Resumos
CONTEXTO: A doença de Alzheimer de início precoce (DAIP) representa 5% de todos os casos de doença de Alzheimer e está relacionada a mutações gênicas. OBJETIVO: Apresentar a influência de mutações gênicas na DAIP. MÉTODOS: Revisão da literatura, a partir de 1992, empregando o banco de dados PubMed. RESULTADOS: O alelo E*4 do gene da apolipoproteína E interfere na DAIP. No gene da proteína precursora da amiloide, foram descritas 20 mutações, que causam cerca de 10% a 15% dos casos de DAIP. Mutações no gene das presenilinas 1 e 2 causam 30% a 70% dos casos de DAIP. No gene da PSN1, há 30 mutações de troca de aminoácidos e três inserções/deleções. O gene da PSEN2 apresenta seis mutações de troca de aminácidos. No gene MAPT, apenas uma mutação se relaciona exclusivamente com a DA. CONCLUSÕES: O uso de informações genéticas para a detecção precoce de possíveis pacientes com DAIP ainda é bastante limitado. A heterogeneidade genética é ampla. Algumas mutações descritas nesta revisão foram responsáveis pela doença de Alzheimer em apenas algumas poucas famílias. A aplicação clínica desses métodos no rastreamento de indivíduos em risco para a DAIP ainda exige cautela.
Doença de Alzheimer de início precoce; apolipoproteína E; presenilinas 1 e 2; precursor da proteína amiloide; proteína TAU
BACKGROUND: Early onset Alzheimer's disease (EOAD) represents 5% of all cases of Alzheimer's disease, and it is connected to genic mutations. OBJECTIVES: To present the influence of genic mutations in EOAD. METHODS: Review of current literature, starting from 1992, utilizing the PubMed data bank. RESULTS: The E*4 allele of the apolipoprotein E gene interferes in EOAD. In the gene of the Amyloid Precursor Protein, 20 mutations were described, causing 10% to 15% of the cases of EOAD. Mutations in the gene of presenilins 1 and 2 cause 30% to 70% of the cases of EOAD. In PSN1 gene, 30 aminoacid change mutations and 3 insertions/deletions are known. In the PSEN2 gene, there are 6 aminoacid change mutations. Only one mutation in the MAPT gene is selectively associated with Alzheimer's disease. CONCLUSIONS: The use of genetic information for early detection of possible pacients of EOAD is still very limited. Genetic heterogeneity is broad. Some mutations described in this review were responsible for Alzheimer's disease only in a few families. The clinical utilization of these methods for screening individuals at risk for EOAD still asks for caution.
Early onset Alzheimer's disease; apolipoprotein E; presenilins 1 and 2; amyloid precursor protein; TAU protein
REVISÃO DE LITERATURA
Influência genética sobre a doença de Alzheimer de início precoce
Genetic influence on early onset Alzeimer's disease
Juliana Faggion LucatelliI; Alessandra Chiele BarrosI; Sharbel Weidner MalufII; Fabiana Michelsen de AndradeIII
IBacharel em Biomedicina (Feevale)
IILicenciado em Ciências Biológicas, mestre e doutor em Genética e Biologia Molecular pela UFRGS
IIILicenciada em Ciências Biológicas, mestre e doutora em Genética e Biologia Molecular pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul(UFRGS)
Endereço para correspondência Endereço para correspondência: Fabiana Michelsen de Andrade Centro Universitário Feevale RS-239, nº 2.755, B, Vila Nova 93352-000 Novo Hamburgo, RS
RESUMO
CONTEXTO: A doença de Alzheimer de início precoce (DAIP) representa 5% de todos os casos de doença de Alzheimer e está relacionada a mutações gênicas.
OBJETIVO: Apresentar a influência de mutações gênicas na DAIP.
MÉTODOS: Revisão da literatura, a partir de 1992, empregando o banco de dados PubMed.
RESULTADOS: O alelo E*4 do gene da apolipoproteína E interfere na DAIP. No gene da proteína precursora da amiloide, foram descritas 20 mutações, que causam cerca de 10% a 15% dos casos de DAIP. Mutações no gene das presenilinas 1 e 2 causam 30% a 70% dos casos de DAIP. No gene da PSN1, há 30 mutações de troca de aminoácidos e três inserções/deleções. O gene da PSEN2 apresenta seis mutações de troca de aminácidos. No gene MAPT, apenas uma mutação se relaciona exclusivamente com a DA.
CONCLUSÕES: O uso de informações genéticas para a detecção precoce de possíveis pacientes com DAIP ainda é bastante limitado. A heterogeneidade genética é ampla. Algumas mutações descritas nesta revisão foram responsáveis pela doença de Alzheimer em apenas algumas poucas famílias. A aplicação clínica desses métodos no rastreamento de indivíduos em risco para a DAIP ainda exige cautela.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer de início precoce, apolipoproteína E, presenilinas 1 e 2, precursor da proteína amiloide, proteína TAU.
