Efeito dos ácidos graxos n-3 e n-6 na expressão de genes do metabolismo de lipídeos e risco de aterosclerose

Effects of n-3 and n-6 fatty acids on the expression of genes involved in the lipid metabolism and risk of atherosclerosis

COMUNICAÇÃO COMMUNICATION

Efeito dos ácidos graxos n-3 e n-6 na expressão de genes do metabolismo de lipídeos e risco de aterosclerose

Effects of n-3 and n-6 fatty acids on the expression of genes involved in the lipid metabolism and risk of atherosclerosis

Helena Fonseca Raposo

Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Departamento de Fisiologia e Biofísica, Laboratório de Metabolismo de Lípides. Cidade Universitária Zeferino Vaz, s/n., 13083-970, Campinas, SP, Brasil. Correspondência para/Correspondence to: H.F. RAPOSO. E-mail: <[e-mail]>.

RESUMO

A aterosclerose, principal responsável pela patogênese do infarto miocárdico e cerebral, bem como pela gangrena e por outras doenças vasculares periféricas, permanece como principal causa de morbidade e mortalidade nas populações "ocidentalizadas". Estima-se que 17,5 milhões de pessoas morreram por doenças cardiovasculares em 2005, o que representou 30% das causas de morte nesse ano, e que, em 2015, 20 milhões de pessoas morrerão por doenças cardiovasculares no mundo. Os ácidos graxos n-3, principalmente os de cadeia longa, encontrados nos peixes, têm-se mostrado particularmente úteis na prevenção e tratamento de doenças como dislipidemias, diabetes mellitus e obesidade, apresentando importante efeito cardioprotetor. Nesse contexto, pesquisas têm evidenciado que ao menos parte dos benefícios dos ácidos graxos eicosapentaenóico e docosahexaenóico sobre o risco de doenças cardiovasculares é decorrente da modulação de genes responsivos aos receptores ativados por proliferadores de peroxissomos e envolvidos no metabolismo lipídico. Nesta revisão, pretende-se expor alguns mecanismos de ação dos ácidos graxos n-3 e n-6 sobre o metabolismo de lipídeos e de lipoproteínas. Conclui-se que muitos aspectos que contribuem para o risco de doenças cardiovasculares são afetados pela ingestão de n-3. Além da redução de triglicérides, fatores como o aumento de adiponectina, a redução da concentração de colesterol plasmático e a melhora do transporte reverso de colesterol também são responsáveis pela redução do risco de aterosclerose promovida pelos ácidos graxos n-3. No entanto, ainda são necessários estudos adicionais para definir mais claramente os mecanismos celulares e moleculares responsáveis pelo efeito cardioprotetor dos ácidos graxos n-3.

Termos de indexação: Ácidos graxos insaturados. Ácidos graxos ômega-3. Ácidos graxos ômega-6. Metabolismo lipídeos. Receptores ativados por proliferadores de peroxissomos.

ABSTRACT

Atherosclerosis, the main cause of myocardial infarction, stroke, gangrene and other peripheral vascular diseases, also persists as the main cause of morbidity and mortality in Western populations. Roughly 17.5 million people died from cardiovascular diseases in 2005, representing 30% of the causes of death in that year, and in 2015, another 20 million people will die of cardiovascular diseases around the world. The n-3 fatty acids, especially the long-chain n-3 found in fish, have been shown to be particularly effective in the prevention and treatment of diseases such as dyslipidemias, diabetes mellitus and obesity, presenting an important cardioprotective effect. In this context, studies have found that at least some of the cardiovascular benefits associated with eicosapentaenoic and docosahexaenoic fatty acids regard the modulation of genes that respond to the peroxisome proliferator-activated receptors involved in lipid metabolism. This review will discuss some of the mechanisms of action of some n-3 and n-6 fatty acids on the metabolism of lipids and lipoproteins. In conclusion, many aspects that contribute to the risk of cardiovascular diseases are affected by n-3 intake. N-3 fatty acids not only reduce triglycerides, but also promote factors that increase adiponectin, reduce blood cholesterol levels and improve the reverse cholesterol transport, and all of these contribute to reducing the risk of atherosclerosis. However, additional studies are still necessary to elucidate all the cellular and molecular mechanisms responsible for the cardioprotective effect of n-3 fatty acids.

