Apolipoproteína E e a doença de Alzheimer

Resumos

Sabemos hoje que os polimorfismos no gene da apolipoproteína E (apoE) são importantes fatores de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). O gene apoE humano, mapeado no braço longo do cromossomo 19 (19q13.2), codifica uma glicoproteína com 317 aminoácidos, a qual desempenha um papel fundamental para o catabolismo de componentes ricos em triglicérides no corpo humano. Em humanos, existem três alelos principais do gene apoE, decorrentes de apenas duas alterações no DNA, chamados de épsilon2, épsilon3 e épsilon4. A identificação da variante épsilon4 do gene apoE como o fator genético de risco mais comum para a DA de início tardio sugere que o colesterol deva ter um papel direto na patogênese da doença. Contudo, a simples presença do alelo apoE épsilon4 não é necessária nem suficiente para causar DA; este alelo apenas aumenta o risco de o indivíduo vir a desenvolver a doença, indicando que existem outros fatores ambientais e genéticos importantes no desenvolvimento da mesma.

Doença de Alzheimer; APOE; Apolipoproteína E

It is known that polymorphisms in the gene of the apolipoprotein E (apoE) are important risk factors in the development of the Alzheimer's disease (AD). The human gene apoE, which is mapped in the long arm of chromosome 19 (19q13.2), codes for a glycoprotein with 317 amino acids, which plays a basic role for the catabolism of triglyceride-rich components in the human body. In our species the apoE gene appears in the form of three main alleles, produced from two alterations in the DNA sequence, called epsilon2, epsilon3 and epsilon4. The identification of the variant epsilon4 of gene apoE as the most relevant genetic marker for the risk for late-onset AD suggests that cholesterol may have a direct involvement in the pathogenesis of this disease. However, apoE epsilon4 is not necessary nor enough to cause Alzheimer's disease. It only increases the risk of an individual to develop the illness, indicating that other environmental/genetic factors shoud play important roles in the development of the disease.

Alzheimer' disease; APOE; Apolipoproteína E

ARTIGO ORIGINAL

Apolipoproteína E e a doença de Alzheimer

Elida P. Benquique Ojopi; Alexandre Bruno Bertoncini; Emmanuel Dias Neto^*

Laboratório de Neurociências (LIM-27), Instituto de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Sabemos hoje que os polimorfismos no gene da apolipoproteína E (apoE) são importantes fatores de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). O gene apoE humano, mapeado no braço longo do cromossomo 19 (19q13.2), codifica uma glicoproteína com 317 aminoácidos, a qual desempenha um papel fundamental para o catabolismo de componentes ricos em triglicérides no corpo humano. Em humanos, existem três alelos principais do gene apoE, decorrentes de apenas duas alterações no DNA, chamados de e2, e3 e e4. A identificação da variante e4 do gene apoE como o fator genético de risco mais comum para a DA de início tardio sugere que o colesterol deva ter um papel direto na patogênese da doença. Contudo, a simples presença do alelo apoE e4 não é necessária nem suficiente para causar DA; este alelo apenas aumenta o risco de o indivíduo vir a desenvolver a doença, indicando que existem outros fatores ambientais e genéticos importantes no desenvolvimento da mesma.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer, APOE, Apolipoproteína E

ABSTRACT

It is known that polymorphisms in the gene of the apolipoprotein E (apoE) are important risk factors in the development of the Alzheimer's disease (AD). The human gene apoE, which is mapped in the long arm of chromosome 19 (19q13.2), codes for a glycoprotein with 317 amino acids, which plays a basic role for the catabolism of triglyceride-rich components in the human body. In our species the apoE gene appears in the form of three main alleles, produced from two alterations in the DNA sequence, called e2, e3 and e4. The identification of the variant e4 of gene apoE as the most relevant genetic marker for the risk for late-onset AD suggests that cholesterol may have a direct involvement in the patho­genesis of this disease. However, apoE e4 is not necessary nor enough to cause Alzheimer's disease. It only increases the risk of an individual to develop the illness, indicating that other environmental/genetic factors shoud play important roles in the development of the disease.

