EFEITOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE VITAMINA D DURANTE A GESTAÇÃO NO RECÉM-NASCIDO E LACTENTE: UMA REVISÃO INTEGRATIVA

RESUMO

Objetivo:

Identificar os efeitos da suplementação de vitamina D durante a gestação no recém-nascido e lactente.

Fontes de dados:

Revisão integrativa da literatura baseada em ensaios clínicos publicados em revistas indexadas nas bases de dados PubMed e Web of Science. Foi realizada uma busca em cada base de dados, que partiu da associação (and) dos descritores de saúde vitamin D e pregnancy. Na busca pelas informações, foram estabelecidos critérios de seleção e não houve limitação de idioma nem de ano de publicação.

Síntese de dados:

A seleção final resultou em 44 ensaios clínicos - a maioria randomizada e duplo-cego -, que foram realizados em ambulatórios, hospitais de referência e universidades sobretudo da Europa. As amostras estudadas foram predominantemente de recém-nascidos. Nesses 44 ensaios, foram testadas 23 formas de suplementação de vitamina D na gestação, com diferentes doses, regimes e tempos de uso, e estudaram-se 14 desfechos diferentes nos recém-nascidos e lactentes. Dos 44 estudos, 35 demonstraram efeitos benéficos da suplementação de vitamina D durante a gestação nos recém-nascidos e lactentes de forma estatisticamente significante, quando comparados aos do grupo controle.

Conclusões:

A suplementação de vitamina D na gestação, por no mínimo três meses antes do parto, potencialmente influencia de forma positiva o metabolismo do cálcio, o crescimento físico e o desenvolvimento do sistema imunológico dos recém-nascidos e lactentes, entretanto não há conhecimento suficiente para a definição da dose ideal nem para garantir a inexistência de possíveis efeitos adversos em longo prazo.

Palavras-chave:
Vitamina D; Gestação; Recém-nascido; Lactente; Suplementos naturais

ABSTRACT

Objective:

To identify the effects of vitamin D supplementation during pregnancy on newborns and infants.

Data sources:

The present study is an integrative review of literature based on clinical trials published in journals indexed in the PubMed and Web of Science databases. Two searches were carried out, starting with the association (and) of the health term “vitamin D” with “pregnancy”. In the search for information, selection criteria were established, and there was no language limitation and year of publication.

Data synthesis:

The final selection resulted in 44 clinical trials, most of which were randomized and double blind, which were carried out in outpatient clinics, referral hospitals and universities, mainly in Europe. The samples studied were predominantly of newborns. In these 44 trials, 23 types of different doses of vitamin D during pregnancy, with different doses, regimens and times of use, and 14 different outcomes were studied in newborns (NB) and infants. Of the 44 studies performed, 35 showed statistically significant beneficial effects of vitamin D supplementation during pregnancy on newborns and infants compared to control groups.

Conclusions:

Vitamin D supplementation during pregnancy for at least three months before delivery has the potential of positively influencing calcium metabolism, physical growth and immune system development in newborns and infants. However, there is insufficient knowledge to define the optimal dose and to guarantee the absence of possible long-term adverse effects.

Keywords:
Vitamin D; Pregnancy; Infant, newborn; Infant; Dietary supplements

INTRODUÇÃO

A vitamina D é um hormônio que age no metabolismo ósseo e no funcionamento dos sistemas imunológico, respiratório, endócrino e cardiovascular.¹ Pode ser obtida por síntese endógena e por meio da dieta rica em alimentos como peixes gordurosos (por exemplo, atum e salmão), que contêm colecalciferol (vitamina D3), e em plantas e fungos, que contam com ergocalciferol (vitamina D2).^1,2 O organismo humano tem na exposição solar a sua principal fonte de síntese (vitamina D3) e, em menor quantidade, na alimentação (vitamina D3 e D2).

A exposição solar permite que o 7-deidrocolesterol, sintetizado por intermédio do colesterol,² localizado nas camadas bilipídicas das membranas celulares da epiderme, ao receber a radiação ultravioleta B (UVB), promova a realocação dos elétrons nos carbonos 9 e 10 do anel B, ocasionando sua abertura.¹ Essa nova conformação da molécula é chamada pré-vitamina D3, que, por ser instável, sofre isomerização promovida pelo calor atingindo a conformação da vitamina D3.¹

O colecalciferol sofre alterações até atingir sua forma ativa. Primeiramente, ele é transportado até o fígado, sofrendo a primeira hidroxilação no carbono 25, pela enzima 25-hidroxilase, transformando-se em 25(OH)D, forma inativa abundantemente encontrada na circulação sanguínea. A segunda hidroxilação ocorre no rim, pela ação da enzima 1α-hidroxilase, transformando-se em 1,25(OH)₂D, forma metabolicamente ativa.¹

A deficiência e a insuficiência de vitamina D são um problema de saúde pública mundial que afeta cerca de um bilhão de pessoas de todas as idades, sexos e regiões geográficas do mundo.^3,4 Essa deficiência é altamente prevalente sobretudo em grupos de risco, como gestantes e crianças.³

A prevalência da deficiência e insuficiência de vitamina D durante a gestação pode chegar a 96 e 99,4%, respectivamente.^5,6 Essas proporções têm sido associadas a doença hipertensiva específica da gestação, diabetes mellitus gestacional, parto cesárea, doenças infecciosas e parto prematuro.⁷ Para seus descendentes, há associação entre essa deficiência e crescimento intrauterino restrito, diabetes mellitus tipo 1, asma e distúrbios inflamatórios.⁴ Em lactentes, a deficiência de vitamina D também é frequente em diversos países, cuja prevalência atinge cerca de 50-70% deles nos Estados Unidos e 60% no Brasil.⁷

São considerados níveis adequados de vitamina D (25(OH)D) aqueles acima de 30 ng/mL (75 nmol/L), insuficiência entre 21-29 ng/mL (51-74 nmol/L) e deficiência as concentrações abaixo de 20 ng/mL (50 nmol/L).⁵

Estudos associaram a suplementação de 25(OH)D com benefícios na gestação e no feto, como redução do risco de infecção, diminuição do risco de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, asma, sepse e prematuridade.⁷ Apesar de algumas pesquisas mostrarem benefícios da suplementação de vitamina D na gestação, os resultados não são unânimes e não existe comparação dos métodos usados por cada um deles, o que limita a recomendação rotineira dessa suplementação pela Organização Mundial da Saúde.⁸ Especificamente no Brasil, não há dados populacionais representativos que justifiquem a suplementação preventiva de vitamina D para todas as gestantes, apesar da sua característica de país em desenvolvimento e da existência de estudos regionais que evidenciam baixo consumo e elevada prevalência de deficiência/insuficiência de vitamina D em gestantes.⁷

Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi identificar os efeitos da suplementação de vitamina D durante a gestação nos desfechos de saúde dos recém-nascidos e lactentes.

