Estudos de associação genética no transtorno obsessivo-compulsivo

Resumos

BACKGROUND: Obsessive-compulsive disorder (OCD) segregates in families. It follows a complex model of genetic transmission, which involves the influence of several small effect genes interacting with the environment. METHODS: A systematic review of genetic association studies in OCD was performed. Articles published until 2012 were searched in the databases PubMed, Embase and SciELO using the terms of MeSH and its associates or synonyms for "obsessive-compulsive disorder", "gene" and "genetic association studies". RESULTS: We selected 105 papers and described their main results grouped as genes related to: serotonin, dopamine, glutamate, GABA, white matter, immune system, hormones and other genes. CONCLUSION: There is high variability between findings of association studies among the several candidate genes studied in OCD. Glutamate-related genes are promising candidates for OCD, but there is no conclusive association between any of the candidate genes studied and OCD. Association studies with large sample size, evaluation of more homogeneous subgroups of phenotype and meta-analyses are still needed.

Association; gene; obsessive-compulsive disorder; review

REVISÃO DA LITERATURA

Estudos de associação genética no transtorno obsessivo-compulsivo

Aline Santos Sampaio^{I, II}; Rita Márcia Pacheco Lins^III; Renato Daltro-Oliveira^III; Lucas de Castro Quarantini^{III, IV}; Maria Conceição do Rosário^V; Eurípedes Constantino Miguel^I; Ana Gabriela Hounie^I

^IDepartamento e Instituto de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

^IIServiço Médico Universitário Dr. Rubens Brasil, Universidade Federal da Bahia (UFBA)

^IIIDepartamento de Neurociências e Saúde Mental, Faculdade de Medicina, UFBA

^IVPós-graduação em Medicina e Saúde, UFBA

^VDepartamento de Psiquiatria, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: O caráter familial do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) já é bem estabelecido. Ele segue o modelo complexo de transmissão genética que envolve a influência de diversos genes de pequeno efeito em interação com o ambiente.

MÉTODOS: Foi realizada uma revisão sistemática de estudos de associação genética com o TOC por meio de busca de artigos publicados até 2012 nas bases de dados: PubMed, Embase e SciELO, usando os termos MeSH, seus associados ou sinônimos para "obsessive-compulsive disorder", "gene" e "genetic association studies".

RESULTADOS: Foram selecionados 105 artigos cujos principais resultados foram agrupados em grupos de genes relacionados a serotonina, dopamina, glutamato, GABA, substância branca, hormônios, sistema imune e outros genes (MAO-A, BNDF, COMT).

CONCLUSÃO: Há grande variabilidade nos achados de estudos de associação entre os diversos genes candidatos estudados e o TOC. Genes relacionados às vias glutamatérgicas são candidatos promissores, porém não há associação conclusiva entre nenhum dos genes candidatos estudados e o TOC. Estudos de associação com grande tamanho amostral, avaliação de subgrupos mais homogêneos do fenótipo e metanálises ainda são necessários.

Palavras-chave: Associação, gene, transtorno obsessivo-compulsivo, revisão.

Introdução

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é o quarto transtorno psiquiátrico mais frequente, com prevalência de 2,0% a 2,5% ao longo da vida¹. Segundo os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV), o TOC é caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões capazes de interferir no funcionamento normal do indivíduo. Essas obsessões/compulsões ocorrem por no mínimo 1 hora por dia e acarretam sofrimento significativo ou comprometimento social².

O TOC é um transtorno em geral crônico e se manifesta independentemente de sexo, raça, inteligência, estado civil, nível socioeconômico, religião ou nacionalidade. Os estudos transculturais mostram que os sintomas do TOC são semelhantes nas diversas populações e culturas³, fatos que falam a favor de fatores biológicos e genéticos, contribuindo para sua etiologia.

Apesar de teorias psicológicas terem embasado o surgimento do conceito de TOC⁴ existem evidências crescentes de que ele é mediado por interação genético-ambiental. De fato, o envolvimento de fatores genéticos na etiologia do TOC vem sendo enfatizado desde as primeiras descrições do quadro⁵.

Estudos em genética humana

A psiquiatria genética busca entender como fatores biológicos e ambientais interagem para causar um transtorno psiquiátrico específico. Os modelos de estudos de genética humana utilizados para avaliar fatores etiológicos dos transtornos psiquiátricos são divididos em dois grupos: genético-epidemiológico e genético-molecular.

Estudos genético-epidemiológicos

A psiquiatria genético-epidemiológica é uma ciência que lida com "causas, distribuições e controle de doenças em grupos de familiares e com as causas genéticas de doenças nas populações"⁶. A epidemiologia genética utiliza como metodologia os estudos de famílias, de gêmeos, de adoção ou de análises de segregação.

Estudos de famílias

Utilizam o desenho epidemiológico do tipo caso-controle. Assim, verifica-se a frequência do transtorno investigado em familiares de portadores do fenótipo (probandos caso) e compara-se à frequência desse mesmo transtorno em familiares de indivíduos que não apresentem o quadro (probandos controle). Se a frequência do fenótipo estudado for significativamente maior no grupo de parentes dos indivíduos portadores desse fenótipo, pode-se afirmar que ele apresenta caráter familial⁶. Uma metanálise de estudos de famílias no TOC, envolvendo 312 probandos e 1.209 familiares de primeiro grau de probandos com TOC, encontrou risco agregado de 8,2% entre os familiares "caso" e de 2% entre os familiares "controle", com uma razão de chances de 4 (95% IC = 2,2;7,1) de apresentar TOC⁷.