Key Words: Alzheimer' disease, APOE, Apolipoproteína E

Genética e biologia da DA

Há muito, é reconhecido que a doença de Alzheimer (DA) pode ocorrer com maior freqüência em algumas famílias. Esta observação, apesar de não excluir a importância dos fatores ambientais, constitui um dos primeiros indícios de que fatores genéticos pudessem ter influência no desenvolvimento da doença. Desta forma, o encontro de alterações de DNA, características de indivíduos portadores da doença, poderia fornecer um marcador biológico importante. O encontro deste marcador vem sendo o alvo de numerosos grupos internacionais na pesquisa recente.

A DA de início precoce foi associada, até o momento, a mutações em genes que codificam para a proteína precursora da b-amilóide (APP: b-amyloid precursor protein- 21q21.3), presenilina 1 (PSEN1: presenilin 1- 14q24.3) e presenilina 2 (PSEN2: presenilin 2 - 1q31­q42). As mutações nesses genes são responsáveis por aproximadamente 40% dos casos de DA com início precoce (revisão em Tanzi e Bertram, 2001). Porém, a DA de início precoce foge do padrão da doença, em que cerca de 95% dos casos ocorrem com início tardio. Nestes casos, o espectro de mutações é distinto. Embora já tenham sido relatados na literatura mais de 30 possíveis marcadores genéticos para a DA de início tardio, até o momento, apenas o alelo e4 do gene apoE (19q13.2) mostrou uma associação consistente com a DA em vários estudos independentes (revisão em Laws et al., 2003).

Apolipoproteína E

O gene apoE humano está localizado no braço longo do cromossomo 19 (19q13.2) (Olaisen et al., 1982; Das et al., 1985; Paik et al., 1985) estando próximo aos genes TOMM40 e apoC1, dentro do loco RELB (Figura 1) (UCSC Genome Browser, http://genome.ucsc.edu/). O apoE é composto por quatro exons, distribuídos ao longo de 6.740 nucleotídeos no genoma humano. Retirando-se os introns, sobram apenas 1.156 pares de bases que compõem o mRNA que será transcrito, responsável pela tradução de três isoformas da proteína. A região transcrita de apoE possui uma grande quantidade de citosinas e guaninas (respectivamente 31,84% e 37,37% do mRNA transcrito) que, por formarem três ligações de hidrogênio na dupla fita de DNA, conferem à região uma estabilidade maior, dificultando dessa maneira o processo de amplificação e análise laboratorial deste gene pelo método da PCR (Polymerase Chain Reaction).

A apoE é uma glicoproteína com 317 aminoácidos e é uma das principais proteínas presentes no plasma humano, para onde é exportada após sua síntese no fígado (Lin et al., 1986; Elshourbagy et al., 1985), além de ser a principal apolipoproteína encontrada no cérebro. No plasma, a apoE é o principal componente das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e de um grupo de lipoproteínas de alta densidade (HDL), envolvida na redistribuição de triglicerídeos e colesterol em diferentes tecidos (Mensenkamp et al., 1999). A identificação da variante e4 do gene apoE, como o fator genético de risco mais comum para a DA de início tardio, sugere que o colesterol pode ter um papel direto na patogênese da doença.

A apoE é sintetizada em uma grande variedade de tecidos além do fígado, órgão responsável pela produção de cerca de três quartos da apoE circulante no plasma (Elshourbagy et al., 1985; Lin et al., 1986). Nos humanos, o cérebro é o segundo sítio de maior síntese de apoE, sendo produzida principalmente por astrócitos (Boyles et al., 1985; Pitas et al., 1987) e pela micróglia (Nakai et al., 1996). Outros estudos sugerem que, pelo menos sob certas condições, os neurônios humanos podem sintetizar apoE em quantidades significantes (Roses et al., 1998; Xu et al., 1999), possivelmente como uma parte de um programa compensatório para conter a neurodegeneração (Boschert et al., 1999). A apoE é uma das muitas classes diferentes de apolipoproteínas, incluindo apoA, apoB, apoC, apoD e apoJ, as quais transportam lipídios no plasma e em outros fluidos corpóreos.