MÉTODO

O presente estudo é uma revisão integrativa⁹ e seguiu as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (http://www.prisma-statement.org) para a seleção dos artigos científicos. A busca das informações de interesse foi realizada nas bases de dados internacionais PubMed e Web of Science, nas quais foram selecionados artigos até o mês de dezembro de 2019, a fim de identificar os estudos que avaliaram a suplementação de vitamina D durante a gestação e seus efeitos em recém-nascidos (RNs) e lactentes.

Foram critérios de inclusão dos artigos o aparecimento nas buscas de acordo com os descritores utilizados e a avaliação de recém-nascidos e lactentes. Além da duplicidade entre as buscas realizadas, constituíram critérios de exclusão no processo de seleção dos estudos: pesquisas que não suplementaram gestantes, desenhos observacionais, artigos de revisão, artigos duplicados entre as bases, cartas ao editor, materiais editoriais, resumos de reunião, artigos de procedimento, comentários, pesquisas que suplementaram múltiplos nutrientes, relatos de caso, notas editoriais e pesquisa em não humanos. Também, excluíram-se os artigos que não avaliaram os efeitos da suplementação de vitamina D na gestação em RNs e lactentes.

Dessa forma, na base de dados PubMed, foram utilizados os termos do Medical Subject Headings (MeSH) vitamina D e gestação (vitamin D and pregnancy), sendo encontrados 2.828 artigos. Com o uso dos filtros idade nascimento há 23 meses e ensaio clínico (infant birth-23 months and clinical trial), as publicações encontradas foram reduzidas a 80 artigos (Figura 1).

Figura 1
Fluxograma do processo de revisão integrativa.

Na base de dados Web of Science, utilizaram-se as palavras vitamina D e gestação (vitamin D and pregnancy), sendo encontrados 3.894 artigos. Após essa etapa, foram realizadas três estratégias distintas:

• Uso do filtro pediatrics, que gerou 333 artigos.

• Acréscimo do descritor infant, gerando 778 atigos.

• Acréscimo do descritor infant, newborn, com a geração de mais 166 artigos.

Assim, totalizaram-se 1.277 artigos. Destes, foram excluídas 28 pesquisas que apareceram em mais do que uma das três estratégias (Figura 1).

Nessa etapa, as buscas nas duas bases de dados resultaram na seleção inicial de 1.329 pesquisas, que foram avaliadas quanto às suas características metodológicas.

A seleção dos artigos foi feita por dois revisores, de forma independente, desde a busca nas bases de dados até a leitura e seleção de títulos, resumos e artigos na íntegra. No fim de cada etapa da seleção, as discordâncias foram decididas por consenso entre ambos os profissionais. Dos 1.329 estudos, foram excluídos 31 da PubMed e 1.027 da Web of Science, por não atenderem aos critérios metodológicos estabelecidos, resultando em 271 artigos.

Na etapa de elegibilidade, esses 271 artigos foram avaliados quanto à existência do conteúdo de interesse (avaliação dos efeitos da suplementação de vitamina D na gestação em RNs e lactentes). Aqueles que não apresentavam informações para responder à questão da pesquisa foram excluídos (19 da PubMed e 208 da Web of Science).

Por fim, incluíram-se 44 artigos na revisão para comparação e interpretação de seus resultados. A Figura 1 demonstra o processo de seleção dos artigos.

RESULTADOS

O método empregado para a busca da informação de interesse resultou em 44 ensaios clínicos randomizados. Esses estudos foram realizados entre os anos de 1980 a 2019, englobaram 10.401 gestantes com tempo médio de suplementação de vitamina D de 19 semanas e foram realizados em ambulatórios, hospitais de referência e universidades de 15 diferentes países do mundo.

Os níveis de referência de concentrações de vitamina D utilizados na maioria dos estudos estavam de acordo com os guidelines da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia,⁵ definidos como suficiência ≥30 ng/mL (75 nmol/L), insuficiência entre 20 e 29 ng/mL (50 e 74 nmol/L) e deficiência <20 ng/mL (50 nmol/L).⁵ Foram estudadas 23 formas de suplementação de vitamina D na gestação, com diferentes doses, regimes e tempos de uso. As doses variaram de 200 a 200.000 UI de vitamina D, com média de aproximadamente 1.750 UI/dia, 30.700 UI/semana, 60.000 UI/mês, 111.500 UI/dose única, 85.000 UI/duas doses e 120.000 UI/quatro doses.

=Os estudos avaliaram o efeito da suplementação de vitamina D na gestação sobre 14 desfechos de saúde em RNs e lactentes: comprimento, peso e perímetro cefálico de nascimento (nove estudos), ^{10,11,12,13,14,15,16,17,18} concentração de vitamina D (22 estudos), ^{18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,39} concentração de cálcio, saúdes óssea e dentária (sete estudos), ^{14,18,39,40,41,42,43} doença respiratória e chiado (infecções do trato respiratório) (cinco estudos), ^{44,45,46,47,48} uso dos serviços de saúde (um estudo),⁴⁹ metilação do ácido desoxirribonucleico (DNA) (dois estudos),^47,50 variações genéticas de proteína transportadora de vitamina D (um estudo),⁵¹ fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) ao nascer (um estudo)⁵² e microbiota instestinal (um estudo).⁵³ As amostras estudadas foram predominantemente compostas de RNs.

Dos 44 ensaios selecionados, a suplementação de vitamina D na gestação apresentou associação estatisticamente significante com pelo menos um dos desfechos avaliados em 35 estudos. ^{12,16,17,18,19,20,21,22,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,44,45,46,47,48,50,51,52,53} Em relação aos desfechos antropométricos, os efeitos foram: maiores comprimento,^16,18 peso¹⁶ e perímetro cefálico ao nascer¹⁶ e maior crescimento linear no primeiro ano de vida.¹²

As doses de 1.000 a 4.000 UI/dia, 14.000 a 35.000 UI/semana e 50.000 UI/mês de vitamina D3 foram identificadas como as mínimas necessárias para garantir concentrações adequadas de vitamina D no início da infância. ^{12,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36.38,53}