Estudos de gêmeos

Comparam a concordância para determinado fenótipo entre gêmeos monozigóticos (MZ), com a concordância observada entre gêmeos dizigóticos (DZ). Tal tipo de estudo parte do pressuposto de que gêmeos MZ e DZ sofrem influência ambiental parecida, contudo os MZ compartilham 100% da carga genética, enquanto os DZ compartilham cerca de 50%. Desse modo, em fenótipos mais influenciados pelo ambiente, as taxas de concordância entre MZ e DZ seriam semelhantes, ao passo que em fenótipos mais influenciados pelo componente genético a taxa de concordância nos MZ seria maior que nos DZ⁸. Além disso, as investigações com gêmeos permitem também estimar a herdabilidade (h2), ou seja, o tamanho do efeito genético na determinação do fenótipo estudado. Dados de 28 estudos de gêmeos no TOC têm mostrado convincentemente que os sintomas obsessivo-compulsivos (SOC) são hereditários, com contribuições genéticas médias de 45% a 65% em crianças e de 27% a 47% em adultos⁹.

Estudos de adoção

Permitem maior separação entre fatores genéticos e ambientais na etiologia de um transtorno, uma vez que as crianças não compartilham do ambiente doméstico com seus pais biológicos. Sua principal limitação é que os lares que adotam não representam ambientes de maior risco (por exemplo, ambientes de pobreza e privação extremas)⁸. Geralmente os estudos de adoção avaliam a história de transtornos mentais na família biológica e correlacionam com fatores psicossociais protetores ou de risco presentes na família adotiva⁸. Até onde conhecemos, não existem estudos de adoção no TOC.

Análise de segregação

Avalia se a transmissão do fenótipo estudado, ao longo das gerações, nas famílias, pode ser explicada por algum modelo genético mendeliano. Alguns dos modelos genéticos avaliados por análises de segregação são: não transmissão; autossômico dominante; autossômico recessivo; poligênico (vários genes de pequeno efeito); multifatorial (vários genes de pequeno efeito somados à influência ambiental) e misto. O modelo de transmissão mais aceito para o TOC é o modelo misto ou complexo, que envolve a influência de diversos genes de pequeno efeito em interação com o ambiente⁶.

Estudos de genética molecular

Diversos estudos em epidemiologia genética foram concordantes em afirmar que o TOC é um transtorno familial. Com o advento de técnicas cada vez mais modernas de biologia molecular, houve o interesse crescente em identificar quais seriam os genes envolvidos na fisiopatolgia desse transtorno. A maior parte dos estudos genéticos no TOC busca avaliar sua associação com genes relacionados a circuitos cerebrais que fazem parte dos mecanismos fisiopatológicos do quadro.

Estudos de ligação

Avaliam se um determinado marcador genético com localização conhecida cossegrega com o fenótipo ao longo de gerações. Quando dois loci gênicos estão situados no mesmo cromossomo e muito próximos um do outro, eles tendem a ser transmitidos juntos (ligados), sem ocorrer recombinação entre os cromossomos homólogos (crossing over). Portanto, se os membros afetados de uma família sempre herdam um marcador genético, o gene para a doença provavelmente se localiza próximo ao marcador. A principal limitação do estudo é a necessidade da avaliação de várias gerações de famílias com múltiplos afetados, pois muitos transtornos chamados de "complexos", como o TOC, decorrem da interação entre múltiplos genes e outros fatores (ambientais), o que dificulta a investigação etiológica⁶.

Estudos de associação

Têm a finalidade de detectar genes específicos envolvidos em um transtorno. Com o desenho de caso-controle, tenta-se investigar se existe uma distribuição significativamente diferente de uma variante alélica entre os indivíduos afetados (casos) e não afetados (controles) pelo fenótipo¹⁰. A principal limitação da análise de associação caso-controle pode ser a estratificação populacional, ou seja, quando os casos não estão etnicamente pareados com os controles. Os estudos de associação baseados em famílias, que avaliam o probando e seus pais biológicos, o que constitui um "trio", controla o viés da estratificação populacional, uma vez que a comparação é feita dentro de cada núcleo familiar. Nessas análises, o que se avalia são os alelos que foram transmitidos para os afetados em comparação com os alelos não transmitidos por métodos denominados Teste de Desequilíbrio de Transmissão (TDT) e Risco Relativo do Haplótipo (HRR)⁶.

Podem ser avaliados, nos estudos de associação, diversos marcadores cobrindo todo o genoma em um estudo de varredura de genoma (Genomewide Association Study). Porém, a maioria dos estudos de associação avalia polimorfismos situados em genes candidatos. Polimorfismo é uma variação encontrada no DNA que está presente em mais de 1% da população. Os polimorfismos podem ser por troca de uma única base nitrogenada (single nucleotide polymorphism - SNP) ou por variação do número de repetições de uma sequência de bases em determinado locus (variable number of tandem repeats - VNTR). Escolhe-se o gene candidato a ser pesquisado a partir de alguma hipótese que o relacione ao transtorno estudado. Essa escolha pode se basear em características clínicas, fisiopatológicas ou de resposta terapêutica a determinados psicofármacos.

Esta revisão busca apresentar os resultados dos estudos de associação entre genes candidatos e o TOC.

Métodos

Foi realizada uma revisão sistemática por meio de busca de artigos publicados até 4 de maio de 2012 nas bases de dados PubMed, Embase e SciELO, usando os termos MeSH, seus associados ou sinônimos para "obsessive-compulsive disorder", "gene" e "genetic association studies".

Cada termo foi pesquisado separadamente (PubMed: termo 1 = 1.662.401 resultados; termo 2 = 14.124 resultados; termo 3 = 14.124 resultados; Embase: termo 1 = 227.040 resultados; termo 2 = 19.244 resultados; termo 3 = 16.843 resultados; SciELO: termo 1 = 4.719 resultados, termo 2 = 209 resultados, termo 3 = 181 resultados), e posteriormente as três buscas foram combinadas usando o termo "AND", resultando em 202 referências no PubMed, 49 referências no Embase e 7 referências no SciELO. As referências foram enviadas para o programa de gerenciamento de referências EndNote® e as duplicatas foram descartadas. As referências foram selecionadas e os textos completos foram avaliados por dois pesquisadores independentes (A.S.S. e R.P.L.), com base nos critérios de inclusão, sendo eles: 1) estudos originais ou revisões sobre associação com genes candidatos; 2) os probandos deveriam preencher critérios pelo DSM-III ou DSM-IV para transtorno obsessivo-compulsivo; 3) os estudos deveriam estar escritos em inglês, português ou espanhol (Figura 1).