Indexing terms: Fatty acids, unsaturated. Fatty acid, omega 3. Fatty acid, omega 6. Lipid metabolism. Peroxisome proliferator-activated receptor.

Introdução

A aterosclerose - principal responsável pela patogênese do infarto miocárdico, pelo acidente vascular cerebral e por doenças vasculares peri-féricas, como a gangrena - permanece como prin-cipal causa de morbidade e mortalidade nas populações "ocidentalizadas".

Estima-se que 17,5 milhões de pessoas morreram por Doenças Cardiovasculares (DCV) em 2005, o que representou 30% das causas de morte nesse ano. Em 2015, a estimativa é que 20 milhões de pessoas morrerão por DCV¹.

A aterosclerose está associada a fatores genéticos, ao sexo, à idade, ao tabagismo, ao se-dentarismo, ao sobrepeso, à hipertensão, às disli-pidemias e ao diabetes.

Os hábitos alimentares, principalmente o consumo de gordura e colesterol, sempre rece-beram atenção na prevenção das DCV. Recente-mente, o enfoque para adequação e recomen-dação dietética da gordura mudou. Assim, tem--se valorizado a melhora na qualidade da gordura consumida, ficando a quantidade de gordura da dieta em segundo plano. Nesse sentido, alguns tipos de gordura ganharam espaço como bené-ficos à saúde. Entre eles, os ácidos graxos n-3, principalmente os de cadeia longa, encontrados nos peixes, têm-se mostrado particularmente úteis na prevenção e tratamento de doenças como disli-pidemias, diabetes Mellitus e obesidade, apresen-tando importante efeito cardioprotetor^2,3.

O estudo da interferência dos nutrientes e de outros componentes químicos presentes na dieta sobre a expressão gênica é chamado de nutrigenômica. Neste contexto, pesquisas têm evi-denciado que, ao menos parte dos benefícios dos ácidos graxos eicosapentaenóico (EPA) e Docosahexaenóico (DHA) sobre o risco de DCV é decorrente da modulação de genes envolvidos no metabolismo lipídico.

Nesta revisão, serão expostos alguns meca-nismos de ação dos ácidos graxos n-3 e n-6 sobre o metabolismo de lipídeos e de lipoproteínas.

Metabolismo de lipoproteínas e aterosclerose

Anormalidades no metabolismo das lipo-proteínas plasmáticas, principalmente em Lipopro-teínas de Baixa Densidade (LDL) e Lipoproteínas de Alta Densidade (HDL), são fatores de risco primários para aterosclerose, cuja lesão mais precocemente reconhecível caracteriza-se por uma agregação de macrófagos carregados de colesterol (foam cells) e linfócitos T na íntima arterial, a chamada fatty streak. As lesões iniciais progridem em função de uma resposta infla-matória-fibroproliferativa exagerada à injúria ou disfunção das células endoteliais e musculares lisas da parede arterial^4,5.

A homeostase do colesterol no compar-timento plasmático e nos tecidos é regulada por processos fisiológicos complexos que envolvem a síntese e a secreção de lipoproteínas, a atividade de receptores celulares específicos para as lipo-proteínas, a atividade de enzimas lipolíticas e a de proteínas de transferência de lipídeos.

Efeito dos ácidos graxos n-3 e n-6 sobre o metabolismo de lipoproteínas e risco de aterosclerose

Os Ácidos Graxos (AG) são ácidos mono-carboxílicos classificados pelo tamanho da cadeia carbônica, podendo ser de cadeia curta (de 2 a 4 carbonos), média (6 a 12 carbonos) ou longa (aci-ma de 12 carbonos). Normalmente apresentam número par de carbonos pelo fato de sua síntese biológica ocorrer pela adição sucessiva de molé-culas de acetil CoA⁶. Eles podem apresentar ape-nas ligações simples, sendo denominados satura-dos Saturated Fatty Acid (SAFA), apenas uma du-pla ligação, os monoinsaturados Monounsaturated Fatty Acid (MUFA) e duas ou mais insaturações, os poliinsaturados Poliunsaturated Fatty Acid (PUFA).

Uma notação comum para o tipo de AG é dada pelo número de carbonos da cadeia, seguido pelo número de insaturações. Assim, os AG palmí-tico, oleico e linoleico são representados como 16:0, 18:1 e 18:2, respectivamente.