Quanto à concentração de cálcio e padrão ósseo, doses de 50.000 UI/semana em gestantes deficientes resultaram em concentrações adequadas de cálcio no RN. Além disso, garantiram concentrações plasmáticas de 25(OH)D acima de 20 ng/mL no cordão umbilical sem induzir hipercalcemia.^19,22,39 O estudo que avaliou esmalte dentário e cáries não apresentou resultados estatisticamente significantes.⁴³ Três estudos suplementaram vitamina D com cálcio durante a gestação. Em um deles, o cálcio não interferiu em seus resultados,⁴⁰ mas nos outros estudos essa suplementação combinada resultou em maiores adequações das medidas antropométricas.^12,16,18 A suplementação de vitamina D isolada na gestação não influenciou os padrões ósseos do RN.^14,40,41,42

Alguns estudos associaram a suplementação materna de vitamina D com doenças respiratórias.^44-45,47 Grant et al. mostraram associação com a redução da proporção de crianças sensibilizadas a ácaros aos 18 meses de idade.⁴⁵ Outra pesquisa realizada em 2015 evidenciou associação com a redução do número de consultas de cuidados primários para infecção respiratória aguda durante a primeira infância,⁴⁴ e Mirzakhani et al. indicaram associação com menor risco de chiado na infância.⁴⁷

Mais especificamente, dois estudos avaliaram a associação da suplementação de vitamina D durante a gestação com concentração de 25(OH)D no RN por grupo de mães de acordo com variações genéticas de transportador de vitamina D.^48,51

Por fim, uma investigação recente encontrou que a suplementação de vitamina D durante a gestação com dose de 3.800 UI/dia apontou alteração epigenética (metilação do DNA em dinucleotídeos citosina-guanina - CpGs) nos RNs amamentados com idade de 4 a 6 semanas de vida, nos quais os genes que sofreram alteração de metilação apresentaram associação com processos metabólicos do colágeno e regulação da apoptose.⁵⁰

Em relação às intervenções testadas nos 44 ensaios, sete iniciaram a suplementação de vitamina D no primeiro trimestre de gestação, ^{18,27,37,38,47,51,53} 21 no segundo^{13,15,16,17,22,25,26,28,29,31,32,33,36,40,41,42,43,46,48,50,52} e 16 no terceiro. ^{10,11,12,14,19,20,21,23,24,30,34,35,39,44,45,49} Os estudos que começaram a suplementação no primeiro trimestre encontraram diferença estatisticamente significante quanto a peso,¹⁸ estatura,¹⁸ tamanho da fontanela,¹⁸ concentração de vitamina D^27,37,38,51 e chiado no primeiro ano de vida.⁴⁷ Os estudos que deram início à suplementação no segundo trimestre apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos, relacionados aos defechos concentração de vitamina D, ^{22,25,26,28,29,31,32,33,36} saúde óssea,^41,42 antropometria^16,17 e risco de chiado persistente.⁴⁶ Por sua vez, as pesquisas com suplementação do terceiro trimestre em diante resultaram em diferenças estatisticamente significantes concernentes aos desfechos concentração de vitamina D, ^{19,20,21,24,30,34,35} concentração de cálcio²⁹ e infecções respiratórias.^44,45

Por outro lado, dois dos estudos selecionados apontaram resultados de eventos adversos: um deles encontrou hipercalcemia materna²⁹ e o outro hipercalcemia neonatal.³⁹

O ano de publicação, as características metodológicas e os principais resultados dos 44 estudos selecionados estão descritos nas Tabelas 1, 2 e 3, as quais foram organizadas de acordo com os diferentes desfechos estudados: efeito da suplementação da vitamina D nas concentrações de 25(OH)D (Tabela 1), padrão de crescimento e ósseo (Tabela 2) e outros desfechos clínicos e laboratoriais na criança (Tabela 3).

Tabela 1
Caracterização dos artigos selecionados, de acordo com a suplementação de vitamina D na gestação e a concentração de 25(OH)D.