Comprovando o papel específico da apoE na formação de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares, existem estudos mostrando que a apoE é um dos componentes das placas amilóides cerebrais; a apoE4 promove a fibrilogênese in vivo e in vitro do peptídio b-amilóide e a apoE3 liga-se à proteína Tau, diminuindo a sua taxa inicial de fosforilação e a formação de filamentos (Corder et al., 1998; Czyzewski et al., 1998).

A apoE desempenha um papel fundamental para o catabolismo de componentes ricos em triglicérides no corpo humano. Deficiências dessa proteína causam inúmeras doenças envolvidas com o aumento no nível de colesterol e triglicérides na circulação, devido ao não-reconhecimento dessas moléculas pelos receptores de membrana dos quilomícrons e pelas moléculas de VLDL, responsáveis por sua captação no fígado. Por causar o aumento na concentração dessas substâncias é que a apoE é muito estudada em doenças cardiovasculares, apresentando uma relação direta com estenoses e infartos. A apoE está presente em todas as frações lipoprotéicas do plasma, constituindo de 10% a20% das moléculas de VLDL e 1% a 2% das moléculas de HDL.

As variantes de apoE

Durante a evolução, surgiram algumas mutações no gene codificador da apoE. Essas mutações fixaram-se no genoma humano e resultam em genes com pequenas variações, ou alelos. Estas alterações primárias ocorreram em nível de DNA e resultam em alterações na seqüência da proteína. Em humanos, existem três alelos principais do gene apoE, decorrentes de apenas duas alterações no DNA, chamados de e2, e3 e e4. As isoformas protéicas produzidas por esses alelos diferem na composição de aminoácidos nas posições 112 e/ou 158 (Weisgraber et al., 1981; Rall et al., 1982a,b; Weisgraber et al., 1982): o alelo e2 possui o aminoácido cisteína nas duas posições da proteína (aminoácidos 112 e 158), o e3 tem a cisteína na 112 e uma arginina na 158 (sendo este o alelo mais comum da apoE), enquanto que o alelo e4 possui argininas nestas duas posições (Figura 2). As outras variantes da apoE são chamadas de e1, e5 e e7, mas elas são extremamente raras.

A natureza polimórfica do gene apoE não é restrita a esses polimorfismos mencionados, os quais definem as três isoformas mais comuns da proteína na população. Foram identificados outros polimorfismos próximos à região promotora (Nickerson et al., 2000; Fullerton et al., 2000), mas a sua importância na DA ainda não foi determinada de maneira consistente.

As várias combinações possíveis de dois dos três alelos principais podem dar origem a seis possíveis genótipos: apoE e2/e2, apoE e3/e3, apoE e4/e4, apoE e2/e3, apoE e3/e4 e apoE e2/e4. A freqüência desses três alelos na população caucasiana em geral é de aproximadamente 8%, 78% e 14% para o apoE e2, apoE e3 e apoE e4, respectivamente (Utermann et al., 1980; Martins et al., 1995). Corbo e Scacchi (1999) analisaram a distribuição das freqüências alélicas de apoE em diferentes populações e encontraram que o alelo e3 é o mais freqüente em todas as populações humanas (variando de 48% a 89%). Nesse estudo, a freqüência do alelo e4 só se mostrou elevada (24% a 40%) em algumas populações (pigmeus, aborígenes da Malásia e Austrália, da tribo de Papua-Nova Guiné, Lapônia e alguns nativos americanos), onde ainda há uma cultura de busca de alimentos, ou a comida ainda é escassa ou o foi até recentemente, ou está disponível de forma esporádica, ou ainda, é qualitativamente pobre.