Os PUFA são classificados ainda quanto à localização da primeira insaturação a partir do terminal metil, o que define a nomenclatura ôme-ga (w ou n). Dessa forma, os PUFA compõem famílias de AG n-9, n-6 e n-3, representadas pelos ácidos oleico, linoleico e linolênico respectivamente. Os ácidos linoleico (18:2 n-6) e a-linolênico (18:3 n-3) são essenciais, portanto devem ser obti-dos pela dieta, possibilitando que o organismo sintetize os demais AG de suas famílias, como o ácido araquidônico - AA (20:4 n-6) e os ácidos eicosapentaenóico - EPA (20:5 n-3) e docosahe-xaenóico - DHA (22:6 n-3)⁷.

Os PUFA n-6 encontram-se nas castanhas, sementes e nos óleos vegetais, como os de milho e soja⁷. Já os PUFA n-3 são encontrados nos peixes, principalmente savelha, salmão, atum e anchova⁸. O ácido a-linolênico (18:3 n-3) tem como principal fonte a semente de linhaça, cujo óleo contém 53% de ácido alinolênico⁹. Entretanto, a conver-são desse AG em EPA e DHA, principais responsáveis pelos efeitos terapêuticos dos AG n-3, é mo-desta (cerca de 6%)¹⁰. Os PUFA n-6 são precur-sores de prostanóides série-2 e leucotrienos série-4, que estão associados a atividades pró-inflamatória e pró-trombótica, e os PUFA n-3 são precursores de prostanóides série-3 e leucotrienos série-5, que estão associados às propriedades anti--inflamatórias e antitrombóticas¹¹. Os benefícios dos AG n-3 são sugeridos pela baixa prevalência de doenças cardiovasculares em populações que consomem abundantemente peixes e frutos do mar². Tais benefícios têm sido confirmados em estudos experimentais com animais, humanos e culturas de células¹². Os AG n-3 têm-se mostrado efetivos no tratamento de dislipidemias, DCV, diabetes melitos tipo 2, resistência à insulina e hipertensão¹³. Em uma meta-análise³ foi verificado que o consumo de peixe ou óleo de peixe reduziu o risco de morte por doenças cardiovasculares e morte súbita. A ingestão modesta de cerca de 250-500mg/dia de EPA e DHA (quantidade encon-trada em 25g de salmon ou 50g de atum)¹⁴ reduz em 25% ou mais o risco relativo de mortalidade, enquanto que ingestões maiores não promovem reduções adicionais no risco de mortalidade.

Segundo a American Heart Association¹⁵, pessoas saudáveis devem consumir pelo menos duas porções de peixe por semana. Já indivíduos com DCV deveriam ingerir 1g de EPA e DHA por dia, o que para a maioria é possível apenas com uso de suplementos. Para indivíduos hipertrigli-ceridêmicos a recomendação é de 2g a 4g por dia.

Além do consumo de peixes ou de suple-mentos, a ingestão dos AG n-3 também pode ser aumentada pelo consumo de alimentos fortifi-cados. Muitos desses produtos, como pães, leite e ovos, já são encontrados no mercado. Entre-tanto, existem poucas publicações que avaliem os efeitos do consumo desses alimentos. Ohman et al.¹⁶ verificaram que o consumo de ovo con-tendo AG n-3 (9,3% ALA, 0,2% EPA, 1,5% DHA) causou efeitos associados à redução do risco de mortalidade por DCV e diabetes.

Ácidos graxos n-3 e n-6 e a expressão de genes do metabolismo lipídico

Muitos dos efeitos dos ácidos graxos poliin-saturados sobre o metabolismo, a diferenciação e o crescimento celular ocorrem por meio de alte-rações no padrão de expressão dos genes respon-sivos aos Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomos (PPAR)¹⁷.

Os PPAR são membros da superfamília de receptores de hormônios esteróides que atuam como fatores de transcrição ativados por ligantes. Tais receptores ocorrem em três diferentes iso-formas (a, b/d e g), que exibem padrões de expressão tecido-específicos e modulam a trans-crição de diferentes genes envolvidos na ho-meostase e no metabolismo lipídico^18,19.