Autor, ano	Métodos			Principais resultados
	Desenho	Desfecho	Intervenção
Delvin, 198619	ECR C n=40	25(OH)D, Ca, P e PTH	GI: 1.000 UI/dia; GP. TI: 3º trimestre até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] CU: GI 18 vs. GP 7 ng/mL (p<0,001); $\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] (4 dias): GI 13 vs. GP 5 ng/mL (p<0,001); $\stackrel{-}{x}$ [Ca], [P] e [PTH] CU e 4 dias: p>0,05
Yu, 200920	ECR n=180	25(OH)D	GI1: 1x 200.000 UI; GI2: 800 UI/dia; GP TI: IG 26-27 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] de CU: GI2=26 vs. GI1 25 vs. GP 17 nmol/L (p=0,001)
Roth, 201221	ECR n=27	25(OH)D	GI: 1x 70.000 UI. TI: IG 27-30 semanas	[25(OH)D] CU e materna (próximo do parto): coeficiente de Pearson=0,64 (p=0,02)
Hashemipour, 201322	ECR A n=109	25(OH)D e Ca	GI (<30 ng/mL): 8x 50.000 UI/semana; GP: 400 UI/dia+200 mg de Ca/dia. TI: IG 24-26 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D]: GI 27,7 vs. GP 9 ng/mL (p<0,01) $\stackrel{-}{x}$ [Ca]: GI 99 vs. GP 91 mg/L (p<0,001)
Roth, 201323	ECR n=28	25(OH)D	GI1: 1x 70.000 UI+35.000 UI/semanas até o parto; GI2: 14.000 UI/semanas até o parto. TI: IG 27-30 por 10 semanas	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D]: GI1 17 vs. GI2 98 ng/mL (p=0,074) [25(OH)D] ≥ 50 nmol/L: GI1 e GI2 100%
Roth, 201224	ECR DC CP n=130	25(OH)D e Ca	GI: 35.000 UI/semanas; GP. TI: IG 26-29 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D]: GI 103 vs. GP 39 nmol/L (p<0,001) % [25(OH)D] >50 nmol/L: GI 95 e GP 19
Shakiba, 201325	ECR n=51	25(OH)D	GI1: 50.000 UI/m; GI2: 50.000 UI a cada duas semanas; GI3 4x 50.000 UI/semanas+50.000 UI/mês. TI: IG 13 semanas até o parto	% [25(OH)D] CU >30 ng/mL: GI1 35; GI2 59; GI3 82 (p<0,01) $\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] CU: GI1 25 ng/mL vs. GI2 32 ng/mL (p=0,03)
Wagner, 201326	ECR DC CP n=504	25(OH)D	GI1: 2.000 UI/dia; GI2: 4.000 UI/dia; GP: 400 UI/dia TI: IG 16 semanas até o parto	% [25(OH)D] CU ≥20 ng/mL: GP 39,2, GI1 58,2, GI2 76 (p<0,001) [25(OH)D] CU ≥32 ng/mL: GP 12,7%, GI1 15,2%, GI2 26% (p=0,020)
Dawodu, 201327	ECR n=162	25(OH)D	GP: 400 UI/dia; GI1: 2.000 UI/dia; GI2: 4.000 UI/dia TI: IG 12-16 semanas até o parto	% [25(OH)D] ≥20 ng/mL CU: GP 9; GI1 18; GI2 34 (p<0,001)
Mutlu, 201428	ECR n=91	25(OH)D	GI1: 600 UI/dia; GI2: 1.200 UI/dia; GI3: 2.000 UI/dia TI: IG 13-32 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D]: GI1 18,8 ng/mL; GI2 23,6 ng/mL; GI3 34 ng/mL (p=0,015) % [25(OH)D] >30 ng/mL: GI1 36; GI2 52; GI3 92 (p=0,023)
Hossain, 201429	ECR n=175	25(OH)D	GI: 4.000 UI/dia; GP. TI: IG 20 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D]: GI 19,22 ng/dL; GP 6,27 ng/dL (p<0,05)
Grant, 201430	ECR DC CP n=260	25(OH)D	GI1: 1.000 UI/dia (mãe)+400 UI/dia (bebê); GI2: 2.000 UI/dia (mãe)+800 UI/dia (bebê); GP TI: IG 27 semanas até o parto e do nascimento a 6 meses	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] CU: GP 13 ng/mL; GI1 24 ng/mL; GI2 26 ng/mL (p<0,01) 6 meses: GP 31 ng/mL; GI1 34 ng/mL; GI2 38 ng/mL (p=0,004)
Rodda, 201531	ECR A CP n=78	25(OH)D	Gestantes (<75 nmol/L). GI: 2.000 UI/dia até 28 semanas; GP. TI: IG 12-16 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] CU: GI: 81 nmol/L vs. GP: 42 nmol/L (p<0,01) [25(OH)D] materna no parto e CU (coeficiente de Spearman: 0,880; p<0,0001)
Sablok, 201532	ECR DC CP n=180	25(OH)D	GI (≥50 nmol/L): 1x 60.000 UI IG 20 semanas ou (<50 nmol/L) 2-4x 120.000 UI/mês início 20 semanas; GP	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] CU: GP 43,1 nmol/L vs. GI 56,8 nmol/L (p<0,001) % [25(OH)D] >50 nmol/L: GP 14 vs. GI 46,2 (p<0,001)
March, 201633	ECR DC CP n=226	25(OH)D	GI1: 400 UI/dia; GI2: 1.000 UI/dia; GI3: 2.000 UI/dia; GP. TI: IG 13-24 semanas até 8 semanas	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] (8 semanas): GI1 69 nmol/L vs. GI2 78 nmol/L vs. GI3 88 nmol/L (p<0,05) [25(OH)D] >30 nmol/L (8 semanas): GI3 ∼98%
Wall, 201634	ECR DC CP n=75	25(OH)D	GI1: 1.000 UI/dia; GI2: 2.000 UI/dia; GP TI: IG 27 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] CU: GP 44 nmol/L vs. GI1 64 nmol/L vs. GI2 78 nmol/L (p=0.002)
Perumal, 201735	ECR n=160	25(OH)D	GI: 35.000 UI/sem; GP. TI: IG 26-29 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] <1 mês: GI 80 nmol/L vs. GP 22 nmol/L (p<0,01)
Thiele, 201736	ECR DC n=13	25(OH)D	GI: 3.800 UI/dia; G2: 400 UI/dia TI: IG 24-28 semanas até 4-6 semanas pós-parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] CU: G2 23,4 nmol/L vs.GI 32,6 ng/mL (p=0,017) $\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] 4-6 semanas+AME: G2 17,0 nmol/L vs. GI 24,9 ng/mL (p=0,256)
Motamed, 201937	ECR A n=84	25(OH)D	GI1: 1.000 UI/dia; GI2: 2.000 UI/dia TI: IG 12 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D]: GI1 24,0 nmol/L vs. GI2 46,7 nmol/L (p=0,001)
Enkhmaa, 201938	ECR CP n=119	25(OH)D	GI1: 600 UI/dia; GI2: 2.000 UI/dia; GI3: 4.000 UI/dia TI: IG 12-16 semanas até o parto	% [25(OH)D] CU >50 nmol/L: GI1 17, GI2 71 e GI3 80 (p<0,001)

• ECR: ensaio clínico randomizado; DC: duplo-cego; CP: controlado por placebo; C: cego; A: aberto; GI: grupo intervenção; GP: grupo placebo; TI: tempo de intervenção; Ca: cálcio; P: fósforo; PTH: paratormônio; x-: média; AME: aleitamento materno exclusivo; 25(OH)D: concentração de 25(OH)D; CU: cordão umbilical; IG: idade gestacional.

Tabela 2
Caracterização dos artigos selecionados, de acordo com a suplementação de vitamina D na gestação e o padrão de crescimento e ósseo como desfecho clínico.

