

Critérios	Descrição	Escore
Grau Tubular	Formação Tubular presente em:
	Mais de 75% do tumor.	1
	10 a 75% do tumor.	2
	Menos de 10% do tumor.	3
Grau Nuclear	Leve atipia nuclear. Núcleos pequenos regulares e uniformes.	1
	Moderada atipia nuclear. Tamanho moderado e variabilidade.	2
	Intensa atipia nuclear. Variabilidade marcante e presença de nucléolos.	3
Índice Mitótico*	0 a 5 mitoses por campo de grande aumento.	1
	6 a 10 mitoses por campo de grande aumento.	2
	Mais que 11 mitoses por campo de grande aumento.	3

• *Para microscópio Nikon (diâmetro de campo de 0,44mm e objetiva de 40x).

Considerou-se: GH 1- Bem diferenciado (soma de 3 a 5 escores); GH 2- Moderadamente diferenciado (soma de 6 a 7 escores); e GH 3- Pouco diferenciado (soma de 8 a 9 escores).

A invasão angiolinfática (IA) foi constatada por meio de estudo histopatológico e considerada presente quando evidenciadas células tumorais invadindo a luz de vasos sanguíneos e/ou vasos linfáticos peritumorais.

Metástases axilares (Mx) foram constatadas a partir do estudo histopatológico dos linfonodos, fruto das linfadenectomias realizadas em cirurgia. Os casos foram considerados positivos para metástase axilar quando evidenciada a presença de células neoplásicas de tecido mamário infiltrando os linfonodos.

O diâmetro do tumor (DT) foi medido em centímetros a partir da peça enviada para estudo anatomopatológico. Levou-se em consideração para este estudo o maior diâmetro mensurado no tumor primário.

A análise estatística foi feita por meio do software SPSS^(r) versão 20.0, utilizando o teste qui-quadrado, com a finalidade de evidenciar a correlação de cada variável anatomopatológica com a presença ou ausência de metástases axilares, considerando p<0,05 como significativamente estatístico.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Pró-Reitoria de Pesquisa da Universidade Federal do Ceará, via Plataforma Brasil, sob o parecer de número 651.657.

RESULTADOS

Foram estudados 220 casos de carcinoma ductal invasor. A média de idade das pacientes foi 56,81 anos ± 13,28. A idade mínima foi 35 e a máxima 93 anos e as pacientes com idade menor ou igual a 50 anos predominaram neste estudo (Figura 1A). O tamanho do tumor variou de 0,13 a 22 cm com média de 2,23cm±2,79 e casos isolados de tumores extensos também foram registrados (Figura 1B).

Figura 1
A) Distribuição de casuística por faixa etária (n=220); B) Distribuição do tamanho do tumor pelo seu maior diâmetro em centímetros, de acordo com o número de casos (n=220).

Ao analisar o grau de diferenciação dos tumores quanto ao grau histológico e suas variáveis, observou-se um predomínio de tumores pouco diferenciados. Os GH3, GT3 e GN3 prevaleceram nesta casuística com n=107 (48,6%), n=160 (72,7%) e n=107 (48,6%), respectivamente. Os índices mitóticos 1, 2 e 3 apresentaram distribuição homogênea neste estudo com n=82 (37,2%), n=68 (31%) e n=70 (31,8%), respectivamente (Tabela 2).

Tabela 2
Distribuição das frequências das variáveis anatomopatológicas de acordo com a ocorrência de metástases axilares.

Variável		Metástase Axilar (Mx)		Total n=220 (n/%)	Valor de P
		Ausente (n-%)	Presente (n-%)
Grau Histológico (GH)	1	22 - 10%	22 - 10%	44 - 20%	0,0743
	2	23 - 10,5%	46 - 21%	69 - 31,4%
	3	33 - 15%	74 - 33,6%	107 - 48,6%
Grau Tubular (GT)	1	8 - 3,6%	11 - 5%	19 - 8,6%	0,2207
	2	10 - 4,5%	31 - 14%	41 - 18,6%
	3	61 - 27,7%	99 - 45%	160 - 72,7%
Grau Nuclear (GN)	1	18 - 8,2%	21 - 9,5%	39 - 17.7%	0,2131
	2	28 - 12,7%	46 - 21%	74 - 33,65%
	3	33 - 15%	74 - 33,6%	107 - 48,6%
Índice Mitótico (IM)	1	38 - 17,3%	44 - 40%	82 - 37,2%	0,039
	2	19 - 8,6%	49 - 22,3%	68 - 31%
	3	21 - 9,6%	49 - 22,3%	70 - 31,8%
Diâmetro do Tumor (DT)	≤2cm	38 - 17,3%	40 - 18,1%	78 - 35,5%	0,0003
	>2cm	34 - 15,5%	108 - 49%	142 - 65,5%
Invasão Angiolinfática (IA)	Ausente	58 - 26,4%	18 - 8,2%	76 - 34,5%	< 0,0001
Presente	19 - 8,6%	125 - 56,8%	144 - 65,5%

Os tumores foram classificados quanto ao seu maior diâmetro e distribuídos em dois grupos: menor ou igual a 2cm e maiores do que 2cm. Evidenciou-se predominância de tumores ≤2,0cm (n=142; 65,5%). A presença de comprometimento de vasos sanguíneos e/ou linfáticos peritumorais esteve presente na maioria dos casos estudados, sendo representada por 65% da amostra (n=144) (Tabela 2).