Quando ativados, os PPAR formam hetero-dímeros com o receptor do ácido 9-cis retinóico (RXR), que se ligam a elementos responsivos (PPRE) na região promotora dos genes alvos, alterando sua velocidade de transcrição^19,20. Já foram identificados mais de 300 genes alvos de PPAR²¹, e seus ligantes naturais conhecidos são os ácidos graxos, preferencialmente os de cadeia longa, como os ácidos graxos poliinsaturados DHA (ácido docosahexaenóico), linoleico e araquidô-nico e seus derivados: leucotrienos, prostaglan-dinas e os saturados C6-C18. Drogas como fibra-tos e glitazonas (agentes hipolipemiantes e anti-diabéticos respectivamente) são ligantes sintéticos dos PPAR²². Os fibratos atuam principalmente so-bre a isoforma alfa dos PPAR encontrada em tecidos com alta taxa metabólica de ácidos graxos (fígado, coração)²³, enquanto as glitazonas atuam principalmente nos PPARg, envolvidos na diferen-ciação do tecido adiposo²⁴.

Em geral, todos os AG n-3 e n-6 ativam as três isoformas dos receptores nucleares PPARa, b, g, mas com diferentes afinidades pelos subtipos. O Ácido Eicosapentaenóico (EPA) apresenta maior afinidade pelo PPARa, enquanto outros PUFAs, como Ácido Linoleico Conjugado (CLA), mostra-ram-se capazes de ativar o PPARg²⁵. Além disso, os ácidos graxos EPA e DHA têm ação indepen-dente dos PPAR, como a boa afinidade pelas enzi-mas responsáveis pela síntese, esterificação e secreção de triacilglicerol (TG), mas são substratos pobres para elas, acarretando inibição da enzima acil CoA 1,2-diacilglicerol-O-aciltransferase e contribuindo para a redução na produção hepá-tica de TG¹¹.

Os ácidos graxos ômega 3 (n-3) são efe-tivos na redução dos níveis plasmáticos de TG uma vez que a ativação do PPARa aumenta a lipólise intravascular e o clearance das partículas ricas em TG devido à regulação positiva do gene da lipoproteína lipase (LPL) e negativa do gene da apo CIII. O PPARa também participa do controle do transporte e da captação de ácidos graxos por estimular os genes das proteínas Fatty Acid Transport Protein (FATP) e Fatty Acid Binding Protein (FABP). A ação dos PPARa resulta ainda no aumento da Carnitine Palmitoyl Transferase (CPT) e de enzimas da b-oxidação tanto em mito-côndrias como em peroxissomos, além da redução da síntese e esterificação de ácidos graxos e da secreção de Lipoproteínas de Muito Baixa Densi-dade (VLDL)^26,21,11.

Em novembro de 2004, o Food and Drug Administration (FDA)²⁷ aprovou a prescrição do Omacor (Reliant Pharmaceuticals, Inc., Liberty Corner, NJ), suplemento à base de óleo de peixe, que contém 900mg de EPA e DHA por cápsula, para adultos com hipertrigliceridemia maior que 500mg/dL a uma dose de 2g a 4g por dia. No Brasil, o uso do ácido graxo ômega-3 isoladamen-te, ou em associação com os fármacos, é apro-vado pelo Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia na terapia para hipertrigliceridemia²⁸.

Estudos com humanos têm mostrado efeito importante da suplementação com óleo de peixe em doses entre 4g e 8g/dia em terapia combinada a estatinas²⁹. Meyer et al.³⁰ demonstraram efeito dose-dependente do óleo de peixe; nesse estudo a suplementação com 8g/dia causou redu-ção de 27% nos níveis de TG.

Goumas³¹ e Lewis³² defendem que os AG n-3 devem ser indicados associados às estatinas no tratamento de indivíduos com elevadas con-centrações de TG e LDL-colesterol.

O maior estudo que compara o uso de es-tatinas isoladamente e em combinação com AG n-3 - The Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS)³³ demonstrou que a suplementação de 1,8g EPA por dia reduziu em 19% a ocorrência de eventos coronarianos. Esse resultado, entre-tanto, pode não ser aplicável em outros países, uma vez que a população japonesa consome peixes com maior frequência que os ocidentais.