Autor, ano	Métodos			Principais resultados
	Desenho	Desfecho	Intervenção
Brooke, 198010	ECR DC n=126	Antropometria	GI: 1.000 UI/dia; GP TI: 3º trimestre até o parto	Peso, comprimento do antebraço e PC: GP vs. GI (p>0,05) Área da fontanela: GP (6,1 cm) vs. GI (4,1 cm) (p<0,05)
Kalra, 201218	ECR n=140	Ca, FA e 25(OH)D e antropometria ao nascer	GI1: 1x 60.000 UI no início; GI2: 2x 120.000 UI no início e com IG 28 semanas; GP: 1g de Ca/dia TI: IG 12-24 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [FA] CU: GI1 41,9 µkat/L; GI2 38,9 µkat/L; GP 66,7 µkat/L (p=0,031) $\stackrel{-}{x}$ peso: GI1 3,08 kg; GI2 3,03 kg; GP 2,77 kg (p=0,03); $\stackrel{-}{x}$ comprimento: GI1 50,3 cm; GI2 50,1 cm; GP 49,4 cm (p<0,01); $\stackrel{-}{x}$ fontanela: GI1 2,6 cm; GI2 2,5 cm; GP 3,3 cm (p<0,01). $\stackrel{-}{x}$ [Ca]: GI1 vs. GI2 vs. GP (p=0,48) [25(OH)]: GI1 26,2 nmol/L; GI2 58,7 nmol/L (p<0,001)
Roth, 201311	ECR DC CP n=160	Antropometria ao nascer	GI: 35.000 UI/semanas; GP TI: IG 26-29 semanas	$\stackrel{-}{x}$ Peso, comprimento e PC: GP vs. GI (p=0,86; p=0,55 e p=0,71)
Roth, 201312	ECR n=160	E/I ao nascer a 1 ano de idade	GI: 35.000 UI/sem; GP TI: IG 26<30 semanas até o parto	Escore z E/I ao nascer: GI -0,56 vs. GP -0,82 (p=0,14) Escore z E/I (1 ano): GI -0,89 vs. GP -1,33 (p=0,02)
Harrington, 201439	ECR DC CP n=132	Ca e 25(OH)D	GI: 35.000 UI/sem; GP TI: IG 26-30 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] CU: GI 102,8 nmol/L vs. GP 39 nmol/L (p<0,01) $\stackrel{-}{x}$ [Ca] CU: GI: 2,66 nmol/L vs. GP: 2,61 mmol/L (p=0,04) $\stackrel{-}{x}$ [Ca] 3º dia de vida: GI 2,53 nmol/L vs. GP 2,45 mmol/L (p=0,08)
Hashemipour, 201416	ECR A n=109	Antropometria ao nascer	GI: 50.000 UI/semanas por oito semanas; GP: 400 UI/dia+200 mg de cálcio/dia TI: IG 24-26 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ comprimento: GI 49 cm vs. GP 48,2 cm (p=0,001), PC: GI 35,9 cm vs. GP 35,3 cm (p=0,001) e peso: GI 3.429 g vs. GP 3.258,8g (p=0,01)
Asemi, 201513	ECR DC CP n=45	Antropometria ao nascer e hiperbilirrubinemia	Gestantes com DMG. GI: 2x de 50.000 UI; GP TI: IG 24-28 semanas	Peso, comprimento e PC: GP vs. GI (p=0,39, p=0,46, p=0,62) Hiperbilirrubinemia neonatal: GP 60,9% vs. GI 27,3% (p=0,02)
Diogenes, 201540	ECR CP n=52	Padrão ósseo (5 semanas)	Gestantes adolescentes. GI: 200 UI/dia+600 mg/dia de Ca; GP. TI: IG 21-29 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ CMO, AO e DMO: GI vs. GP (p=0,63; p=0,55 e p=0,34)
Vaziri, 201614	ECR DC CP n=127	Antropometria	GI: 2.000 UI/dia até o parto; GP TI: IG 26-28 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ Peso, comprimento e PC (ao nascer, 4 e 8 semanas): GI vs. GP (p>0,05)
Cooper, 201641	ECR DC CP n=965	Padrão ósseo ao nascer	GI: 1.000 UI/dia; GP TI: IG 14 semanas até o parto	Teor mineral ósseo (DXA): GI 61,6 g vs. GP 60,5 g (p=0,21)
Abotorabi, 201715	ECR n=110	Antropometria ao nascer	Gestantes com hipocalcemia leve e DVD GI: 50.000 UI/semanas por oito semanas; GP TI: IG 22-26 semanas até o parto	$\stackrel{-}{x}$ Peso, comprimento e PC: G1 vs. GP (p>0,05)
Sahoo, 201742	ECR DC CP n=150 com DVD grave	25(OH)D e padrão ósseo (12-16 meses)	GI1: 60.000 UI/semanas (D3) por 4 semanas + 1 g Ca; GI2: 60.000 UI/semanas por oito semanas+1 g Ca; GP: 400 UI/dia. TI: IG 14-20 semanas até o parto	[25(OH)D] CU: GI1 47,8 17,8 nmol/L vs. GI2 31 17,8 nmol/L vs. GP 17,8 nmol/L (p<0,01) CMO corpo total: GI1 213,1 g vs. GI2 202,9 g vs. GP 250,8 g (p=0,006) DMO: GI1 0,295 g/cm2 vs. GI2 0,287 g/cm2 vs. GP 0,335 g/cm2 (p=0,001)
Roth, 201817	ECR DC CP n=1.300	Antropometria ao nascer e seguimento	GI1: 4.200 UI/semanas; GI2: 16.800 UI/semanas; GI3: 28.000 UI/semanas de 17-24 semanas até o parto GI4: 28.000 UI/dia nascimento a 26 semanas; GP	$\stackrel{-}{x}$ Peso, comprimento e PC ao nascer e com 12 meses (p>0,05)

• ECR: ensaio clínico randomizado; DC: duplo-cego; CP: controlado por placebo; A: aberto; GI: grupo intervenção; GP: grupo placebo; TI: tempo de intervenção; DVD: deficiência de vitamina D; Ca: cálcio; PC: perímetro cefálico; CMO: conteúdo mineral ósseo; DMO: densidade mineral óssea; AO: área óssea; E/I: estatura para idade; x-: média; 25(OH)D: concentração de 25(OH)D; CU: cordão umbilical; DXA: dual-energy X-ray absorptiometry; IG: idade gestacional; DMG: diabetes mellitus gestacional.

Tabela 3
Caracterização dos artigos selecionados, de acordo com a suplementação de vitamina D na gestação e outros desfechos clínicos e laboratoriais.