A lista de referências dos estudos selecionados foi examinada para avaliar estudos não encontrados na base de dados.

Resultados

Foram selecionados 105 estudos cujos principais resultados estão resumidos a seguir.

Genes relacionados à serotonina

Gene do transportador da serotonina (SLC6A4, 5-HTT, SERT, 5HTTLPR)

Cromossomo: 17; localização: 17q11.1-q12

O gene do transportador de serotonina é um gene candidato importante, uma vez que ele representa o alvo primário dos inibidores da recaptação de serotonina (IRS). Hanna et al. relataram uma associação entre os níveis sanguíneos de serotonina e genótipos específicos da 5-HTT em famílias de pacientes com TOC¹¹.

Uma região polimórfica, composta por 16 elementos repetidos, foi descrita próxima do início da zona de transcrição do gene 5-HTT; o polimorfismo 5HTTLPR consiste de uma inserção ou deleção de 44-pb envolvendo elementos repetidos de seis a oito vezes, gerando dois alelos funcionais: um alelo curto (S) e um alelo longo (L)¹². No entanto, Hu et al. relataram que o polimorfismo 5HTTLPR é funcionalmente trialélico, resultando da substituição de (A) por (G) no alelo (L)¹³. Outro polimorfismo desse gene corresponde a um número variável de repetições em tandem (VNTR) no par de base 17(bp); o VNTR é denominado STin2 e envolve diferentes alelos¹⁴. Os estudos relacionados com o gene 5-HTT estão descritos na tabela 1.

Receptor de serotonina tipo 2A (HTR2A, 5-HT2A)

Cromossomo: 13; localização: 13q14-q21

As evidências que sugerem uma ação do receptor 2A da serotonina no TOC partem de relatos de benefício no uso de alucinógenos (estimulantes potentes de 5-HT2A) e a tendência da clozapina em desencadear SOC em portadores de esquizofrenia¹⁵.

Os dois polimorfismos mais estudados no TOC são -1438 A/G e T102C. Alguns estudos demonstram associação entre TOC e o alelo AA do polimorfismo -1438 G/A em mulheres^16,17 e em amostra de crianças e adolescentes¹⁸. Esses resultados não foram replicados em outros estudos^15,19. Liu et al. estudaram uma amostra chinesa de 103 trios e encontraram associação significante entre TOC e o polimorfismo 5-HT2A-1438G/A (p = 0,0389) e desequilíbrio de transmissão no grupo de início tardio (p = 0,0132) e no grupo masculino (p = 0,0255)²⁰. Em relação à variante T102C, vários estudos não encontraram associação significante com o TOC^15,21. Tot et al. encontraram que os genótipos T102T e o genótipo AA da variante -1438 A/G estavam associados a aumento da gravidade do TOC²². Meira-Lima et al. também encontraram que a variante silenciosa C516T estava associada ao TOC²³.

Receptor de serotonina tipo 1B (HTR1B, 5HT1B)

Cromossomo: 6; localização: 6q13

Os efeitos benéficos dos antipsicóticos atípicos e substâncias alucinógenas em receptor 5HT1B em alguns pacientes com TOC sugerem que esse receptor pode estar envolvido na neurobiologia do TOC.

Mundo et al. encontraram uma transmissão preferencial do alelo G861 para portadores de TOC²⁴ e confirmaram esses achados em um estudo longitudinal²⁵. Camarena et al. também encontraram uma transmissão preferencial da variante G861 comparada a C861 no grupo com escores mais altos da YBOCS (Escala de Sintomas Obsessivo-Compulsivos Yale-Brown), apesar de não terem encontrado associação com TOC²⁶. Liu et al. encontraram associação desse gene com TOC de início precoce (p = 0,0389)²⁰. Por sua vez, dois outros estudos tiveram achados negativos^27,28. Achados preliminares de associação entre o alelo G861 e sintomas de ordem/arranjo/simetria deixam a sugestão de análises fenotípicas mais refinadas em estudos em genética²⁹.

Receptor da 5-hidroxitriptamina (serotonina) tipo 2C (HTR2C, 5HT2C)

Cromossomo: X; localização: Xq24

O tratamento crônico do TOC com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) pode resultar em redução da transmissão dopaminérgica mesocorticolímbica por meio da ativação do 5HT2C, que pode representar um evento importante para a eficácia terapêutica dos ISRS^30,31. Estudo em ratos, os quais apresentavam deleção do gene 5HT2C, evidenciou comportamentos semelhantes a sintomas compulsivos³². Tsaltas et al. mostraram exacerbação de SOC após administração de m-CPP (agonista 5HT2C)³³. Dois estudos de associação entre uma variante estrutural na região N-terminal extracelular do receptor 5HT2C e o TOC tiveram achados negativos^34,35. Essa variante resulta de substituição do aminoácido cisteína-por-serina a posição 23³⁶, mas ainda não possui função definida^34,37.

Triptofano hidroxilase 1 (TPH1)

Cromossomo: 11; localização: 11p15.3-p14

Triptofano hidroxilase (TPH1) representa uma etapa importante na síntese do 5-HTT, dessa forma é um gene candidato importante. Existem duas formas de expressão: TPH1 e TPH2.

O TPH1 é detectado perifericamente tanto no sangue como no duodeno, mas não é encontrado no cérebro. Dois estudos de associação não encontraram achados significantes entre esse gene e o TOC^28,37.

Triptofano hidroxilase 2 (TPH2)

Cromossomo: 12; localização: 12q21.1

O TPH2 é detectado exclusivamente no cérebro. Um estudo encontrou associação entre esse gene e o TOC de início precoce³⁸. Um estudo brasileiro com 107 pacientes e 214 controles não encontrou associação entre os oito SNP avaliados no gene TPH2 e o TOC, mas encontrou maior prevalência dos haplótipos T-C-T (rs4448731, rs4565946, rs10506645) e C-A-T (rs4565946, rs7955501, rs10506645) entre os pacientes com TOC³⁹.

