Falência hepática aguda em neonato de termo após ingestão de doses repetidas de paracetamol

Resumos

Objetivo:

A hepatoxicidade grave induzida pelo paracetamol é muito rara em neonatos. Relata-se o caso de um neonato de termo que desenvolveu falência hepática aguda após o uso de paracetamol.

Descrição do caso:

Menino, 26 dias, admitido com sangramento intestinal, sinais de choque, discreta hepatomegalia, coagulopatia, acidose metabólica (pH=7,21; bicarbonato: 7,1mEq/L), hipoglicemia (18mg/dL), aumento das aminotransferases séricas (AST=4.039UI/L; ALT=1.087UI/L) e hiperbilirrubinemia (total: 9,57mg/dL; direta: 6,18mg/dL), após uso de paracetamol via oral (10mg/kg/dose a cada quatro horas) por três dias consecutivos (dose total ao redor de 180mg/kg; nível sérico de 36-48 horas após a última dose de 77µg/mL). Além das medidas de suporte, o paciente foi tratado com N-acetilcisteína (infusão intravenosa contínua por 11 dias consecutivos), recebendo alta após 34 dias de internação. O seguimento mostrou recuperação clínica e dos parâmetros laboratoriais da função hepática.

Comentários:

A farmacocinética e a farmacodinâmica do paracetamol em neonatos e lactentes jovens (menores de um ano) diferem substancialmente de crianças maiores e adultos. Apesar de as taxas de metabolismo do sistema enzimático P-450 CYP2E1 estarem diminuídas e a capacidade de gerar glutationa, aumentadas - conferindo maior proteção após superdosagens -, existe a possibilidade de produção de metabólitos hepatotóxicos (N-acetil-p-benzoquinoneimina) que determinam lise celular, caso se esgotem as reservas de glutationa. A depuração é diminuída e a meia-vida de eliminação é prolongada, recomendando-se posologia distinta pelo risco de toxicidade de doses cumulativas. O presente relato destaca o risco de hepatotoxicidade grave em neonatos após o uso contínuo de paracetamol por mais de dois a três dias.

acetaminofen; falência hepática; recém-nascido; N-acetilcisteína

Objective:

Severe hepatotoxicity caused by paracetamol is rare in neonates. We report a case of paracetamol-induced acute liver failure in a term neonate.

Case description:

A 26-day-old boy was admitted with intestinal bleeding, shock signs, slight liver enlargement, coagulopathy, metabolic acidosis (pH=7.21; bicarbonate: 7.1mEq/L), hypoglycemia (18mg/dL), increased serum aminotransferase activity (AST=4,039IU/L; ALT=1,087IU/L) and hyperbilirubinemia (total: 9.57mg/dL; direct: 6.18mg/dL) after receiving oral paracetamol (10mg/kg/dose every 4 hours) for three consecutive days (total dose around 180mg/kg; serum concentration 36-48 hours after the last dose of 77µg/ mL). Apart from supportive measures, the patient was successfully treated with intravenous N-acetylcysteine infusion during 11 consecutive days, and was discharged on day 34. The follow-up revealed full recovery of clinical and of laboratory findings of hepatic function.

Comments:

The paracetamol pharmacokinetics and pharmacodynamics in neonates and infants differ substantially from those in older children and adults. Despite the reduced rates of metabolism by the P-450 CYP2E1 enzyme system and the increased ability to synthesize glutathione - which provides greater resistance after overdoses -, it is possible to produce hepatotoxic metabolites (N-acetyl-p-benzoquinone) that cause hepatocellular damage, if glutathione sources are depleted. Paracetamol clearance is reduced and the half-life of elimination is prolonged. Therefore, a particular dosing regimen should be followed due to the toxicity risk of cumulative doses. This report highlights the risk for severe hepatotoxicity in neonates after paracetamol multiple doses for more than two to three days.

acetaminophen; liver failure; infant, newborn; N-acetylcysteine

Objetivo:

La hepatotoxicidad grave inducida por el paracetamol es muy rara en neonatos. Se relata el caso de un neonato a término que desarrolló falencia hepática aguda después del uso de paracetamol.

Descripción del caso:

Niño, 26 días, admitido con sangrado intestinal, señales de choque, discreta hepatomegalia, coagulopatía, acidosis metabólica (pH=7,21; bicarbonato: 7,1mEq/L), hipoglucemia (18mg/dL), aumento de las aminotransferasas séricas (AST=4.039UI/L; ALT=1.087UI/L) e hiperbilirrubinemia (total: 9,75mg/dL; directa: 6,18mg/dL), después del uso de paracetamol por vía oral (10mg/kg/dosis a cada cuatro horas) durante tres días consecutivos (dosis alrededor de 180mg/kg; nivel sérico de 36-48 horas después de la última dosis de 77µg/mL). Además de las medidas de soporte, el paciente fue tratado con N-acetilcisteína (infusión intravenosa continua por 11 días consecutivos), recibiendo alta después de 34 días de internación. El seguimiento mostró recuperación clínica y de los parámetros laboratoriales de la función hepática.