Autor, ano	Métodos			Principais resultados
	Desenho	Desfecho	Intervenção
Griffiths, 201549	ECR CP n=180	Custo com serviços de saúde (até três anos)	GI1: 800 UI/dia (D2) até o parto; GI2: 1x de 200.000 UI (D3); GP TI: IG 27 semanas até o parto	Diferença média nos custos totais: GI1 vs. GP (1,07; IC95% -1,62; 1,86); GI2 vs. GP (1,06; -1,40, IC95% -2,45; 1,24)
Grant, 201544	ECR DC CP n=236	Infecção respiratória aguda	GI1: 1000 UI/dia (mãe)/400 UI/dia (bebê) (D3); GI2: 2.000 UI/dia (mãe)/800 UI/dia (bebê) (D3); GP TI: IG 27 semanas até o parto e nos bebês até 6 meses	% de crianças que fizeram visita para infecção respiratória aguda: GP 99% vs. GI2 87% (p=0,004) e GP 99% vs. GI1 76% (p=0,17) N. de visitas entre 6 e 18 meses: GP 4 vs. GI1 3 vs. GI2 2,5 (p=0,048)
Grant, 201645	ECR DC CP n=260	Sensibilização a aeroalergênicos e doenças respiratórias atópicas	GI1: 1.000 UI/dia (mãe)/400 UI/dia (bebê) (D3); GI2: 2.000 UI/dia (mãe)/800 UI/dia (bebê) (D3); GP. TI: IG 27 semanas até o parto e nos bebês até 6 meses	Crianças sensibilizadas diferiram para quatro antígenos de ácaros: Der-f1, Der-f2, Der-p1 e Der-p2: GP, GI1 e GI2, respectivamente (todos p<0,05): Der-f1 (18, 10, 2%), Der-f2 (14, 3, 2%), Der-p1 (19, 14, 3%) e Der-p2 (12, 2, 3%). Visitas por asma: GP 11%, GI1 0%, GI2 4%, p=0,002
Chawes, 201646	ECR DC CP n=581	Chiado persistente	GI: 2.800 UI/dia (D3); GP: 400 UI/dia (D3) TI: IG 24 semanas até uma semana pós-parto	Chiado persistente: GI 47 (16%) vs. GP 57 (20%) (HR 0,76, p=0,16). $\stackrel{-}{x}$ de episódios de sintomas: GI 5,9 vs. GP 7,2 (IRR 0,83, p=0,02)
Anderson, 201850	ECR DC CP n=29	Metilação do DNA	GI: 3.800 UI/dia; GP: 400 UI/dia TI: IG 24-28 semanas a seis semanas pós-parto	$\stackrel{-}{x}$ [25(OH)D] de CU: GI: 32,3 ng/mL / GP: 23,7 ng/mL (p<0,05) e com 4-6 semanas de vida: GI: 24,9 ng/mL / GP: 11,4 ng/mL (p<0,10) Metilação do DNA 4-6 semanas de vida: GI 217 CpGs expressaram processos metabólicos do colágeno e 213 CpGs deixaram de expressar regulação da apoptose (p<0,05)
Sordillo, 201753	ECR DC CP n=333	Microbiota intestinal	GI 4.000 UI/dia; GP 400 UI/dia TI: IG 10-18 semanas até o parto	VD do CU estava ligada ao aumento de Lachnobacterium (p=0,039), mas diminuía o Lactococcus (p=0,03)
Mirzakhani, 201947	ECR DC CP n=169	Expressão de genes associados VD de CU e risco de chiado (1º ano)	GI: 4.400 UI/dia; GP: 400 UI/dia TI: entre 10 e 18 semanas	Mutação nos genes Lyn, Notch1 e PHF12 foi significativamente associada ao risco de chiado no primeiro ano de vida (p<0,01). Mediana [25(OH)D] (>31 ng/mL vs. <13 ng/mL) (p=0,03)
Newton, 201951	ECR DC CP n=513	25(OH)D com SNVs de GC	GI1: 2.000 UI/dia; GI2: 4.000 UI/dia GP: 400 UI/dia TI: entre 12 e 16 semanas	Crianças afro-americanas: $\stackrel{-}{x}$ 25(OH)D mais alta para os 20% portadores do alelo VDBP 1S (77 vs. 61 nmol/L; p=0,038). Crianças com genótipo homozigoto Gc1S/1S que atenderam à RDA de VD: $\stackrel{-}{x}$ 25(OH)D 51% maior (p<0,001)
Schoos, 201948	ECR DC CP n=623	SNVs GC e 25(OH)D relacionados à asma	GI: 2.800 UI/dia; GP: 400 UI/dia TI: 24 semanas a uma semana pós-parto	Houve variação na concentração de 25(OH)D em gestantes portadoras do SNV rs4588, com 24 semanas (p<0,001)
Nørrisgaard, 201943	ECR DC CP n=623	Esmalte dentário e cárie	GI: 2.800 UI/dia; GP: 400 UI/dia TI: 24 semanas a uma semana pós-parto	Defeitos de esmalte na dentição permanente: G1 15,1% vs. GP 27,5%; Odds Ratio=0,47; (IC95%, 0,27-0,81). Cárie (p>0,05)
Bilic, 201952	ECR CP n=559	IGF ao nascer (CU)	GI1: 4.200 UI/semanas; GI2: 16.800 UI/semanas GI3: 28.000 UI/semanas; GP TI: IG 17-24 semanas até o parto	IGF-I (p=0,398), IGF-II (p=0,525), proteínas de ligação (BPs) IGFBP-1 (p=0,170), IGFBP-3 (p=0,203) ou a razão molar de IGF-I/IGFBP-3 (p=0,941)

• ECR: ensaio clínico randomizado; DC: duplo-cego; CP: controlado por placebo; GI: grupo intervenção; GP: grupo placebo; TI: tempo de intervenção; VD: vitamina D; CpG: dinucleótidos de citosina-guanina; Der-f1 e Der-f2: Dermatophagoides farinae; Der-p1 e Der-p2: Dermatophagoides pteronyssinus; SNV: variante de nucleotídeo único; GC: gene que codifica a proteína transportadora de vitamina D (VDBP); RDA: recomendação adequada diária; x-: média; IGF: fator de crescimento semelhante à insulina; CU: cordão umbilical; HR: hazard ratio; IRR: incidence risk ratio; DNA: ácido desoxirribonucleico; IG: idade gestacional; IC95%: intervalo de confiança de 95%.

DISCUSSÃO

Nos 44 ensaios clínicos incluídos nessa revisão, foram estudadas 23 formas de suplementação de vitamina D na gestação, com variados momentos, doses, regimes e tempos de uso e 14 tipos de desfechos diferentes nas crianças. Desses estudos, 35 demonstraram benefícios dessa suplementação para as crianças, quando comparadas às do grupo controle.

Apesar de todos os estudos serem ensaios clínicos randomizados, houve diversidade dos métodos empregados, quanto à amostra, ao tipo e à dose de vitamina D, ao período gestacional, ao tempo de intervenção e ao desfecho medido. A dosagem de 2.000 UI/dia de vitamina D3 foi a mais utilizada e a que mais resultou em diferenças estatisticamente significantes nos desfechos estudados. ^{14,25,26,27,30,31,33,34,37,38,44,45,51}

Este estudo foi uma revisão integrativa e baseou-se em uma metodologia criteriosa e sensível de busca das informações de interesse em duas bases de dados de reconhecida qualidade de produção de conhecimento científico.⁹ A estratégia partiu do cruzamento de descritores de saúde, o que minimiza a perda de pesquisas que estudaram o tema. Além disso, a escolha de ensaios clínicos, que são o desenho de estudo ideal para a identificação de efeitos de intervenções, possibilitou a interpretação dos achados com menor influência de possíveis fatores de confundimento.⁹ Apesar da escolha de duas bases de dados de abrangência mundial composta de revistas de alto impacto, deve-se considerar que outros estudos publicados em revistas indexadas em outras bases de dados não foram incluídos aqui.