Ao relacionar os graus histológicos e suas variáveis com a presença de metástases axilares, observou-se que as variáveis que prevaleceram nos casos com doença metastática foram as que denotavam menor diferenciação tecidual: GH3, GT3 e GN3. Entretanto, ao analisar a relação com a ocorrência de metástases axilares, não foi observada significância estatística com p=0,07; p=0,22 e p=0,21, respectivamente (Figuras 2A, 2B e 3A).

Figura 2
Distribuição agrupada de acordo com o comprometimento metastático dos linfonodos axilares (n=220). A) Grau histológico; B) Grau tubular.

Figura 3
Distribuição agrupada de acordo com o comprometimento metastático dos linfonodos axilares (n=220). A) Grau nuclear; B) Índice mitótico.

Quando analisado o número de mitoses por campo microscópico, observou-se que os índices mitóticos mais elevados estabeleceram relação estatisticamente significante (p=0,03) com a o ocorrência de metástases axilares (Figura 3B).

O diâmetro do tumor e a invasão angiolinfática também estiveram correlacionados estatisticamente com o comprometimento axilar no presente estudo. O grupo de casos que apresentaram tumores >2,0cm em seu maior diâmetro e os casos em que a invasão angiolinfática se mostrou presente apresentaram mais metástases axilares com valor de p=0,0003 e p<0,0001, respectivamente (Figura 4).

Figura 4
Distribuição agrupada de acordo com o comprometimento metastático dos linfonodos axilares (n=220). A) Diâmetro do tumor; B) Invasão angiolinfática.

DISCUSSÃO

O câncer de mama apresenta diversos desfechos a despeito dos tratamentos empregados, e sabe-se que a presença de metástases axilares é um forte indicador de pior prognóstico¹⁵. Sendo assim, é importante para a prática clínica conhecer melhor as características tumorais que possam predizer a agressividade e o comprometimento axilar. Os aspectos morfológicos possuem relação direta com a evolução dos tumores e, neste contexto, o principal determinante é o grau de diferenciação celular^5,16,17.

Hammond et al.¹⁸ e Fitzgibbons et al.¹⁹ consideraram o GH como característica morfológica de primeira escolha para predizer prognóstico em casos de câncer de mama. Leong et al.²⁰ evidenciaram o GH como bom preditor de prognóstico, entretanto, afirmam que tumores de baixo grau também podem apresentar desfechos desfavoráveis com presença de metástases axilares em casos com longo tempo de sobrevida.

Entretanto, no estudo de Younes et al.²¹ em casos de câncer de mama sem comprometimento axilar, não foi possível estabelecer relação do GH com o prognóstico destes pacientes. Lopes et al.²², ao analisarem a relação entre GH e a recidiva à distância em cinco anos também não encontraram significância estatística. Ladekarl²³ considera que existem falhas na reprodutibilidade do GH que comprometem a sua aplicabilidade clínica como fator prognóstico. Neste estudo, também não foi possível estabelecer correlação significativa do GH com o comprometimento axilar.

Não foi evidenciada neste estudo relação significante do GN com a ocorrência de metástases axilares quando considerado isoladamente. Este achado está de acordo com os de Lopes et al.²² que, ao estudarem a relação do GN com a recidiva metastática em cinco anos, não evidenciaram correlação estatística. Já em análise feita por Martinez-Arribas et al.²⁴ foi evidenciada relação direta do GN3 com pior prognóstico quando associados à parâmetros imuno-histoquímicos como ausência de receptores hormonais e Cerb-B2 e Ki67 elevados.

O IM é uma variável do grau histológico que é estabelecido pela contagem do número de mitoses por campo de grande aumento. Lopes et al.²² mostraram que a contagem mitótica maior do que dez por campo associou-se com a presença de metástases axilares e com a recidiva à distância em cinco anos. No estudo de Medri et al.²⁵, o numero elevado de mitoses se relacionou com maior probabilidade de metástases à distância em casos de câncer de mama com axila previamente negativa.

Caly et al.²⁶, Baak et al.²⁷ e van Diest et al.²⁸, analisaram o IM como fator prognóstico e o consideraram tão eficaz quanto o GH, tamanho do tumor e GN em casos de câncer de mama. Em nossa casuística, os resultados concordam com a literatura aqui apresentada, visto que tumores com IM elevados se relacionaram estatisticamente com o comprometimento metastático dos linfonodos axilares.

Barbosa et al.²⁹ observaram que o tamanho do tumor apresenta uma correlação significativa com o envolvimento dos linfonodos axilares. Em meta-análise envolvendo 11 estudos³⁰, concluiu-se que o tamanho do tumor >2cm e a invasão angiolinfática indiscutivelmente aumentam a probabilidade de comprometimento de linfonodos axilares. Os dados da literatura aqui expostos corroboram os resultados de nossa casuística que demonstrou que a IA presente se relacionou significativamente com as metástases axilares e com o diâmetro do tumor >2 cm.

Os índices mitóticos elevados, os tumores com diâmetro >2,0cm e a presença de invasão angiolinfática apresentaram isoladamente relação com a ocorrência de metástases axilares nos casos estudados e devem, portanto, continuar fazendo parte da avaliação inicial do câncer de mama e direcionando condutas a despeito das classificações moleculares e genéticas atuais.

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• Fonte de financiamento:

  Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar-Apr 2017

Histórico

• Recebido
  13 Set 2016
• Aceito
  11 Out 2016