O efeito funcional das variantes de apoE

Um estudo recentemente realizado em ratos procurou elucidar o papel das isoformas e3 e e4 no catabolismo e metabolismo de HDL, sugerindo que a presença da isoforma e4 implica níveis de LDL um pouco elevados no plasma sangüíneo e um pequeno, porém significativo, decréscimo no nível do HDL, inclusive em situações nas quais esses animais foram submetidos a uma dieta rica em gorduras (revisão em Puglielli et al., 2003).

Os ratos homozigotos para a isoforma e4 apresentaram uma concentração maior de apoE circulante do que aqueles indivíduos heterozigotos e3/e4 que, por sua vez, apresentam níveis maiores que aqueles homozigotos para a isoforma e3. Isso sugere que há uma velocidade maior no catabolismo de lipoproteínas em indivíduos portadores do alelo e4, quando comparada aos que contêm e3. Dessa forma, o nível elevado no catabolismo de remanescentes lipoprotéicos em indivíduos e4 pode levar a um déficit dos receptores lipoprotéicos hepáticos, acarretando um aumento no LDL circulante, um dos maiores responsáveis pelo risco de arterioscleroses.

A apoE está intimamente relacionada com outras doenças, como doenças cardíacas (infarto do miocárdio e estenoses de válvulas cardíacas e artérias), hiperlipoproteinemia tipo III, além de condições, nas quais seu papel ainda não foi totalmente elucidado.

ApoE e a DA

A apoE e a DA foram primeiramente associadas graças a um estudo feito em 1993 na Universidade Duke, onde foi observada uma freqüência maior de apoE e4 em pacientes classificados como possíveis ou prováveis portadores da DA, quando comparados com a freqüência observada em indivíduos-controle (Saunders et al., 1993).

O estudo de Corder et al.(1993) foi o primeiro a mostrar que o risco de DA conferido pelo alelo apoE e4 aumenta de forma dose-dependente, ou seja, o risco de DA aumenta de 20% a 90%, e a média de idade de início da doença diminui de 84 para 68 anos com o aumento no número de alelos e4. A homozigose para apoE e4 chegou a ser declarada como suficiente para desenvolver a doença por volta dos 80 anos de idade. Contudo, o alelo apoE e4 não é necessário nem suficiente para causar DA; ele apenas aumenta o risco de o indivíduo desenvolver a doença, indicando que existem outros fatores ambientais e genéticos atuando no desenvolvimento da doença (revisão em Rocchi et al., 2003).

Os mecanismos que associam a DA e o alelo apoE e4 ainda não foram esclarecidos. Estudos com camundongos transgênicos para o gene APP sugerem que a apoE contribui para o depósito da proteína b-amilóide (Ab), sendo este depósito mais severo na presença da isoforma apoE e4. A interrupção do gene apoE em camundongos nocaute inibiu a deposição da Ab (Bales et al., 1997). A ausência de apoE afetou o acúmulo extracelular da Ab, mas não a sua síntese (Bales et al., 1999).

Existem dois modelos que tentam explicar o papel da apoE no acúmulo da Ab: no primeiro, a Ab solúvel interagiria com a apoE associada a uma partícula lipídica, seguindo para a endocitose mediada por receptor. As lipoproteínas são então digeridas enzimaticamente no compartimento lisossômico, liberando o colesterol para a célula. Nos lisossomos, uma fração de apoE-Ab é degradada, enquanto o restante da apoE permanece associada à Ab e promove a sua agregação em fibrilas amilóides que são secretadas de volta para o meio extra-celular. Dado que a apoE e4 tem uma afinidade maior pela Ab do que pelas demais isoformas, pode ser esperada uma aceleração nesse processo. No segundo modelo, além de facilitar diretamente a entrada da Ab na célula e a sua agregação, a apoE poderia também aumentar a taxa de produção de Ab, através do aumento do colesterol celular. Após a endocitose mediada por um receptor e a digestão enzimática das lipoproteínas, o colesterol é liberado para as membranas celulares. As lipoproteínas apoE e4 tendem a conter mais colesterol, e o aumento do conteúdo de esterol nas membranas intracelulares promoveria um aumento na taxa de geração de Ab, resultando em uma liberação maior para o meio extracelular (revisão em Puglielli et al., 2003).