Dos artigos analisados, a maior parte suplementou vitamina D durante o segundo^{13,15,16,17,22,25,26,28,29,31,32,33,36,40,41,42,43,46,48,50,52} e o terceiro^{10,11,12,14,19,20,21,23,24,30,34,35,39,44,45,49} trimestre de gestação, encontrando associações positivas com seus desfechos. Tal fato pode ser explicado pela maior transferência de 25(OH)D para o feto pela via transplacentária nos últimos meses de gestação, sendo tal via a principal fonte dessa vitamina ao RN nos primeiros meses de vida.⁷ Além disso, a placenta contém receptor de vitamina D e produz a enzima 1α-hidroxilase, que converte a 25(OH)D para a sua forma ativa e, consequentemente, aumenta a oferta de vitamina D para o feto.⁷

A maioria dos estudos administrou vitamina D3, pois, como já conhecido, as moléculas de vitamina D (D2 e D3) se diferem não somente pela origem vegetal e animal/exposição solar, respectivamente, mas por apresentar diferenças em sua estrutura - a vitamina D2 possui um carbono a mais (28 carbonos) que a vitamina D3, um grupo metil extra e dupla ligação entre os carbonos 22 e 23. A vitamina D2 também apresenta apenas de um terço à metade da potência biológica da vitamina D3 para ser convertida em 25(OH)D.¹ Portanto, a vitamina D3 foi a principal escolha de administração de suplementação entre os ensaios. Sabe-se que a mãe é a única fonte de vitamina D para o feto durante a gestação, que é disponibilizada pela placenta, o mais importante local extrarrenal de conversão de 25(OH)D em 1,25(OH)₂D em gestantes, pela elevada atividade da enzima 1α-hidroxilase. Logo, as concentrações maternas e fetais estão diretamente relacionadas.²

Dos desfechos analisados, a concentração de vitamina D no RN foi a mais estudada. Todos os 23 estudos selecionados que avaliaram esse desfecho^{18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,39,50} mostraram concentrações de 25(OH)D de cordão significantemente mais altas do que as dos grupos controle, não havendo contradições em relação ao benefício da suplementação de vitamina D na gestação, mesmo com diferentes momentos, doses, regimes e tempo de uso. A maioria desses estudos testou a dose de 2.000 UI por dia, ^{26,27,28,30-31,33,34,37,38} porém outros utilizaram doses diárias menores ou semanais, mensais e únicas. Apesar dos resultados positivos com diferentes momentos e regimes de uso, doses diárias de no mínimo 1.000 UI foram efetivas em aumentar as concentrações de 25(OH)D nos RNs. Especificamente, o estudo que incluiu 119 gestantes da Mongólia demonstrou que doses diárias de 2.000 e 4.000 UI, a partir do segundo trimestre, foram não apenas suficientes para atingir concentrações adequadas de vitamina D materna e no RN, mas também seguras.³⁸ Tal evidência suscita que a dose diária de melhor relação custo-benefício de suplementação de vitamina D na gestação não deve ultrapassar 4.000 UI.

Dos estudos que analisaram padrão de crescimento e ósseo, ^{12,18,19,39,41} quatro deles avaliaram as concentrações de cálcio, e doses semanais de 35.000 a 50.000 UI de vitamina D na gestação foram necessárias para atingir as maiores concentrações nos RNs do grupo intervenção comparado ao controle.^18,22,24,39 Em um dos estudos, participaram gestantes com deficiência de vitamina D, que receberam também suplementação de cálcio.²²

Dos padrões ósseos, quatro estudos analisaram a densidade ou o conteúdo mineral ósseo, ^14,40,41,42 e a suplementação materna de vitamina D não influenciou esses desfechos nos RNs nem nos lactentes estudados. Além disso, dos oito estudos que examinaram os índices antropométricos ao nascer, ^{10,11,12,13,14,15,16,17} apenas um deles¹⁶ encontrou maior comprimento, perímetro cefálico e peso no grupo que recebeu suplementação de vitamina D na gestação. Tal diferença pode estar relacionada ao fato de que esse foi o único estudo que suplementou vitamina D associada ao cálcio em gestantes com deficiência de vitamina D, usando uma dose elevada (50.000 UI por semana por oito semanas).

Esses achados sugerem que a suplementação de vitamina D na gestação para melhorar o padrão ósseo de RNs potencialmente beneficia apenas gestantes com deficiência de vitamina D e necessidade de consumo adequado de cálcio. Isso corrobora a mensagem final de uma revisão sistemática que incluiu 76 estudos, comparou concentrações de vitamina D durante a gestação e desfechos nos RNs e concluiu que as evidências foram insuficientes para recomendar a suplementação rotineira para gestantes.⁵⁵

A vitamina D desempenha papel esquelético, sendo preciso maiores concentrações de cálcio para promover o adequado padrão ósseo. Entende-se que a vitamina D participa do metabolismo esquelético promovendo a mineralização óssea e a reabsorção renal de cálcio e fósforo. Ao reduzir as concentrações sanguíneas de cálcio, ocorre aumento da síntese de paratormônio (PTH) e da produção renal de 1,25(OH)₂D. Na gestação, as concentrações plasmáticas de cálcio aumentam, pela maior necessidade de cálcio para o desenvolvimento esquelético do feto, por meio da produção de 1,25(OH)₂D pela placenta e da ação de seu receptor de vitamina D (VDR), que independe de PTH,⁵⁵ justificando a necessidade aumentada de cálcio nesse período.

Os estudos que avaliaram infecção respiratória aguda e sensibilidade a aeroalérgenos encontraram menores frequências desses eventos associados à suplementação de vitamina D na gestação, o que pode indicar e reforçar o efeito imunomodulador desse micronutriente. A vitamina D estimula a maioria das células imunes, tornando-as capazes de promover esse efeito.⁴ A suplementação de vitamina D na gestação está ligada à diminuição do risco de sepse em RNs, o que pode ser explicado pelo aumento dos níveis de catelicidinas LL-37 (antimicrobianas), como mostram os estudos turco e dinamarquês com lactentes que apresentaram sepse neonatal de início precoce e deficiência nos níveis de vitamina D pós-parto.⁵ Também, o Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART), nos Estados Unidos, demonstrou que a suplementação de 4.000 UI/dia de vitamina D3 reduziu incidência de chiado nos RNs⁴. Tais achados corroboram os resultados dos estudos selecionados nessa revisão: a suplementação de vitamina D durante a gestação regulou positivamente o perfil imune das vias aéreas.