ABSTRACT
BACKGROUND: Early onset Alzheimer's disease (EOAD) represents 5% of all cases of Alzheimer's disease, and it is connected to genic mutations.
OBJECTIVES: To present the influence of genic mutations in EOAD.
METHODS: Review of current literature, starting from 1992, utilizing the PubMed data bank.
RESULTS: The E*4 allele of the apolipoprotein E gene interferes in EOAD. In the gene of the Amyloid Precursor Protein, 20 mutations were described, causing 10% to 15% of the cases of EOAD. Mutations in the gene of presenilins 1 and 2 cause 30% to 70% of the cases of EOAD. In PSN1 gene, 30 aminoacid change mutations and 3 insertions/deletions are known. In the PSEN2 gene, there are 6 aminoacid change mutations. Only one mutation in the MAPT gene is selectively associated with Alzheimer's disease.
CONCLUSIONS: The use of genetic information for early detection of possible pacients of EOAD is still very limited. Genetic heterogeneity is broad. Some mutations described in this review were responsible for Alzheimer's disease only in a few families. The clinical utilization of these methods for screening individuals at risk for EOAD still asks for caution.
Key-words: Early onset Alzheimer's disease, apolipoprotein E, presenilins 1 and 2, amyloid precursor protein, TAU protein.
Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é a demência mais comum entre idosos em todo o mundo, o que acarreta muitos gastos para a saúde pública. No Brasil, o estudo da DA está se tornando tão importante quanto em outros países, já que a parcela populacional na faixa etária acima dos 65 anos de idade vem crescendo significativamente1,2. Assim, tanto a DA de início precoce (DAIP) quanto a DA de início tardio (DAIT) se tornam cada vez mais importantes problemas de saúde pública.
Após vários estudos genéticos com DA, verificou-se que os casos de início precoce (DAIP) representam 5% do total de casos dessa patologia (revisado por Rocchi et al.3). O início precoce está diretamente relacionado a genes que sofreram mutações, que causam alterações nas proteínas por eles codificadas, influenciando no aparecimento da patologia. Uma vez que a DA, especialmente a de início precoce, é uma patologia com grande influência genética, o estudo dos genes relacionados à fisiopatologia da doença é imprescindível, gerando expectativas da identificação precoce de indivíduos sob alto risco de desenvolver a doença.
Na última década, ocorreu um crescimento exponencial no número de publicações que abordam a influência genética na DA, o que demonstra a importância desse tema. Dessa forma, o objetivo deste artigo é compilar dados sobre mutações em genes relacionados com a DA de início precoce, de maneira a esclarecer essa questão para profissionais da área e comunidade científica.
Método
A compilação dos dados foi realizada por meio de uma revisão sistemática da literatura, a partir do banco de dados PubMed, utilizando-se artigos de associação entre mutações genéticas e a DA precoce disponíveis desde 1992. Esses dados encontram-se resumidos na tabela 1.
Mutações e doença de Alzheimer de início precoce
Diferentemente da DA de início tardio, na qual ocorre maior influência de polimorfismos, a DA de início precoce está relacionada principalmente a mutações. Mutações são variações moleculares da sequência de nucleotídeos da molécula de DNA de um gene, que pode ou não ter uma consequência na proteína codificada por este. Além disso, para que seja denominada "mutação", essa modificação deve ser rara na população (com frequência menor de 1%) e, na maioria das vezes, tratar-se de uma alteração com um efeito grave ou de início precoce para o indivíduo8. Por outro lado, o termo "polimorfismo" refere-se a uma variação que seja mais frequente do que 1% na população4.
As mutações relacionadas à DA de início precoce foram descobertas a partir da segunda metade da década de 1980, quando estudiosos procuravam identificar possíveis genes com segregação mendeliana em grandes famílias cuja característica era a presença de vários membros afetados nas diferentes gerações5.
Mutações nos genes APP, PSEN1 e PSEN2 são responsáveis por aproximadamente 40% dos casos de DA com início precoce. Entre 30% e 40% dos casos têm padrão de herança autossômica dominante (revisado por Tanzi e Bertram6, Holmes7 e Rogaeva8). A associação entre a DA de início precoce e mutações gênicas foi descrita para os seguintes genes: apolipoproteína E, precursor da proteína amiloide (APP), presenilina 1 (PS 1 ou S182), presenilina 2 (PS 2, ou STM-2 ou AD) e o gene da proteína TAU (MAPT).