Comentarios

: La farmacocinética y la farmacodinámica del paracetamol en neonatos y lactantes jóvenes (menores de un año) difieren substancialmente de niños más grandes y adultos. A pesar de que las tasas de metabolismo del sistema enzimático P-450 CYP2E1 están reducidas y la capacidad de generar glutatión, aumentada - confiriendo más protección después de superdosis -, existe la posibilidad de producción de metabólitos hepatotóxicos (N-acetil-pbenzoquinoneimina) que determinan lisis celular, caso se agoten las reservas de glutatión. La depuración es reducida y la media vida de la eliminación, alargada, recomendándose posología distinta por el riesgo de toxicidad de dosis cumulativas. El presente relato subraya el riesgo de hepatotoxicidad grave en neonatos después del uso continuo de paracetamol por más de dos a tres días.

acetaminofeno; falencia hepática; recién nacido; N-acetilcisteína

Introdução

O paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) é um analgésico e antipirético amplamente utilizado em crianças, sendo raras as exposições tóxicas em neonatos. As exposições tóxicas podem ocorrer por via transplacentária, decorrentes de ingestões intencionais de overdoses de paracetamol por mães nas 24 horas que precedem o parto^{( 1 - 3 )}, devido a erros de dosagem isolada oral⁽⁴⁾ ou intravenosa (propacetamol, pró-fármaco do paracetamol e não disponível no Brasil)^{( 5 , 6 )}, em geral, na ordem de dez vezes a dose terapêutica, ou devido a doses repetidas por via oral^{( 7 )}.

A hepatoxicidade grave induzida pelo paracetamol, com ou sem falência hepática aguda, praticamente não é descrita no período neonatal. Em uma revisão de 97 casos de falência hepática aguda em pacientes com idade <17 anos, em duas unidades regionais de referência de transplante hepático em Pediatria no Reino Unido (1991-2000), não houve casos de falência hepática por medicamentos no grupo neonatal (n=17; doenças metabólicas - dez casos; doenças infecciosas - sete casos). No entanto, o paracetamol foi o principal medicamento associado à falência hepática (14 em 19 casos), principalmente no grupo etário maior de cinco anos (n=11), resultando em sete óbitos^{( 8 )}. Outro estudo analisou uma série de 51 crianças e adolescentes que evoluíram com hepatotoxicidade induzida por paracetamol (45 por overdose isolada e seis por doses repetidas e cumulativas), todos com níveis séricos de aspartato aminotransferase (AST) ou alanino aminotransferase (ALT) >1.000UI/L, sendo que 11 evoluíram com falência hepática (encefalopatia e/ou coagulopatia). Destes, seis foram submetidos a transplante hepático - dois sobreviveram - e os outros cinco que aguardavam o transplante faleceram. O paciente mais jovem dessa série tinha dez meses de idade^{( 9 )}.

Em extensa revisão efetuada por Arana et al, referente ao período de 1978 a 2001, nenhum caso de intoxicação por paracetamol por administração direta em neonatos havia sido relatado^{( 10 )}. Em 2007, Walls et al descreveram o primeiro caso de falência hepática em um neonato de termo com quatro dias de vida após o uso de paracetamol via oral por três dias consecutivos (peso de 3,1kg; 26mg/kg/dose a cada quatro horas no primeiro dia; 13mg/kg/dose a cada quatro horas no segundo e terceiro dias; dose total acumulada de aproximadamente 312mg/kg), prescrito como analgésico no pós-operatório de uma postectomia realizada no primeiro dia de vida, detectando-se nível sérico de paracetamol de 109,8µg/mL, 16 horas após a última dose administrada. O paciente apresentou recuperação completa após infusão contínua intravenosa de N-acetilcisteína por 36 horas, evoluindo sem sequelas^{( 7 )}.

Neste trabalho, descreveu-se um novo caso de falência hepática em neonato de termo após ingestão de doses repetidas de paracetamol, tratado de forma bem sucedida com N-acetilcisteína.