Entre os genes mais estudados está o gene do transportador da serotonina (5-HTT) e sua região promotora (5-HTTLPR). Uma metanálise recente avaliou os estudos com os genes 5-HTT, 5-HTTLPR, HTR1B, HTR2A e HTR2C no TOC e encontrou que a associação entre o TOC e o polimorfismo do 5HTTLPR, quando considerados os seus três alelos (OR: 1,251, IC95%: (1,048-1,492), p = 0,001), e dos dois polimorfismos do 5-THR2A rs6311 e 6313 (OR:1,219; IC95%: (1,037-1,433); p = 0,002), foi estatisticamente significante, reforçando sua possível contribuição na etiologia do TOC⁴⁰.

Genes relacionados à dopamina

O sistema serotonérgico tem muitas inter-relações com outros neurotransmissores e circuitos neuronais⁴¹. A dopamina tem participação importante na fisiopatologia do TOC⁴² e está envolvida em uma interação com o sistema dopaminérgico na área fronto-tálamo-gânglio da base⁴³. Tal modulação faz com que os ISRS afetem a transmissão de dopamina indiretamente e influencia o desenvolvimento do TOC⁴³. Estudos farmacológicos encontraram que antagonistas dopaminérgicos em combinação com ISRS foram efetivos no tratamento do TOC. Estudos em animais encontraram que o uso de agonistas dopaminérgicos induz movimentos estereotipados semelhantes a alguns SOC⁴⁴.

Gene do transportador da dopamina (DAT1 ou SLC6A3)

Cromossomo: 5; localização: 5p15.3

O gene transportador da dopamina tem papel central na remoção da dopamina das sinapses no mesencéfalo. A recaptação e a difusão da dopamina pelo DAT1 alteram a magnitude, a duração e a configuração espacial da ativação do receptor, induzida pelo transmissor, modificando dessa forma a neurotransmissão dopaminérgica¹⁵. Ratos com deleção do DAT apresentam comportamentos estereotipados sequenciais⁴⁵, de forma similar aos observados em transtornos de gânglios da base, tais como TOC e síndrome de Tourette. DAT1 tem polimorfismo de repetições em VNTR de 40bp com 3 a 11 repetições na região 3' não traduzida, que pode influenciar na expressão do gene e nos níveis da proteína DAT1 no cérebro⁴⁶. Os estudos que investigaram associação entre DAT e TOC tiveram achados negativos^47,48 (Tabela 2).

Receptor de dopamina D2 (DRD2)

Cromossomo: 11; localização: 11q23

O receptor D2 de dopamina (DRD2) é encontrado em níveis altos nos gânglios da base, o que o faz um gene candidato para a fisiopatologia do TOC. Apesar de alguns estudos não terem encontrado associação entre esse gene e o TOC, Nicolini et al. encontraram frequência mais alta da variante A2A2 do DRD2 em TOC + tiques (p = 0,008)⁴⁹. Em outro estudo, Nicolini et al. encontraram associação entre o alelo TaqIA2 do DRD2 (p = 0,01) e o TOC e excesso de homozigotos A2A2 no grupo de TOC + tiques (p = 0,001)⁵⁰. Denys et al. encontraram maior frequência do alelo A2 do DRD2 apenas em homens com TOC (p = 0,02)⁵¹ (Tabela 2).

Receptor D3 da dopamina (DRD3)

Cromossomo: 3; localização: 3q13.3

O antagonismo ao receptor dopaminérgico D3 tem efeito ansiolítico. A função e a expressão do DRD3 são diminuídas durante o estresse e a depressão, enquanto o tratamento crônico com ISRS ou drogas noradrenérgicas aumenta o RNAm do DRD3, compensando o efeito inicial do estresse¹⁵. A variante mais estudada é um SNP que leva à substituição da glicina por serina no códon 9 (Ser9Gly), mas os estudos com esse gene e o TOC tiveram achados negativos^49,52 (Tabela 2).

Receptor de dopamina D4 (DRD4)

Cromossomo: 11; localização: 11p15.5

O receptor dopaminérgico D4 (DRD4) está envolvido em funções cerebrais superiores, modulação da síntese e turnover cerebral da dopamina. No gene que codifica o DRD4, existe um polimorfismo VNTR (48pb com 2 a 10 repetições em tandem) no terceiro éxon, que é de grande interesse para estudos psiquiátricos⁵³. Os resultados de estudos de associação entre TOC e DRD4 não são conclusivos. Alguns estudos encontraram maior frequência do alelo de sete repetições em portadores de TOC e tiques^50,54. Millet et al. encontraram ausência de transmissão do alelo de duas repetições (p = 0,005) e em um estudo de caso-controle eles encontraram frequência do alelo de duas repetições significantemente mais baixa em portadores de TOC (p = 0,02)⁵⁵. Hemmings et al. encontraram associação entre o alelo de sete repetições e TOC de início precoce (p = 0,02)⁵⁶. Camarena et al. encontraram menor frequência do alelo de quatro repetições do DRD4 em pacientes com TOC (p = 0,0027) e frequência mais alta do alelo de seis repetições no grupo com tiques (p = 0,0016)⁵⁷. Walitza et al. encontraram, em um estudo baseado em família, menor transmissão do alelo de quatro repetições (p = 0,003)⁵⁸ (Tabela 2).

Apesar das evidências de participação da dopamina na fisiopatologia do TOC, os achados dos estudos de associação com genes relacionados à dopamina foram, em sua maioria, negativos. O DRD4 foi o gene mais estudado no TOC, com achados divergentes. Uma metanálise recente não encontrou associação entre TOC e os genes DAT1, DRD2, DRD3 e DRD4⁴⁰.