Em sua revisão, McKenney & Sica¹¹ consta-taram que a magnitude da redução de TG é de-pendente do nível basal desse lipídeo no plasma. Assim, o tratamento com EPA e DHA promoveu redução de 27% em pacientes que apresentavam TG inicial por volta de 250mg/dL e redução de 45% naqueles com níveis basais de 900mg/dL. Chan et al.³⁴ puderam verificar que a suplemen-tação com AG n-3 reduz a secreção hepática de VLDL e aumenta sua conversão em LDL, o que explica o aumento de LDL encontrado naqueles pacientes tratados com óleo de peixe. Além disso, notaram um aumento modesto nos níveis de HDL desses indivíduos.

A suplementação com AG n-3 e n-6 parece retardar o desenvolvimento de aterosclerose em camundongos knockout para o receptor de LDL, uma vez que reduz os níveis plasmáticos de TG, colesterol total, LDL-colesterol e o tamanho da área de lesão na aorta, tendo sido o maior efeito observado com a suplementação com AG n-3. Nenhuma proteção contra aterosclerose foi obser-vada em camundongos knockout para Apo E, seja do AG n-3 seja do n-6³⁵.

Além dos efeitos sobre o metabolismo de lipoproteínas, a suplementação da dieta com óleo de peixe (rico em AG n-3) tem sido empregada para tratamento da obesidade e síndrome meta- bólica. Em estudo com camundongos 129Sv Wild Type (WT) e knockout do PPARa, Neschen et al.³⁶ verificaram que o óleo de peixe estimula a secre-ção de adiponectina em tecido adiposo epididimal de maneira dependente de PPARg e independente de PPARa. A adiponectina é um fator exclusiva-mente secretado pelo tecido adiposo e possui efeito anti-inflamatório e antiaterogênico. Os autores sugerem que parte dos efeitos anti-infla-matórios, antiaterogênicos e antidiabéticos do óleo de peixe pode ser mediada por tal mecanis-mo. Seu efeito antiaterogênico parece estar vinculado à supressão da proliferação e migração de células musculares lisas para as áreas de lesões ateroscleróticas³⁷. A adiponectina também tem sido relacionada com melhora da sensibilidade à insulina em roedores³⁸, e sua concentração plas-mática é inversamente relacionada ao Índice de Massa Corporal (IMC) em humanos³⁹.

A suplementação da dieta com óleo de linhaça (rico em ácido linolênico n-3) não teve efeito na concentração plasmática de adipo-nectina em homens dislipidêmicos⁴⁰. Em contra-partida, o óleo de peixe parece regular de maneira dose-dependente a concentração plasmática de adiponectina em camundongos, apresentando di-ferença estatística já no segundo dia de trata-mento com 27% de óleo de peixe na dieta, mes-mo quando comparado à dieta com a mesma con-centração de óleo de açafrão, rico em ácido oleico (n-9)³⁶. Em estudo também com camundongos, os AG n-3 EPA e DHA estimularam a expressão do gene da adiponectina e seus níveis circulantes de maneira relativamente independente de in-gestão e massa corpórea⁴¹. No entanto, em outro estudo em camundongos tratados durante oito semanas, a dieta com óleo de peixe (rica em EPA e DHA) também provocou redução na concen-tração plasmática de adiponectina, embora seu efeito tenha sido menor do que o causado pelas dietas com óleo de soja (rico em n-6), banha (rico em AG saturados), ou coco (fonte de triglícerídio de cadeia média)⁴². Em cultura de adipócitos (3T3-L1) tratados com diferentes ácidos graxos, os ácidos palmítico (16:0), linoleico (18:2 n-6), EPA (20:5 n-3) e DHA (22:6 n-3) reduziram a expressão gênica da adiponectina⁴².

Assim como o EPA e o DHA (n-3), o ácido araquidônico (n-6) previne a redução da expressão proteica do receptor de LDL causada pelo coles-terol em cultura de fibroblastos e células HepG2⁴³.

O óleo de peixe também se mostrou útil na prevenção do acúmulo de lipídeos no fígado causado pela suplementação com Ácido Linoleico Conjugado (CLA), uma vez que corrige o aumento da expressão gênica de enzimas relacionadas à síntese e ao acúmulo de lipídeos hepáticos indu-zidos por CLA^44,45.