Descrição do caso

Menino com 26 dias de vida, pesando 3125g, filho de pais não consanguíneos, encaminhado da unidade de emergência local onde permanecera internado por 24 horas com história de irritabilidade, recusa alimentar havia quatro dias, vômitos frequentes havia um dia, distensão abdominal e desconforto respiratório leve. O parto (cesárea por iteratividade) foi sem intercorrências, com o recém-nascido pesando 3160g, medindo 48cm, apresentando Boletim de Apgar 8 e 10 (1º e 5º minutos) e exame físico compatível com de 39 semanas e três dias. A mãe, de 38 anos, apresentava antecedente de dez gestações (duas cesáreas), reclusão em penitenciária desde o quinto mês de gestação e antecedente de perda de guarda dos nove filhos vivos por negligência associada à dependência química (crack). Antes da internação, a criança estava em aleitamento exclusivo, sob cuidado materno em um alojamento conjunto no presídio. A mãe referiu ter administrado paracetamol por via oral (10mg/kg/dose a cada quatro horas por três dias consecutivos - dose total aproximada de 180mg/kg, seguindo antiga prescrição médica para outro filho), alegando que, havia uma semana, a criança estava chorosa e "febril". Relatou também o uso concomitante de paracetamol durante cinco dias para alívio de odontalgia (doses e frequência de uso não obtidas).

À admissão (D1), a criança estava afebril, com sinais de choque (frequência cardíaca - FC=183bpm, enchimento capilar lento, pulsos finos, pressão arterial inaudível e rendilhado cutâneo), icterícia, hepatomegalia e sangramento digestivo alto volumoso. Os principais achados laboratoriais obtidos nas primeiras 24 horas de internação incluíram coagulopatia (razão normalizada internacional - RNI, tempo de tromboplastina parcial ativado - TTPA e tempo de trombina - TT incoaguláveis), acidose metabólica (pH 7,21; bicarbonato 7,1mEq/L; lactato 4,3mmol/L), hipoglicemia (18mg/dL), AST - 4.039UI/L, ALT - 1.087UI/L e hiperbilirrubinemia (bilirrubina total - 9,57mg/dL; direta - 6,18mg/dL). Durante a internação, houve queda progressiva dos níveis de hemoglobina: D1 - 10,6g/dL; terceiro dia de internação (D3) - 8,0g/dL. A concentração sérica de paracetamol (aproximadamente 36-48 horas após a última dose administrada) foi de 77µg/mL (faixa terapêutica de 10-20µg/mL, método espectrofotométrico). Considerando a possibilidade de con-sumo pela mãe e a passagem pelo leite materno, realizou-se a triagem de drogas recreativas (cocaína, canabinoides, metanfetamina e anfetaminas) por imunocromatografia na urina do paciente, com resultado negativo. As hemoculturas coletadas à admissão também foram negativas.

As medidas de suporte incluíram reposição volêmica, correção da hipoglicemia, transfusões seriadas de plasma fresco congelado, dobutamina, ventilação mecânica, antibioticoterapia empírica (ampicilina e amicacina em D1-D3, enquanto se aguardava finalização da triagem infecciosa) e transfusão de concentrado de hemácias (D3). Após a confirmação laboratorial da exposição tóxica ao paracetamol, iniciou-se o protocolo de infusão intravenosa contínua de N-acetilcisteína em 21 horas (150mg/kg em 60 minutos; 50mg/kg em quatro horas; 100mg/kg em 16 horas)^{( 11 )}, mantida em 6,25mg/kg/hora até o D11. Diante da gravidade do caso e da possibilidade de evolução para transplante hepático, transferiu-se o paciente para a unidade de referência regional no D3, onde ficou por 19 dias. Durante a evolução, houve queda progressiva das aminotransferases e melhora da coagulação, suspendendo-se a infusão de N-acetilcisteína no D11. Como complicação, desenvolveu infecção hospitalar por Staphylococcus aureus resistente à oxacilina (D20), tratada com vancomicina. Na Tabela 1, estão sumarizados os principais resultados laboratoriais realizados durante os 34 dias de internação.

Tabela 1
Principais achados laboratoriais durante a internação

Dia (D)	D1	D2	D3	D4	D5	D7	D8	D9	D11	D12	D30
ALT (VR<45UI/L)	1087	633	339	240	168	107	87	82	79	115	67
AST (VR<60UI/L)	4039	1.169	319	101	47	34	37	52	94	124	62
Bilirubina total (VR<1,0mg/dL)	9,6	NR	19,9	26,0	23,3	NR	14,0	11,7	9,4	NR	2,6
Bilirubina direta (VR<0,3mg/dL)	6,2	NR	18,5	18,4	19,8	NR	8,1	6,6	7,1	4,7	2,1
Paracetamol (FT: 10–20µg/mL)	77	NR	NR	NR	11	NR	NR	NR	NR	NR	NR
RNI (VR<1,2)	INC	7,9	2,6	2,8	3,3	2,8	NR	1,8	1,4	1,27	1,4
Amônia (VR=79–150µg/dL)	NR	308	367	410	234	289	NR	241	NR	53	NR
Albumina (VR=2,5–5,5g/dL)	NR	2,4	2,0	2,2	2,3	2,2	2,1	2,2	NR	NR	NR