Genes relacionados ao glutamato

Estudos de neuroimagem, de modelos animais e farmacológicos e alguns estudos de associação de genes candidatos reforçam a hipótese da participação do glutamato na fisiopatologia do TOC. Estudos de neuroimagem funcional mostraram hiperatividade metabólica nos circuitos córtico-estriato-talâmico. Níveis anormais de glutamato foram relatados em pacientes com TOC, com predomínio em regiões pré-frontais, tais como córtex órbito-frontal e suas áreas de projeção no estriado^59-61. Os níveis de glutamato no liquor também foram significativamente mais altos em portadores de TOC comparados a controles (p = 0,014)⁶². Drogas que modulam o glutamato vêm sendo recentemente usadas como potencializadores do tratamento farmacológico do TOC em adultos^63,64, adolescentes e crianças⁶⁵. Além disso, genes relacionados ao glutamato, assim como genes relacionados à serotonina, tiveram mais estudos de associação positiva com TOC replicados. Diante disso, vê-se que a investigação de genes glutamatérgicos como candidatos para TOC tem se mostrado um campo promissor.

Gene da proteína associada ao SAP90/PSD95- 3 - SAPAP3/DLGAP3

Cromossomo: 1; localização: 1p35.3-p34.1

A família de proteínas associada ao SAP90/PSD95 (SAPAP) é componente de densidade pós-sináptica (PSD) que interage com outras proteínas em um complexo chave-fechadura nas sinapses glutamatérgicas. Resultados de estudos com ratos sugerem que o SAPAP3 pode estar envolvido na fisiopatologia do TOC e tricotilomania⁶⁶. O rato com deleção do SAPAP3 desenvolveu lesões faciais autoprovocadas, secundárias a comportamento de grooming excessivo, e mostrou disfunções em sinapses corticoestriatais. Quando esses ratos receberam ISRS, tal comportamento melhorou. Também, a expressão seletiva do SAPAP3 no estriado, mediada por lentivírus, recuperou as alterações sinápticas e comportamentais dos ratos mutantes. O TOC e o grooming patológico tal como a tricotilomania apresentam características fenomenológicas semelhantes⁶⁷.

Desde que os estudos de Welch et al. trouxeram esse modelo animal para TOC e grooming patológico com o rato com deleção do SAPAP3, o gene correlato humano passou a ser estudado como candidato no TOC⁶⁶. Boardman et al. avaliaram sete polimorfismos no gene que codifica o SAPAP3 em indivíduos com TOC (n = 172), tricotilomania (n = 45) e controles (n = 153) e não encontraram associação⁶⁸. Entre o grupo com TOC houve associação positiva com o início precoce do transtorno e o haplótipo A-T-A-T (rs11583978-rs7541937-rs6662980-rs4652867)⁶⁸. Bienvenu et al. avaliaram 383 famílias e encontraram associação entre quatro polimorfismos do SAPAP3 e grooming patológico (onicofagia, dermatotilexomania e/ou tricotilomania), mas não com TOC⁶⁹. Outro estudo sequenciou o gene SAPAP3 em 44 portadores de TOC e tricotilomania, 44 portadores de TOC sem tricotilomania e 178 controles, genotipou seis polimorfismos em uma amostra adicional de 281 portadores de TOC e 751 indivíduos da população geral e notou associação entre TOC e polimorfismo A189V (p = 0,045)⁷⁰.

Receptor ionotrôpico glutamatérgico N-methyl D-aspartato 2B (GRIN2B, NMDAR2B)

Cromossomo: 12; localização: 12p12

GRIN2B é o gene que codifica uma subunidade do receptor NMDA⁷¹. Arnold et al. estudaram 130 famílias de portadores de TOC e encontraram que um haplótipo formado por dois polimorfismos do GRIN2B - 5072T/G (p = 0,014) e 5072G-5988T esteve associado à suscetibilidade ao TOC (p = 0,002)²⁹. Posteriormente, eles avaliaram 16 pacientes com TOC virgens de tratamento com ressonância magnética do encéfalo, genotiparam para os polimorfismos do GRIN2B (rs1019385, rs890, rs1805476 e rs1805502) e encontraram que o rs1019385 esteve associado à menor concentração de glutamato no córtex cingulado anterior²⁹.

Transportador do glutamato de alta afinidade neuronal/epitelial (SLC1A1, EAAC1)

Cromossomo: 9; localização: 9p24

O SLC1A1, que codifica o transportador do glutamato de alta afinidade neuronal/epitelial (SLC1A1, EAAC1), é um gene fortemente candidato que se situa na região 9p24⁷². Hanna et al., estudando sete famílias de portadores de TOC de início precoce, encontraram evidência de ligação na região 9p⁷³. Em um estudo de replicação, Willour et al. genotiparam 50 famílias com TOC e encontraram pico de ligação em dois marcadores: D9S1792 (alpha p = 0,59) e D9S1813 (p = 0,006) na região 9p24⁷⁴, apenas 0,5 cM (< 350 kb) do marcador encontrado por Hanna et al. ⁷³. Estudos relacionados ao gene SLC1A1 estão descritos na tabela 3.

Receptores do glutamato, ionotrópicos, kainatos 2 e 3 (GRIK2/EAA4 e GRIK3/EAA5)

Cromossomo: 6, localização: 6q16.3-q21; e cromossomo: 1, localização: 1p34-p33

GRIK2 e GRIK3 contribuem para a regulação da transmissão excitatória e inibitória e tem funções importantes na fisiologia e plasticidade das sinapses⁷⁵. Existe RNA mensageiro do GRIK2 em abundância em neurônios piramidais do caudado, que estão envolvidos na fisiopatologia do TOC. Estudos animais mostraram que ratos com deleção do GRIK2 tiveram redução importante da memória do medo, menos comportamentos de ansiedade, mais exposição ao risco e agressividade⁷⁶. Genes dos GRIK2 e GRIK3 foram investigados em um estudo com 156 pacientes com TOC, 141 controles e 124 trios, encontrando-se que o alelo SNP rs2238076 do GRIK2 foi menos transmitido que o esperado para portadores de TOC (p < 0,03). Sampaio et al. também encontraram associação significante entre o SNP rs1556995 do GRIK2 (p = 0,03) e entre o haplótipo rs1556995/rs1417182 (p = 0,01) e TOC⁷⁷.