Gene da apolipoproteína E (APOE)
A apolipoproteína E (apo E) é uma proteína plasmática constituinte de algumas lipoproteínas. Tem como função manter a estrutura e regular o metabolismo das lipoproteínas, além de participar no transporte, absorção e redistribuição do colesterol entre os tecidos e os órgãos. Além disso, a apo E apresenta uma importante função no reparo de danos excessivos aos neurônios, por meio da redistribuição dos lipídios aos axônios e regenerando as células de Schwann, restabelecendo novamente as conexões sináptico-dendríticas (revisado por Mahley e Rall9).
O gene codificante dessa proteína situa-se no cromossomo 19 e tem três alelos principais10,11, sendo o alelo polimórfico E*4 o maior fator de risco genético conhecido para o desenvolvimento da DA de início tardio. Aparentemente, a isoforma E4 é ineficaz na mediação do processo de reparo celular (revisado por Mahley e Rall9). Embora o alelo E*4 seja um fator de risco reconhecido para DA de início tardio (revisado por Bertram et al.12), foi demonstrado que ele também possui influência sobre DA de início precoce, uma vez que sua frequência alélica em pacientes com DAIP foi significativamente maior do que a visualizada em controles (35,4% versus 15,6%)13.
Gene da proteína precursora amiloide (APP)
A proteína precursora amiloide (APP) sofre uma clivagem após sua síntese, dando origem ao fragmento denominado proteína β-amiloide5, composto de 42 aminoácidos. Esse fragmento é mais amiloigênico do que a proteína original, pois tem a propriedade de agregação proteica na parte extracelular dos neurônios. Portanto, uma vez que se encontre em quantidade maior que a normal, seu acúmulo resultará na formação de fibras amiloides gerando as placas senis14-17.
Mutações no gene APP já foram associadas com casos de DA precoce16,18. Atualmente, são relatadas 20 diferentes mutações de troca de aminoácidos no gene da APP19 e mais de 800 polimorfismos descritos em íntrons, além de 11 em éxons (sendo sete de troca de aminoácidos)20.
A "London mutation" (V717I) foi a primeira mutação de troca de aminoácido correlacionada com DA, mas foi encontrada em poucos pacientes21. Quando a presença do alelo 717I foi estudada em conjunto com o alelo ApoE*4, a idade de início da patologia foi significativamente menor22. A partir da identificação da mutação V717I, outras mutações do mesmo tipo foram correlacionadas com DA de início precoce, entre elas a D678N numa família japonesa23, as mutações Swedish nos códons 670 e 671 (K670M e D671L)24 e as mutações E693G e A692G25. Além disso, a substituição c-209g na região promotora do gene foi fracamente associada com DA26.
Genes das presenilinas 1 e 2 (PSEN 1 e PSEN 2)
As presenilinas são proteínas cujas funções ainda não estão bem estabelecidas, que foram assim denominadas pela associação dos genes correspondentes (PSEN1 e PSEN2) com a doença de Alzheimer27-29. Sabe-se que mutações nesses genes estão relacionadas com alterações na clivagem da APP, aumentando a produção de β-amiloide, ocasionando casos de Alzheimer de início precoce15,30. A presenilina 1 está relacionada com o processo inflamatório observado na placa amiloide31 e pode interferir no processo de apoptose32, e mutações no gene da PSEN2 podem acelerar o processo de neurodegeneração33.
Algumas variações no gene da PSEN1 estão associadas com a DA de início precoce. Já foram descritas nesse gene 30 mutações de troca de aminoácidos, três inserções/deleções, dez polimorfismos em éxons e mais de 250 polimorfismos em íntrons34. Já o gene da PSEN2 é menos polimórfico que o PSEN1, pois apresenta seis mutações de troca de aminoácidos, dez polimorfismos em éxons (sendo cinco de troca de aminoácido), mais de 100 polimorfismos em íntrons e seis polimorfismos na região promotora do gene35.
Já foram estudadas 33 mutações no gene da PSEN1 relacionadas com DA de início precoce36. Porém, algumas, como a L424R no éxon 12, reduzem muito a idade de início da patologia, que chegou a ser de 39 anos num paciente estudado por Kowalska et al.37. Entre todas as mutações descritas, a L166P foi associada com menor idade de início da doença, em um paciente de apenas 15 anos, que apresentava os primeiros quadros clínicos da DA38. A exemplo dessas mutações, outras, como A246E, M139V, E280G e E280A, foram estudadas em diferentes populações, tendo sempre associação entre elas e a patologia27,39,40. Além dessas trocas de aminoácidos, a deleção do éxon 9 foi também relacionada com a doença e estudada em vários países41-43. Entre os polimorfismos, apenas um (c-48t) foi associado a Alzheimer de início precoce44. No estudo de Lambert et al.45, o genótipo -48cc desse polimorfismo parece ter um efeito independente do alelo APOE*4 e nenhuma interação com idade ou sexo foi detectada.