Devido à freqüente associação de distúrbios psiquiátricos e a DA, estudos foram feitos com o intuito de verificar se o surgimento e a intensidade desses distúrbios poderiam ser previstos através da tipagem das isoformas de apoE. Como resultado de um desses estudos, inferiu-se que a presença de apenas uma isoforma e4 implicaria aumento de 2,5 vezes na probabilidade de o paciente apresentar ilusões, ao passo que ao apresentar duas isoformas e4, a probabilidade aumentaria 5,6 vezes, mesmo levando-se em conta aspectos como a diferença de sexo, etnia, grau de instrução e duração da doença. Como resultado, tem-se que a presença de um ou mais alelos e4 é um fator importante na predição de ilusões na DA, o que também nos auxilia a traçar uma linha cada vez mais consistente de ligação entre a apoE e DA (Scarmeas et al., 2002). No entanto, Yip et al. (2002) sugerem que estes achados devem ser questionados, pois na idade de manifestação da demência na DA, o nível de apoE já se apresenta em significativo decréscimo. Para outros sintomas, como distúrbios de comportamento e depressão, não foram encontradas evidências que possam associá-las à apoE ou a outros fatores genéticos (Scarmeas et al., 2002).

O peso da presença do alelo e4 no desenvolvimento da DA parece variar de acordo com a idade, a etnia e o sexo. A idade possui um papel particularmente importante no desenvolvimento de DA. O risco de desenvolver a doença parece aumentar com a idade até certo ponto, a partir do qual o mesmo cai vertiginosamente. A presença de dois alelos e4 é responsável por uma grande diminuição na idade de início da doença, enquanto que a presença de apenas um alelo e4 é responsável por uma diminuição menos acentuada (revisão em Panza et al., 2002). Um estudo recente avaliou o grau de risco conferido pelos diferentes genótipos de apoE entre indivíduos da mesma faixa etária. Os resultados mostram que indivíduos com idade de 80 anos que apresentam e3/e4 possuem uma taxa de incidência de DA aumentada em 3,4 vezes em relação a indivíduos e3/e3. Indivíduos que são e4/e4 possuem taxa de incidência aumentada 9,4, enquanto os que possuem a isoforma e2 apresentam redução de 43% no risco apresentado por um indivíduo e3/e3, sugerindo um papel protetor do alelo e2 (Ewbank, 2002).

A importância dos alelos de apoE no desenvolvimento da DA parece ser consistente mesmo entre os diferentes grupos étnicos. Povos caribenhos descendentes de hispânicos apresentam uma alta taxa de associação entre DA e apoE e4 (Goldstein et al., 2001); parentes de primeiro grau de indivíduos classificados como afro-americanos possuem um risco acumulado maior (sexo, etnia, grau de escolaridade etc.) de desenvolver DA do que parentes de mesmo grau de indivíduos classificados como caucasianos (Kim et al., 2002); um estudo feito na região sudeste do Brasil identificou uma forte associação entre apoE e4 e DA. O alelo e4 foi encontrado com uma freqüência de 39% em portadores da DA, valor cerca de quatro vezes maior que o encontrado nos indivíduos saudáveis da mesma localidade (de-Andrade et al., 2000). Um outro estudo com 126 indivíduos brasileiros (Souza et al., 2003) mostrou que a freqüência do alelo apoE e2 foi consideravelmente menor no grupo de pacientes com DA (1%; n = 68); as freqüências do alelo apoE e3 e do genótipo apoE e3/e3 foram maiores nos controles (84% e 72%, respectivamente; n = 58), enquanto as freqüências do alelo apoE e4 e do genótipo apoE e3/e4 foram maiores nos indivíduos com DA (25% e 41%, respectivamente). Uma somatória dos achados destes dois trabalhos, os mais recentes que avaliaram a distribuição de alelos de apoE na população brasileira, baseada em 91 pacientes com DA e 258 controles, oferece uma distribuição das freqüências alélicas e genotípicas em nossa população (Tabela 1).