O sistema glutamatérgico tem sido o atual alvo preferido dos estudos de associação. A associação com TOC foi apontada em cinco estudos e em uma metanálise⁷⁸, porém outra metanálise recente não confirmou essa associação⁴⁰. Um grande estudo de varredura de genoma, incluindo 1.465 casos, 5.557 controles pareados por etnia e 400 trios de pacientes com TOC, encontrou associação com polimorfismos no gene da proteína associada ao SAP90/PSD95- 1 - DLGAP-1, também relacionado ao glutamato⁷⁹.

Genes relacionados ao ácido gama-aminobutírico (gaba)

Receptor do GABA (GABRR1)

Cromossomo: 6; localização: 6q13-q16.3

No único estudo avaliando esse gene no TOC, Zai et al. avaliaram cinco polimorfismos no gene do receptor do GABA tipo 1 (GABBR1) em 159 famílias e encontraram maior transmissão do alelo A do polimorfismo A-7265G no TOC⁸⁰.

Levando em conta que estudos de neuroimagem funcional no TOC mostraram hiperatividade nas regiões do córtex órbito-frontal, estriado, tálamo e cíngulo anterior⁸¹ e que há uma ação inibitória das vias GABAérgicas sobre as vias glutamatérgicas nessas regiões, os genes relacionados ao GABA merecem continuar sendo avaliados em estudos futuros.

Outros genes

Fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)

Cromossomo: 11; localização: 11p13

O fator neurotrófico derivado do cérebro (brain derived neurotrophic factor - BDNF) promove regeneração cerebral, proliferação e conectividade durante o desenvolvimento e participa da manutenção e plasticidade dos neurônios mesmo durante a fase adulta⁸². Hall et al. avaliaram o gene do BDNF em 164 trios de probandos com TOC e encontraram que o alelo Met66, que altera a sequência da pró-proteína BDNF, foi pouco transmitido, podendo conferir efeito protetor contra o TOC⁸³. Alonso et al. avaliaram SNP no BDNF em 215 pacientes com TOC e 342 controles e encontraram associação significante com um haplótipo de cinco marcadores que continha o polimorfismo Val66Met (p = 0,006 após teste de permutações, que minimiza o risco de resultado falso-positivo)⁸⁴. Hemmings et al. encontraram que o alelo Met66 estava associado ao TOC em homens e ao TOC de início precoce também em homens, contudo o genótipo Val66/Val66 estava associado com TOC mais grave em mulheres⁸⁵. Dickel et al. não encontraram associação de polimorfismo dos genes SLC6A4, HTR1B, HTR2A e BDNF em 54 trios de probandos com início precoce de TOC⁸⁶. Katerberg et al., tentando replicar esses achados, avaliaram 419 pacientes com TOC e 650 controles, mas não encontraram associação significante entre o polimorfismo Val66Met (rs6265) e o TOC, ou qualquer dimensão de sintomas do TOC⁸⁷. Os estudos de Mossner et al. e Wendland et al. também foram negativos^88,89.

Uma metanálise não encontrou associação entre o polimorfismo Val66Met e o TOC (OR: 1,013; IC95%:(0,765-1,342); p = 0,904)⁴⁰.

Receptor neurotrófico da tirosinocinase (NTRK) tipos 1, 2 e 3

Cromossomo: 1; localização: 1q21-q22; cromossomo: 9 localização: 9q22.1; cromossomo: 15; localização: 15q25 (respectivamente)

Receptor neurotrófico da tirosinocinase tipo 3 (NTRK3), receptor de alta afinidade para a neurotrofina 3 (NT-3), foi avaliado por Alonso et al. em 120 pacientes com TOC e 342 controles, que encontraram associação entre o SNP rs7176429 (p = 0,0001) e colecionismo⁹⁰. Alonso et al. também estudaram o gene do receptor neurotrófico da tirosinocinase tipo 2 (NTRK2) em 215 pacientes com TOC e 342 controles e encontraram um haplótipo intrônico com efeito protetor contra o TOC (p = 0,001) e também que um SNP intrônico do NTRK2 (rs2378672) estava associado ao TOC em mulheres (p < 0,0001)⁸⁴.

Monoamino oxidase A (MAO A)

Cromossomo: X; localização: Xp11.3

A monoamino oxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial que tem a função de degradar várias aminas biogênicas, incluindo serotonina, adrenalina, noradrenalina e dopamina. Dois polimorfismos funcionais foram estudados no TOC. Um dos polimorfismos consiste em um VNTR de 30pb localizado 1.2kb acima das sequências codificantes do MAO-A (MAO-Au VNTR) e o outro é uma substituição de T por C (EcoRV), com o alelo T relacionado a menor atividade enzimática⁴⁷. Não foi encontrada associação entre o polimorfismo EcoRV e o TOC em metanálise⁴⁰. Estudos sobre o gene da MAO-A estão descritos na tabela 4.

Catecol-O-metiltransferase (COMT)

Cromossomo: 22; localização: 22q11.21

A catecol-O-metiltransferase (COMT) é uma enzima que metaboliza catecolaminas, incluindo os neurotransmissores norepinefrina, epinefrina e dopamina⁹¹. O polimorfismo mais estudado no gene COMT é uma troca de único nucleotídeo (SNP) (val158met ou rs4680) G por A, que leva a uma substituição do aminoácido valina por metionina no códon 158 da enzima. Essa variação está associada com a forma termolábil (baixa atividade - alelo 158met, alelo A ou alelo L) ou termoestável (alta atividade - val158, alelo G ou alelo H) da enzima^92-94. Um estudo recente mostrou que portadores de TOC com o alelo L do COMT apresentam baixos níveis de 3-O-metil-dopa, que resulta da metilação da levodopa, no plasma⁹⁵, mostrando que há diminuição na atividade da enzima COMT em pacientes com TOC portadores do polimorfismo de baixa atividade.