Com relação ao gene PSEN2, as mutações N141I e D90N não causam nenhuma mudança no metabolismo da proteína, mas alteram o metabolismo da Aβ e da APP, por meio do aumento de depósito da proteína amiloide nas placas amiloides46 e, com isso, estão associadas com DA de início precoce47-49. Além disso, duas mutações nesse gene (M239V e T122R) também foram associadas com a DA de início precoce50,51.
Gene da proteína Tau (MAPT)
A presença de fusos neurofibrilares no hipocampo e na região frontotemporal está fortemente relacionada ao desenvolvimento da DA52. Os fusos neurofibrilares são formados a partir da proteína tau, que, ao estar anormalmente fosforilada, é menos capaz de polimerizar a tubulina e acaba por provocar uma ruptura do citoesqueleto celular e, por consequência, morte neuronal14.
O gene MAPT, codificante da proteína tau associada a microtúbulos, produz seis diferentes isoformas, que se diferenciam pela ausência ou presença dos éxons 2, 3 e 1032. Esse gene apresenta apenas uma mutação relacionada exclusivamente com a DA, mas é bastante polimórfico, pois apresenta 34 polimorfismos em éxons, sendo 26 deles no éxon 1253.
A maioria das mutações envolvendo o gene MAPT está relacionada com outras demências além da DAIP. A mutação R406W pode causar um quadro clínico semelhante ao ser visualizado na doença de Alzheimer, uma vez que aumenta a fosforilação da tau54,55. Essa afirmação foi confirmada por Tatebayashi et al.56 ao estudar a mutação R406W em ratos transgênicos. Alguns trabalhos detectaram essa mutação em pacientes com avanço rápido do quadro clínico, nos quais foram visualizados emaranhados neurofibrilares no cérebro pós-morte57.
Discussão e conclusão
Os dados revisados por este artigo demonstram a grande complexidade da doença de Alzheimer de início precoce. Neste artigo, restringimos a análise dos dados relacionados a essa classe de DA, com o objetivo de buscar as causas genéticas dessa patologia. Os resultados dos estudos até hoje realizados indicam a importância de respeitarmos a especificidade dessa doença e suas diferenças em relação à DA de início tardio, no momento em que se imagina a aplicação futura desse conhecimento para a saúde pública.
É importante ter em mente que a perspectiva da utilização dos dados de influência genética para o diagnóstico precoce de pacientes potenciais ainda é bastante limitada. Mesmo nos casos de DA de etiologia monogênica, que incluem alguns dos casos de DA de início precoce, a heterogeneidade genética é muito grande, com cada mutação descrita nesta revisão, sendo a responsável pela patologia, em cada família diferente. Dessa maneira, não existe somente um alelo causador para esses casos, o que resulta na necessidade de grande cautela, quando a ideia é a aplicação para o rastreamento de indivíduos com possibilidade de desenvolver a doença, ou seja, o diagnóstico genético precoce. Em casos de patologias de origem monogênica, esse tipo de aplicação futura será possível, mas somente quando o grau de penetrância de cada mutação diferente for conhecido, e em casos nos quais a mutação causadora da patologia já tiver sido estabelecida para a família em questão.
Por outro lado, nos casos em que a DA de início precoce apresentar etiologia multifatorial, a aplicação futura desse conhecimento residirá muito mais na possibilidade da detecção de um perfil genético de risco, mas não em um diagnóstico genético precoce, uma vez que para doenças multifatoriais não são somente os fatores genéticos que influenciam. Assim, para que no futuro seja possível fornecer uma estimativa de suscetibilidade do paciente, um longo percurso ainda deve ser percorrido. Mais do que influências de genes isolados, é necessário investigar de que maneira estes interagem entre si, na formação de um perfil genético do indivíduo. Além disso, cada perfil genético interage com fatores do ambiente de forma ainda completamente desconhecida.
Uma vez que cada população de origem étnica distinta apresenta um background genético diferente, é imprescindível que mais investigações sejam realizadas na população brasileira, pois somente dessa maneira esse conhecimento poderá, no futuro, ser aplicado com segurança na saúde pública.
Recebido: 16/4/2008
Aceito: 22/7/2008
Pró-Reitoria de Pesquisa, Tecnologia e Inovação PROPTEC. Sala 201 F. E-mail: fabiana.andrade@feevale.br
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Datas de Publicação
-
Publicação nesta coleção
14 Abr 2009 -
Data do Fascículo
2009
Histórico
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Aceito
22 Jul 2008 -
Recebido
16 Abr 2008