O desafio de diagnosticar a infecção tuberculosa na criança

Embora tenhamos feito progressos rumo aos Objetivos de Desenvolvimento do Milênio^{( 1 )}, pactuados em 2010 pela Organização Mundial da Saúde - "reduzir à metade a incidência e a mortalidade por tuberculose até 2015, comparados aos valores de 1990" -, o Brasil ainda ocupa o 17º lugar entre os países com maior carga da doença no mundo^{( 2 )}. Tratar efetiva e precocemente todos os casos de tuberculose é a principal medida para salvar cerca de 1,5 milhão de vidas a cada ano^{( 2 )}. Porém, na maioria das vezes, quando o diagnóstico e o tratamento são feitos, muitas pessoas (contatos) já foram infectadas, grande parte delas crianças que, além de controlarem de forma menos eficaz a replicação do M. tuberculosis, progridem mais frequente e rapidamente para formas pulmonares e extrapulmonares da doença^{( 3 - 5 )}.

A identificação e o tratamento da infecção tuberculosa latente reduz o risco de progressão para a doença ativa, particularmente nos grupos de alto risco, tais como crianças com idade abaixo de cinco anos, pacientes infectados pelo HIV e em uso de terapia imunossupressora^{( 6 , 7 )}. Entretanto, o diagnóstico precoce e preciso da infecção tuberculosa na criança é ainda um grande desafio. Além do teste tuberculínico (utilizado há mais de 100 anos), na última década desenvolveram-se testes utilizando amostras de sangue periférico que avaliam a liberação de interferon gama (IFN-γ) pelas células T do hospedeiro infectado pelo M. tuberculosis ^{( 8 )}. Esses testes, denominados Interferon Gama Release Assay (IGRA), apresentam vantagens em relação ao teste tuberculínico: os resultados podem ser obtidos em um ou dois dias, não necessitam de visita de retorno para a leitura da reação cutânea e, se repetidos, não apresentam efeito booster. Os três antígenos utilizados para os testes IGRA (ESAT-6, CFP-10 e TB7.7) não estão contidos na vacina BCG e na maioria das outras micobactérias, enquanto a tuberculina (PPD) contém mais de 200 antígenos, o que reduz sua especificidade. Dois kits comerciais estão disponíveis: o QuantiFERON-TB Gold in Tube, que avalia os níveis de IFN-γ produzidos após o estímulo com os antígenos, e o T_Spot. TB, o qual quantifica as células mononucleares produtoras de IFN-γ após estimulação in vitro.

Nos últimos três anos, três revisões sistemáticas e meta-análises foram publicadas^{( 9 - 11 )}, referentes aos testes IGRA na população pediátrica, revelando especificidade muito alta (95 a 100%), excedendo a do Teste Tuberculínico (TT), e sensibilidade mais baixa (80 a 90%), dependendo da idade dos sujeitos e de sua condição de imunocompetência^{( 8 - 11 )}. Isso sugere que o TT e os testes IGRA têm acurácia similar na detecção de infecção ou doença em crianças, mas a interpretação dos resultados é difícil pela ausência de um marcador definitivo dessas condições na criança.

O estudo de Vallada et al ^{( 12 )}, publicado nesta edição da re-vista, avaliou a acurácia dos testes IGRA (QuantiFERON-TB Gold in Tube) no diagnóstico da tuberculose em crianças e revelou valor preditivo positivo de 81,8% (IC95% 46,3-97,4), sensibilidade de 81,8% (IC95% 48,2-97,2) e especificidade de 98,8% (IC95% 96-99,8). Entretanto, a pequena amostra avaliada de crianças com tuberculose (latente ou doença ativa) diminui o poder do estudo em suas conclusões definitivas. É ponto forte da pesquisa, todavia, a baixa idade dos participantes (sete das 11 crianças tinham idade inferior a cinco anos e cinco apresentaram IGRA positivo). Apenas duas crianças definidas pelos critérios do estudo como infectadas apresentaram IGRA negativo, ambas com doença ativa e idade inferior a três anos. Mesmo considerando que as 11 crianças tenham recebido vacina BCG ao nascer, o teste apresentou boa relação com o TT, que foi ≥10mm nas nove crianças que o realizaram.

Implicações importantes do estudo são: a boa relação com o teste tuberculínico, mesmo em crianças de baixa idade, e o fato de que, apesar de seu alto valor preditivo negativo, um teste negativo não foi capaz de afastar o diagnóstico de tuberculose (infecção ou doença) em crianças. Se buscarmos maior especificidade em crianças que receberam a vacina BCG, os testes IGRA são melhores do que o TT, mas se desejamos maior sensibilidade, ambos podem ser realizados. Em crianças imunossuprimidas, incluindo as infectadas pelo vírus HIV, deve-se preferir a associação dos dois testes.

Os testes IGRA ainda não foram validados no Brasil para uso de rotina no diagnóstico da tuberculose. A possibilidade de afastar infecção tuberculosa em crianças vacinadas com BCG e reações tuberculínicas positivas faz dos testes IGRA importantes instrumentos para diagnosticar a infecção tuberculosa em nosso meio. No entanto, embora mais específicos do que o TT, esses testes não são capazes de distinguir entre tuberculose infecção e doença, o que ainda requer critérios clínicos e radiológicos para sua definição.

References

• ¹
  Stop TB Partnership; World Health Organization. The Global Plan to Stop TB 2011-2015: Transforming the fight towards elimination of tuberculosis. Geneva: WHO; 2011.
• ²
  World Health Organization. Global tuberculosis report 2012. Geneva: WHO; 2012.
• ³
  Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Hesseling AC, Obihara CC, Starke JJ et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:392-402.
• ⁴
  Dye C, Williams BG. The population dynamics and control of tuberculosis. Science 2010;328:856-61.
• ⁵
  Ottenhoff TH, Kaufmann SH. Vaccines against tuberculosis: where are we and where do we need to go? PLoS Pathog 2012;8:e1002607.
• ⁶
  Parekh M, Schluger N. Treatment of latent tuberculosis infection. Ther Adv Respir Dis 2013;7:351-6.
• ⁷
  Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma - 2012. III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. J Bras Pneumol 2009;35:1018-48.
• ⁸
  Ferrara G, Losi M, D'Amico R, Roversi P, Piro R, Meacci M et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study. Lancet 2006;367:1328-34.
• ⁹
  Mandalakas AM, Detjen AK, Hesseling AC, Benedetti A, Menzies D. Interferon-gamma release assays and childhood tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2011;15:1018-32.
• ¹⁰
  Sun L, Xiao J, Miao Q, Feng WX, Wu XR, Yin QQ et al. Interferon gamma release assay in diagnosis of pediatric tuberculosis: a meta-analysis. FEMS Immunol Med Microbiol 2011;63:165-73.
• ¹¹
  Machingaidze S, Wiysonge CS, Gonzalez-Angulo Y, Hatherill M, Moyo S, Hanekom W et al. The utility of an interferon gamma release assay for diagnosis of latent tuberculosis infection and disease in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J 2011;30:694-700.
• ¹²
  Vallada MG, Okay TS, Del Negro GM, Antonio CA, Yamamoto L, Ramos SR. Acurácia do QuantiFERON-TB Gold in Tube no diagnóstico de tuberculose em uma população pediátrica jovem previamente vacinada com BCG. Rev Paul Pediatr 2014;32:4-10.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Mar 2014

Histórico

• Recebido
  02 Out 2013