A homozigosidade do alelo L do polimorfismo rs4680 do COMT resulta em um decréscimo à metade da atividade enzimática e catabolismo da dopamina^96,97, com subsequente aumento da disponibilidade de dopamina^96,98,99, especialmente em córtex pré-frontal.

Quatro metanálises de estudos de associação entre o polimorfismo rs4680 e o TOC tiveram resultados discordantes. A primeira, feita em 2003¹⁰⁰, incluiu estudos tipo caso-controle e baseados em famílias e não encontrou associação significativa. A segunda, feita em 2007, apenas com estudos caso-controle (n = 1.908 indivíduos), encontrou associação entre TOC e o alelo L em homens, mas não em mulheres¹⁰¹. Esse achado foi replicado na terceira metanálise, que incluiu estudos publicados tipo caso-controle e baseados em famílias⁴⁰. Porém, uma quarta metanálise, apenas com estudos baseados em famílias, também não encontrou associação com TOC¹⁰². Os estudos relacionados com o COMT estão descritos na tabela 5.

Uma característica comum entre BDNF, NKTR, MAO-A e COMT é que suas funções levam a repercussões em diversas vias neuronais. A falta de especificidade de suas funções pode contribuir para os achados inconsistentes nos estudos de associação com esses genes no TOC.

Genes relacionados à substância branca

Fator de transcrição da linhagem oligodendrocítica (OLIG2; BHLHB1, OLIGO2, PRKCBP2, RACK17)

Cromossomo: 21; localização: 21q22.11

O TOC está associado com diminuição do volume e anormalidades estruturais da substância branca^103,104, refletindo-se numa diminuição da anisotropia fracional¹⁰⁵. O fator de transcrição da linhagem oligodendrocítica 2 (OLIG2) participa da mielinização e da neurogênese e é essencial na regulação do desenvolvimento de células produtoras de substância branca (mielina)¹⁰⁶. OLIG2 está altamente expresso em amígdala, tálamo e núcleo caudado, regiões envolvidas no TOC^107,108. Stewart et al. avaliaram 66 famílias com TOC associado ou não a transtornos de tiques (TT) e 33 famílias de probandos com transtornos de tiques sem TOC. Eles encontraram associação entre TOC sem tiques em três SNP: rs762178 (p < 0,001), rs1059004 (p = 0,005) e rs9653711 (p = 0,004), além da associação com um haplótipo de cinco marcadores (p = 0,008 após teste de permutações)¹⁰⁹. Esses achados ainda não foram replicados.

Glicoproteína oligodendrocítica da mielina (MOG)

Cromossomo: 6; localização: 6p22.1

O TOC pode ter relação com processos autoimunes como o que ocorre com crianças que tem início dos sintomas após infecção estreptocócica. Além disso, anormalidades em substância branca foram descritas em pacientes com TOC. Um dos genes candidatos envolvidos em resposta imune é o da glicoproteína oligodendrítica da mielina (MOG), que é mediador da cascata do complemento e também tem função importante na formação da substância branca. Zai et al. encontraram uma transmissão preferencial do alelo de 459-pb (alelo 2: c2 = 5,255, p = 0,022) do MOG4 e do haplótipo C1334T.MOG2.C10991T.MOG4: 1.13.2.2 (² = 6,426, p = 0,011)¹¹⁰. Atmaca et al. avaliaram genótipos do MOG G511C (Val142Leu) e ressonância magnética em 30 pacientes com TOC e 30 controles, encontrando que o volume de substância branca total foi maior em portadores de TOC que possuíam genótipo Val/Val do MOG G511C (Val142Leu)¹¹¹.

Os genes relacionados à substância branca foram pouco estudados no TOC e seus achados são interessantes. A avaliação da associação entre esses genes e a alteração de substância branca como endofenótipo de risco para o TOC merecem ser mais estudadas.

Genes relacionados ao sistema imune

Existem evidências que apoiam o envolvimento do sistema imune no TOC, como o surgimento do TOC associado à febre reumática^112-114, à doença neuropsiquiátrica pediátrica autoimune associada ao Streptococcus (PANDAS)^115,116 e as evidências de que transtornos do espectro obsessivo-compulsivo agregam-se em famílias de portadores de febre reumática^117-119.

Fator de necrose tumoral alfa (tumor necrosis factor alpha -TNF-alpha)

Cromossomo: 6; localização: 6p21.3

TNF-alfa é uma citocina pró-inflamatória envolvida em doenças autoimunes tais como a febre reumática. Polimorfismos na região promotora desse gene foram associados a formas clínicas de febre¹²⁰. Hounie et al. avaliaram 111 pacientes com TOC e 250 controles e encontraram associação entre o TOC e o alelo A do polimorfismo -238 G/A (c2 = 12,05, p = 0,0005), o alelo A do polimorfismo -308 G/A (c2 = 7,09, p = 0,007) e o haplótipo A-A desses dois marcadores (p = 0,0099)¹²¹. Cappi et al. avaliaram os mesmos polimorfismos na amostra de 83 trios de probandos com TOC e encontraram que o alelo G do TNFA 238G/A foi mais transmitido para probandos com TOC (p = 0,007)¹²². Contudo, Zai et al. não encontraram associação entre TNFA e TOC¹²³.

Gene do fator nuclear ativador do polipeptídeo leve kappa em células-B, semelhante a inibidor 1 (NFKBIL1)

Cromossomo: 6; localização: 6p21.3

Cordeiro et al. avaliaram o polimorfismo -62A/T NFKBIL1 em 111 pacientes com TOC e 272 controles e não encontraram associação significante¹²⁴.

Interleucina-6

Cromossomo: 1; localização: 1q21

Cappi et al. avaliaram 83 trios com TOC quanto ao polimorfismo rs1800795 na região promotora do IL-6 e não encontraram associação¹²².

O TNFA foi associado ao TOC em dois estudos, porém com alelos diferentes. Portanto, essa associação ainda precisa ser replicada em estudos futuros. Há um pequeno número de estudos de associação com genes relacionados à resposta imune e são necessárias mais pesquisas nessa área.