• ^ALT
  : alanino aminotransferases
• ^AST
  : aspartato aminotransferases
• ^VR
  : valores de referência
• ^FT
  : faixa terapêutica
• ^RNI
  : razão normalizada internacional
• ^NR
  : exame não realizado
• ^INC
  : incoagulável

Na triagem de doenças metabólicas que podem cursar com falência hepática no período neonatal, a análise do perfil de acilcarnitinas em D2 evidenciou redução da carnitina livre sérica (5,03mol/L; valores de referência: 17,8-51,8mol/L), com valores dentro da normalidade tanto em material obtido no teste de triagem neonatal quanto em dosagens realizadas após resolução do quadro (D30 e D180). A investigação para galactosemia, tirosinemia e acidemia orgânica foi negativa. Os exames sorológicos pré-natais para a pesquisa de HIV, toxoplasmose, sífilis, hepatite B e C também foram negativos. O seguimento ambulatorial realizado durante um ano revelou completa recuperação clínica-laboratorial e desenvolvimento neuropsicomotor adequado.

Discussão

De maneira geral, o tempo de pico da absorção do paracetamol após a ingestão é rápido (30-45 minutos), com ação analgésica e antipirética atingida com concentrações séricas de 10 e de 4-18Î1/4g/mL, respectivamente, inclusive em crianças. Cerca de 90% do paracetamol é conjugado no fígado (glucorinidação - 40-67%; sulfatação - 20-46%), formando-se metabólitos inativos eliminados na urina. Aproximadamente 5-15% do medicamento é oxidado no CYP2E1 e, em menor extensão, no CYP2A6, no CYP1A2 e no CYP3A4, resultando na formação do metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQUI), que rapidamente se combina com a glutationa, transformando-se em conjugados de cisteína e mercaptatos não tóxicos eliminados na urina. A ação hepatotóxica do paracetamol associa-se basicamente à atividade do sistema enzimático CYP2E1 e à produção do NAPQUI^{( 12 )}. Em superdosagens com repercussão clínica, por overdoses isoladas ou após doses supraterapêuticas, as taxas máximas de glucorinidação e de sulfatação são atingidas e a disponibilidade de glutationa é insuficiente para metabolizar o NAPQUI. Em seguida, o NAPQUI livre liga-se covalentemente às proteínas hepáticas do grupo cisteína, desencadeando hepatotoxicidade e morte celular^{( 12 , 13 )}. Produtos de proteína-paracetamol, como a 3-(cisteína-S-yl)-paracetamol-aduto, são liberados no sangue após a lise do hepatócito. São mensuráveis por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica, podendo ser usados como biomarcadores específicos de hepatotoxicidade, mesmo com vários dias após a exposição^{( 13 )}. Estudo em adultos que evoluíram com falência hepática induzida por overdoses de paracetamol mostra correlação positiva entre a concentração sérica dos adutos de proteína-paracetamol e a gravidade da hepatotoxicidade, podendo ser detectada até 12 dias após a ingestão^{( 13 )}.

Em contraste, a farmacocinética e a farmacodinâmica do paracetamol em neonatos e em lactentes jovens (menores de um ano) diferem substancialmente de crianças maiores e de adultos. A conjugação com glucoronídeos é imatura, enquanto a sulfatação é bem desenvolvida, consistindo na principal via de metabolização^{( 1 , 2 , 10 , 14 )}. A depuração do paracetamol em neonatos de termo é diminuída e a meia-vida de eliminação é prolongada quando comparada à de adultos (aproximadamente 3,5 versus 1,9-2,2 horas), recomendando-se posologia distinta (20mg/kg/dose, a cada oito horas, com máximo de 48 horas de uso), pelo risco de toxicidade de doses cumulativas^{( 10 , 14 )}. Além disso, a meia-vida de eliminação do paracetamol pode se prolongar ainda mais após múltiplas doses, em pacientes intoxicados e nos que desenvolvem falência hepática^{( 2 , 10 , 12 , 14 )}.Apesar de as taxas de metabolismo do CYP2E1 estarem diminuídas e a capacidade de gerar glutationa, aumentada, conferindo maior proteção após overdoses isoladas, os neonatos também podem produzir metabólitos tóxicos (NAPQUI)^{( 1 , 10 , 14 )}, desencadeando-se hepatotoxicidade e lise celular, caso se esgotem as reservas de glutationa^{( 10 , 12 , 14 )}. Cabe salientar que produtos de proteína-paracetamol também podem ser usados como biomarcadores específicos de hepatotoxicidade em crianças, principalmente para auxiliar o diagnóstico de falência hepática aguda de causa indeterminada^{( 15 )}.