As ações da 1,25(OH)₂D são mediadas pelo seu receptor VDR, codificado pelo gene de mesmo nome VDR (gene ID 7421), que está presente em quase todas as células humanas e participa da síntese proteica de cerca de 5 a 10% do genoma humano, podendo promover mudanças hereditárias na expressão gênica que não é mediada por alterações na sequência do DNA, fenômeno conhecido como epigenética.² Nesse contexto, a suplementação de vitamina D na gestação alterou a metilação de dinucleotídeos citosina-guanina, que parecem associar-se a processos metabólicos do colágeno e à regulação da apoptose. Estudos mostram que a deficiência de vitamina D durante a gravidez altera a epigenética e a expressão gênica, contribuindo para complicações na gestação e no bebê.⁵⁴ Hollis et al. encontraram que a suplementação de vitamina D na gestação em doses que garantam que as concentrações plasmáticas de 25(OH)D atinjam 40 ng/mL está associada com a regulação epigenética, porém sem resultados sobre os efeitos em eventos clínicos dessa suplementação em longo prazo nas crianças.¹

Identificamos apenas um estudo que avaliou o efeito da suplementação diária de 4.000 UI de vitamina D sobre a microbiota intestinal, mostrando modificações quantitativas de algumas bactérias. Apesar da mudança da composição da microbiota e da plausibilidade biológica apontada pelos autores, é muito cedo para considerar o efeito benéfico dessa suplementação em longo prazo.⁵³

Na gestação ocorrem alterações fisiológicas, como o aumento do volume plasmático, que se inicia no primeiro trimestre e persiste até o parto.⁵⁴ Essa hemodiluição ocorre em desproporção ao volume eritrocitário mesmo com reservas nutricionais adequadas, o que resulta em modificação nas necessidades de vitaminas e minerais.⁵⁴

Outro ponto que influencia as mudanças fisiológicas da gestação e modificam as necessidades de micronutrientes é a afinidade com as proteínas plasmáticas. A vitamina D pode estar livre, ligada à albumina e, com maior frequência, a vitamin d binding protein (proteína transportadora/ligadora de vitamina D - DBP). As concentrações de DBP influenciam na disponibilidade de 25(OH)D; ligadas a ela, reduzem a concentração de 25(OH)D livre para a atividade biológica. A DBP é a principal proteína transportadora de 25(OH)D e de 1,25(OH)₂D e é codificada pelo gene GC. Além disso, suas variantes podem alterar a afinidade de ligação e concentração de 25(OH)D.⁵⁴

A placenta é o principal local extrarrenal de conversão de 25(OH)D em 1,25(OH)₂D em gestantes, pela elevada atividade da enzima 1α-hidroxilase. A vitamina D materna, portanto, está diretamente relacionada às concentrações de vitamina D no feto.^6,55

Adequados níveis de vitamina D para a gestante devem compreender valores maiores que 30 ng/mL,⁶ porém Hollis et al. sugerem que para atingir concentrações suficientes de 25(OH)D para o feto são necessários níveis sanguíneos de 100 nmol/L (40 ng/mL), pois a conversão de 25(OH)D a 1,25(OH)₂D em gestantes não é tão diretamente proporcional como em mulheres não gestantes.²

No Brasil, a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, baseada no Institute of Medicine e na Endocrine Society, recomenda 600 UI/dia de vitamina D na gestação, mas ainda não existem dados populacionais para recomendar doses exatas de vitamina D a esse grupo especificamente.⁵ Alguns países e organizações científicas internacionais sugerem a suplementação de gestantes com doses de vitamina D que variam de 400-600 UI/dia (Institute of Medicine e Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) e 1.500-2.000 UI/dia (Endocrine Society e Canadian Society of Endocrinology and Metabolism).⁵ Apesar do número crescente de evidências que mostram a elevada prevalência de deficiência de vitamina D entre gestantes e de a normalização dessas concentrações, por meio da suplementação medicamentosa, estar associada com alguns desfechos favoráveis, como demonstrado pela presente revisão, a Organização Mundial da Saúde ainda não preconiza a suplementação universal nessa população.⁶

Cabe ressaltar que, embora todos os estudos incluídos nessa revisão sejam ensaios clínicos randomizados, foram identificadas diferenças e limitações metodológicas entre os estudos que podem interferir na comparabilidade e interpretação dos resultados e, consequentemente, diminuir sua confiabilidade. Das limitações identificadas, as principais foram o pequeno tamanho da amostra, a perda de seguimento dos participantes e a homogeneidade étnica das amostras. Nesse sentido, destaca-se a pigmentação da pele como possível viés de seleção, que não foi considerada na maioria dos estudos e que influencia diretamente na concentração de vitamina D, uma vez que a maior quantidade de melanina na pele interfere na síntese endógena de vitamina D (7-deidrocolesterol para vitamina D3), bloqueando os raios UVB e aumentando o risco de deficiência¹. Apenas dois estudos, um multicêntrico e outro realizado no Brasil, selecionaram amostras heterogêneas.

A presente revisão identificou a existência de desfechos clínicos benéficos da suplementação de vitamina D em gestantes e seus efeitos em crianças, que potencialmente estão associados às concentrações basais de vitamina D pré-gestacional e ao tempo e à dose de suplementação, entretanto esses estudos devem ser interpretados com cuidado, pois são poucos os que avaliaram os mesmos desfechos. Assim, não se tem dados suficientes para fundamentar uma conclusão definitiva.

Nesse contexto, os resultados aqui apresentados sugerem que a suplementação de vitamina D por no mínimo três meses antes do parto resulta em aumento dos níveis de vitamina D no RN. Além disso, previne a ocorrência de infecção respiratória aguda e sensibilidade a aeroalérgenos em RNs e lactentes. Apesar da plausibilidade biológica, essa intervenção não influenciou de forma positiva o metabolismo do cálcio nem o crescimento físico, exceto quando feita em gestantes com deficiência de vitamina D. Mesmo que as evidências favoráveis apontem para o uso dessa suplementação, não se podem afirmar ainda a dose ideal nem os possíveis efeitos adversos em longo prazo. Logo, outros estudos são necessários para confirmar os efeitos benéficos da suplementação de vitamina D na gestação e para definir a melhor forma de uso (momento, dose, regime e tempo), levando em conta as particularidades do metabolismo de vitamina D durante a gestação, a individualidade das gestantes e a variabilidade genética de cada população.

REFERENCES

• ¹
  Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects. Physiol Rev. 2016;96:365-408. https://doi.org/10.1152/physrev.00014.2015
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1152/physrev.00014.2015
• ²
  Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D supplementation during pregnancy: Improvements in birth outcomes and complications through direct genomic alteration. Mol Cell Endocrinol. 2017;453:113-30. https://doi.org/10.1016/j.mce.2017.01.039
  » https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.mce.2017.01.039
• ³
  Pligt P, Willcox J, Szymlek-Gay EA, Murray E, Worsley A, Daly RM. Associations of maternal vitamin D deficiency with pregnancy and neonatal complications in developing countries: a systematic review. Nutrients. 2018;10:640. https://doi.org/10.3390/nu10050640
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Financiamento

• O estudo não recebeu financiamento.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Maio 2021
• Data do Fascículo
  2021

Histórico

• Recebido
  09 Abr 2020
• Aceito
  09 Ago 2020
• Publicado
  22 Fev 2021