Genes relacionados a hormônios

Gene do receptor de estrógeno - alfa

Cromossomo: 6; localização: 6q25.1

Existe a hipótese de que genes relacionados ao estrógeno influenciam na apresentação clínica do TOC. O puerpério é um período de risco para o desenvolvimento de sintomas obsessivo-compulsivos¹²⁵. Diversos estudos clínicos e genéticos em TOC mostraram resultados diferentes para os dois gêneros. Entre os esteroides sexuais existem evidências de que os estrógenos modulam monoaminas e neuropeptídios (incluindo aqueles mais relacionados ao TOC, tais como serotonina, dopamina, glutamato e GABA), regulam respostas emocionais e promovem efeito neuroprotetor e de melhora cognitiva¹²⁶. Alonso et al. avaliaram o gene do receptor de estrógeno 1 e 2 (ESR1 e ESR2) em 236 casos com TOC e 296 controles saudáveis e encontraram que o SNP rs34535804 e o haplótipo de cinco SNP do ESR1 foram significantemente associados com dimensão de contaminação/limpeza (p = 0,0001) e a frequência do haplótipo rs34535804*A/rs488133*C/rs9478245*C/rs2234693*C/rs9340799*G foi significantemente menor em pacientes com essa dimensão de sintomas (p = 0,018)¹²⁷.

Estudos avaliando a associação de genes relacionados ao estrógeno em subtipos específicos de TOC, como de início no puerpério ou TOC no TOC de início tardio no sexo feminino, bem como a investigação de genes relacionados à oxitocina, poderiam contribuir na compreensão dos mecanismos pelos quais existe risco aumentado de desenvolvimento do TOC após nascimento de um filho ou no período puerperal^128-130.

Discussão

Existe um conjunto de evidências de que fatores biológicos/genéticos são importantes na expressão do TOC. O modelo de segregação genética que melhor explica o TOC é o modelo complexo, no qual as influências de diversos genes com pequeno efeito estão em interação com fatores ambientais. Diversos estudos com genes candidatos já foram realizados e, por várias razões, seus achados não são conclusivos.

Possíveis explicações para a diversidade dos resultados e sua baixa replicabilidade são o seu pequeno tamanho amostral e baixo poder estatístico da maioria dos estudos. Além disso, muitos deles realizaram múltiplas análises sem a adequada correção estatística para seus resultados, o que aumenta a chance de resultados falso-positivos.

Outra possível explicação para a diversidade dos resultados é a heterogeneidade fenotípica do TOC. Existe a hipótese de que diferentes subgrupos de TOC possam receber influência de diferentes genes. Os subgrupos do TOC podem ser organizados por gênero, idade de início dos sintomas e comorbidade com tiques^131,132. Existe também uma tentativa de subdividir o TOC de acordo com a dimensão de sintomas, pois eles estariam relacionados com um substrato neurobiológico diferente. O colecionismo, por exemplo, tem características específicas na epidemiologia, na resposta ao tratamento, em achados de neuroimagem^133-136 e achados genéticos¹³⁷. Quanto à comorbidade com tiques, existe evidência de envolvimento do sistema dopaminérgico no TOC¹³⁸ e, ainda, foram encontrados achados positivos de associação entre alguns genes relacionados à dopamina e TOC com comorbidade com transtorno de tiques^49,50,57. O TOC também é geneticamente ligado à síndrome de Tourette^139,140 a qual foi associada a genes relacionados à dopamina, tais como o gene do receptor da dopamina D2 (DRD2)^141-143, receptor da dopamina D4 (DRD4)¹⁴⁴, transportador da dopamina (DAT)¹⁴⁵ e monoamino oxidase A (MAO-A)¹⁴⁴.

É possível que o TOC em comorbidade com transtornos de tiques configure um subgrupo separado com suscetibilidade associada a polimorfismos em genes relacionados à dopamina. O TOC também pode ser heterogêneo entre os gêneros. Diversos estudos mostraram associação genética diferente quando houve análise separada por gênero^{16,17,51,85,101,146-155}. O mesmo é visto quando a amostra é dividida de acordo com a idade de início do TOC^{18,20,56,68,86,153,156}. Essas duas características são usadas para agrupar indivíduos com TOC em subgrupos mais homogêneos¹³¹.

O uso de traços quantitativos (como escores de gravidade da YBOCS), endofenótipos, estudos de interação gene-ambiente e estudos de epigenética é o próximo passo em estudos de associação no TOC. Possíveis investigações de interação entre genes e ambiente no TOC incluem o papel de polimorfismos no desenvolvimento de TOC após eventos traumáticos, ou infecção por Streptococcus, ou a influência de polimorfismos no desenvolvimento de traços de personalidade de risco para o TOC¹⁵⁷. A definição de endofenótipos por meio de estudos de neuroimagem, neuropsicologia e neurofisiologia é fundamental para guiar os estudos em genética¹⁵⁷.

Conclusão

O montante de dados disponíveis não nos permite apontar para um gene responsável pela etiologia do TOC. Estabelecer grupos com fenótipos mais homogêneos pode melhorar a acurácia dos resultados. Estudos de associação com grande tamanho amostral, algumas vezes conseguidos por meio de consórcios e metanálises, ainda são necessários.

Agradecimento

Os autores receberam financiamento do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq: 573974/2008-0 - Dr. E. C. Miguel - e 474869/2010-5 - Dr. L. C. Quarantini), da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp: 2005/55628-08 e 2008/57896-8 - DR. E. C. Miguel), da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes - Dra. A. S. Sampaio) e do Fundo de Aprimoramento Acadêmico (FUAA - Dra. A. S. Sampaio), Departamento de Psiquiatria da Universidade de São Paulo.

Recebido: 23/6/2012

Aceito: 3/7/2013

Instituição onde o trabalho foi elaborado: Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

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Aline Santos Sampaio.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Out 2013
• Data do Fascículo
  2013

Histórico

• Recebido
  23 Jun 2012
• Aceito
  03 Jul 2013