Mesmo considerando-se os antecedentes da mãe, que poderiam gerar dúvidas sobre a real dose administrada, o uso contínuo da medicação por três dias, as possíveis doses adicionais transferidas pelo leite materno e o alto nível sérico detectado de paracetamol estabelecem nexo causal entre o uso prolongado da droga e a falência hepática. Reforçando esses achados, Penna e Buchanan descreveram, em sua revisão, os casos de dois lactentes jovens, de seis e sete semanas de vida, que também desenvolveram hepatotoxicidade grave após ingerirem doses repetidas de paracetamol (aproximadamente 100mg/kg/dia/dois dias e 60mg/kg/dia/seis dias, respectivamente)^{( 16 )}.

A N-acetilcisteína é o antídoto de eleição no tratamento das intoxicações por paracetamol, sendo um precursor da glutationa reduzida que, ao ser administrada precocemente, pode evitar a lesão hepática induzida pelo paracetamol, restaurando os níveis de glutationa^{( 11 , 12 , 17 )}. Quando se conhece o momento da exposição, a administração de N-acetilcisteína está formalmente indicada após a ingestão de overdoses isoladas de paracetamol, quando os níveis séricos, preferencialmente obtidos entre quatro e oito horas da ingestão, estão acima da linha de risco de hepatotoxicidade no nomograma de Rumack-Matthew, mesmo sem evidências clínicas ou laboratoriais de lesão hepática^{( 11 , 12 )}. Quando se desconhece o momento da exposição ou não é possível obter a concentração sérica dentro de oito horas da exposição, porém a dose estimada de ingestão está acima de 200mg/kg nas últimas 24 horas (ou ≥10g em adolescentes e adultos), o uso de N-acetilcisteína também é indicado, sendo a decisão de suspensão do tratamento baseada na evolução clínica e laboratorial^{( 11 , 12 , 17 , 18 )}.

Outras situações mais complexas envolvem a indicação de N-acetilcisteína após o uso prolongado ou supraterapêutico de paracetamol, quando a avaliação do risco estratificado de hepatotoxicidade pelo nomograma de Rumack-Matthew não é possível^{( 11 , 12 , 17 - 19 )}. De maneira geral, recomenda-se o uso de N-acetilcisteína quando a concentração sérica de paracetamol está acima de 10µg/mL ou AST>50UI/L^{( 11 , 12 , 19 )}. Em pacientes com falência hepática, como o descrito, a N-acetilcisteína também atua possivelmente como antioxidante, melhorando o estado hemodinâmico, o consumo de oxigênio e o edema cerebral^{( 17 )}. Pacientes com falência hepática induzida por paracetamol, seja por overdoses isoladas, seja por doses supraterapêuticas, devem receber N-acetilcisteína intravenosa até que a encefalopatia se resolva ou apresentem melhora significativa nos resultados da ALT, da RNI e da creatinina ou até o transplante hepático^{( 11 , 17 )}. No presente caso, a infusão intravenosa contínua de N-acetilcisteína mostrou-se efetiva, segura e sem efeitos adversos, mesmo em uso prolongado.

Apesar de estudos em modelos experimentais sugerirem que a deficiência de carnitina, como causa ou consequência, possa se associar à hepatotoxicidade desencadeada pelo paracetamol^{( 20 )}, com os dados disponíveis no presente relato (uma única medida durante o curso da falência hepática) seria especulativo inferir essa associação. Estudos clínicos são necessários para definir e caracterizar essa associação de modo mais preciso. No entanto, pode-se inferir que a triagem laboratorial, a evolução e o seguimento ambulatorial praticamente afastam a possibilidade de doenças genéticas associadas a alterações no transporte e no ciclo da carnitina, que podem evoluir com falência hepática^{( 21 )}.

É possível concluir que o uso contínuo de paracetamol pode ocasionar hepatotoxicidade grave em neonatos. A posologia específica para neonatos de termo e prematuros deve ser seguida, evitando-se o uso contínuo por mais de dois a três dias^{( 10 , 14 )}.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Mar 2014

Histórico

• Recebido
  01 Abr 2013
• Aceito
  19 Maio 2013