Apesar da contradição existente entre muitos estudos atuais, sabemos que o polimorfismo de apoE é apenas um dos diversos fatores genéticos envolvidos na DA. A apoE desempenha um papel importante na instauração da DA, mas o simples fato de um indivíduo possuir, mesmo que em homozigose, a isoforma e4, não implica necessariamente o desenvolvimento da doença. Outro fato importante é que a isoforma e4 não parece estar diretamente relacionada com a DA precoce, sendo mais freqüentemente associada com a forma tardia e esporádica da doença (Yoshizawa et al., 1994).

Embora o estudo da genética de DA esteja apenas em seu começo, os resultados já obtidos permitem começar a decifrá-la, compreendendo alguns de seus fatores de risco e sua epidemiologia, permitindo vislumbrar o desenvolvimento de novos mecanis­mos de abordagem e combate à doença, quer sejam através da genética, quer sejam através de estudos farmacológicos (Cacabelos, 2002).

Perspectivas no estudo de apoE e DA

Diversos estudos confirmam que a simples presença da isoforma e4 de apoE não é suficiente para o desenvolvimento da DA. No entanto, não restam dúvidas de que os alelos da apoE são fatores importantes que, de acordo com sua variação, têm o efeito de agonistas ou antagonistas no processo de instauração da doença. Neste sentido, alguns grupos vêm estudando o papel dos polimorfismos da região promotora do gene da apoE e4 e sua influência no desenvolvimento da DA. Polimorfismos na região promotora dos genes podem alterar a sua transcrição, gerando diferentes quantidades do RNA mensageiro e da respectiva proteína. Na região promotora do gene da apoE, já foram identificados polimorfismos nas regiões -219 G/T, -427 C/T e -491 A/T.

Artiga et al. (1998) destacaram a importância da variante alélica -491C e do haplótipo [- 491A­427C] no aumento do risco de desenvolver DA, porém, esse mesmo grupo não confirmou essa associação em outro estudo (Roks et al., 1998). Outro estudo refere ter encontrado uma pequena, porém significativa, alteração na concentração da apoE no plasma, independentemente do genótipo para essa característica. Como resultado desse estudo, foi observado que o polimorfismo - 491 A/T apresenta um papel independente do genótipo para apoE nos níveis dessa apolipoproteína no plasma sangüíneo, mas não independente para o risco de desenvolver DA (Beyer et al., 2002). Esses resultados foram confirmados por um estudo posterior que acrescentou que o polimorfismo na região - 491 é causado pela substituição de uma timina por uma adenina, além de acrescentar a importância da região - 219 no desenvolvimento de Alzheimer como fator de risco, sendo que esta região passa a desempenhar um papel cada vez mais significativo com o avanço da idade.

Embora o estudo da genética da DA já esteja avançado, diversos passos ainda são necessários na elucidação de seus mecanismos de instauração, desenvolvimento e fatores de risco associados, quer sejam eles genéticos ou ambientais. Com este avanço, os achados da genética poderão ser utilizados no diagnóstico precoce da doença, no seu tratamento ou mesmo na elaboração de estratégias de prevenção. Devemos ressaltar que há um consenso na comunidade científica: a determinação das isoformas de apoE ainda é insuficiente como método diagnóstico. É precipitado afirmar que um indivíduo assintomático irá desenvolver a doença, baseado apenas no seu genótipo de apoE.

Recebido: 17/11/2003

Aceito: 26/11/2003

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Pesquisador e vice-diretor do Laboratório de Neurociências (LIM27).

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jul 2004
• Data do Fascículo
  2004

Histórico

• Aceito
  26 Nov 2003
• Recebido
  17 Nov 2003