Contudo, é importante ressaltar que dife-rentes genótipos (polimorfismos) respondem de maneiras distintas à ingestão de AG n-3 e n-6⁴⁶. Por exemplo, o polimorfismo no códon 162 do gene do PPARa (PPARA Leu162Val) acarreta maior redução de TG em indivíduos cujo polimorfismo codifica o aminoácido valina do que naqueles com leucina, quando suplementados com AG n-6. No caso de suplementação com AG n-3, a redução de TG é similar nos dois genótipos⁴⁷. O efeito sobre as concentrações de HDL também depende do polimorfismo na região promotora do gene da ApoA1 (APOA1-75GA). Indivíduos G/G apresentam redução, enquanto os A/A apresentam elevação nos níveis plasmáticos de HDL em respos-ta à ingestão de PUFA.

Muitos estudos têm relacionado os bene-fícios do tratamento com AG n-3 na prevenção de doenças cardiovasculares com sua ação no transporte reverso de colesterol. O tratamento com óleo de peixe por uma semana reduziu os níveis plasmáticos e de RNAm hepático da ApoA-1 em camundongos wild type, mas não nos deficientes em PPARa, indicando a contribuição essencial desse fator de transcrição no efeito do óleo de peixe sobre a expressão do gene da apoA-1⁴⁸. Em humanos, entretanto, a regulação da apoA-1 por ligantes de PPARa parece oposta à encontrada em camundongos devido a um poli-morfismo no elemento responsivo aos PPAR do gene da ApoA-1⁴⁹.

Substituição de gordura saturada por PUFA n-6 resultou em regulação positiva da expressão de SR-BI hepático em hamsters⁵⁰. SR-BI (scavenger receptor type BI), receptor hepático para HDL, promove a captação seletiva do conteúdo de colesterol esterificado da HDL para subsequente reutilização hepática ou excreção biliar⁵¹. Em ca-mundongos, dieta rica em AG n-3 aumentou a captação hepática de HDL-colesterol em paralelo com aumento de duas a três vezes da expressão de RNAm para SR-BI no fígado⁵².

A suplementação com AG n-3 parece ain-da alterar a excreção biliar de colesterol, por atuar na expressão da enzima 7-alfa-hidroxilase (CYP7), etapa regulatória no processo de conversão de colesterol em ácido biliar⁵³. Bérard et al.⁵⁴ verifi-caram que o nível de RNAm CYP7 estava de duas a três vezes maior nos fígados de camundongos tratados com EPA e DHA, assim como a excreção de ácido biliar e a de colesterol também estavam cerca de duas vezes maior nos animais tratados. Tal estudo encontrou ainda aumento da expressão de RNAm de DBP (D-binding protein) e de LXRa, reguladores positivos da expressão do gene que codifica a CYP7.

É apresentado, no Quadro 1, o resumo dos efeitos dos ácidos graxos n-3 e n-6 sobre meta-bolismo lipídico discutidos anteriormente.

Considerções Finais

Muitos aspectos que contribuem para o risco DCV são afetados pela ingestão de n-3. Nes-ta revisão, fica claro que, além da redução de TG, mediada por fatores sistêmicos e intracelulares, outros fatores são responsáveis pela redução do risco de aterosclerose promovido pelos AG n-3.

Como fatores sistêmicos relacionados à redução de TG, destacam-se o aumento da lipólise intravascular e o clearance de partículas ricas em TG, enquanto a contribuição intracelular se dá pelo aumento do transporte, da captação e da oxidação intracelular de AG, e da redução da sín-tese e esterificação dos AG.

A redução da concentração de colesterol plasmático e a melhora do transporte reverso de colesterol podem ser mediadas pela modulação de genes como o da enzima 7 alfa-hidroxilase (CYP7), SR-BI (scavenger receptor type BI), re-ceptor de LDL (LDLr).

A suplementação com AG n-3 também pode causar aumento modesto dos níveis de HDL-colesterol e da adiponectina, além de suas propriedades anti-inflamatória, antitrombótica e vasodilatadora.

No entanto, ainda são necessários estudos adicionais para definir mais claramente os meca-nismos celulares e moleculares responsáveis pelo efeito cardioprotetor dos ácidos graxos n-3.

Recebido em: 1/8/2008

Versão final reapresentada em: 19/4/2010

Aprovado em: 31/5/2010

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Maio 2011
• Data do Fascículo
  Out 2010

Histórico

• Aceito
  31 Maio 2010
• Revisado
  19 Abr 2010
• Recebido
  01 Ago 2008