Bipolar disorder: neurobiology and therapeutic decision of psychopharmacological treatments

rprs Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul Rev. psiquiatr. Rio Gd. Sul 0101-8108 Sociedade de Psiquiatria do Rio Grande do Sul Porto Alegre, RS, Brazil Bipolar Disorder (BD) is characterized by mood swings that cause significant impairment in social, occupational, or other areas of functioning. During the last years, new insights have been provided in the diagnosis, etiology, neurobiological basis and treatment of bipolar disorder. This paper emphasizes recent studies related to some diagnostic and therapeutic aspects during manic episode, hypomanic, mixed episode, bipolar depression and rapid cycling, in children, adolescents and adults. Studies using proposed mood stabilizers, which present adequate metodological basis, including double - blind, controlled studies and which presented a significant number of patients were included and critically evaluated in this revision. Drugs such as the lithium, anticonvulsants, antipsychotics, benzodiazepines, calcium channels blockers and thyroid augmentation are proposed to be effective in certain diagnostic profiles. The possible biological bases for these drugs therapeutic effects are also revised. In summary, this article focuses on recent and important psychopharmacological progresses on the treatment of BD subtypes. Furthermore, the revision presents possible biological basis to explain the therapeutic profile of these drugs. Neurobiologia do transtorno de humor bipolar e tomada de decisão na abordagem psicofarmacológica Bipolar disorder: neurobiology and therapeutic decision of psychopharmacological treatments Rodrigo Machado-VieiraI; Alexandre Willi SchwartzhauptII; Benício Noronha FreyIII; Joyce Jacini LenadroII; Keila Maria Mendes CeresérIV; Liege Neto da SilveiraV; Lino Marcos ZanattaVI; Patrícia Fortes GarciaVII; Paulo PolletII; Vanessa Flores BragaVII; Victor Hermes Ceresér Jr.VII; Gabriel GauerVIII IPsiquiatra, Mestre em Bioquímica pela UFRGS, Aluno do Doutorado em Psiquiatria pela USP IIPsiquiatra IIIPsiquiatra, Aluno do Mestrado em Bioquímica, pela UFRGS IVProfessora Adjunta do Curso de Farmácia da ULBRA. Farmacêutica, Mestre em Farmácia pela UFRGS, Aluna do Doutorado em Ciências Médicas: Psiquiatria, pela UFRGS VPsiquiatra pelo HSL/PUCRS VIPsiquiatra, Especialista pela ABP, Mestre em Clínica Médica pela FURG VIIAcadêmica do Curso de Medicina da PUC-RS VIIIProfessor Adjunto do Depto. de Psiquiatria e Medicina Legal e do Programa de Mestrado em Ciências Criminais da PUCRS. Pós-Doutor pela University of Maryland at College Park Endereço para correspondência RESUMO O Transtorno do Humor Bipolar (THB) caracteriza-se por oscilações do humor que causam prejuízos significativos no âmbito biopsicossocial. O interesse da comunidade científica por este transtorno vem aumentando nos últimos cinco anos em função de sua crescente prevalência associada ao refinamento diagnóstico, à ampliação do arsenal terapêutico e ao conhecimento dos avanços nas pesquisas da neurobiologia do transtorno. A presente revisão aborda questões diagnosticas e terapêuticas aplicadas à neurobiologia dos THB, relacionando-as diretamente à terapêutica dos quadros de mania, hipomania, estados mistos, depressão bipolar e ciclagem rápida, da infância à idade adulta. São revisados criticamente importantes estudos realizados com diferentes fármacos potencialmente eficazes como estabilizadores do humor, nos diversos subdiagnósticos do THB. São analisados fármacos, tais como o lítio, anticonvulsivantes, antipsicóticos, benzodiazepínicos, bloqueadores dos canais de cálcio e hormônio tireoideo, bem como as possíveis bases biológicas para seus efeitos terapêuticos. Em síntese, este trabalho aborda os avanços da psicofarmacologia cuja eficácia é comprovada nos subtipos do THB, procurando relacioná-los com a neurobiologia deste transtorno. Descritores: Transtorno de humor bipolar, neurobiologia, neuroendocrinologia, tratamento do THB. ABSTRACT Bipolar Disorder (BD) is characterized by mood swings that cause significant impairment in social, occupational, or other areas of functioning. During the last years, new insights have been provided in the diagnosis, etiology, neurobiological basis and treatment of bipolar disorder. This paper emphasizes recent studies related to some diagnostic and therapeutic aspects during manic episode, hypomanic, mixed episode, bipolar depression and rapid cycling, in children, adolescents and adults. Studies using proposed mood stabilizers, which present adequate metodological basis, including double – blind, controlled studies and which presented a significant number of patients were included and critically evaluated in this revision. Drugs such as the lithium, anticonvulsants, antipsychotics, benzodiazepines, calcium channels blockers and thyroid augmentation are proposed to be effective in certain diagnostic profiles. The possible biological bases for these drugs therapeutic effects are also revised. In summary, this article focuses on recent and important psychopharmacological progresses on the treatment of BD subtypes. Furthermore, the revision presents possible biological basis to explain the therapeutic profile of these drugs. Keywords: Bipolar disorder, neurobiology, neuroendocrinology, treatment of bipolar disorder. INTRODUÇÃO O Transtorno do Humor Bipolar (THB) caracteriza-se por oscilações do humor que causam prejuízos significativos no âmbito biopsicossocial, com critérios específicos para seus subdiagnósticos (DSM-IV). O surgimento de novos fármacos com propriedade de estabilizar o humor, o refinamento diagnóstico, as estimativas de uma maior prevalência, o risco de suicídio, assim como os prejuízos sociais causados para o indivíduo portador do transtorno, sua família e a sociedade enfatizam a importância de cada vez mais este transtorno ser estudado de forma sistemática, continuada e crítica. Este artigo avalia criticamente as opções já estudadas para tratamento farmacológico dos diferentes subtipos de THB, avaliando sua eficácia para as indicações específicas, bem como as perspectivas de novos estudos com fármacos que ainda apresentam resultados limitados, especialmente devido à não sistematização dos estudos clínicos feitos até o presente momento. 1. FÁRMACOS UTILIZADOS E MECANISMOS DE AÇÃO 1.1 Lítio O lítio interfere no metabolismo do inositol trifosfato, responsável pela liberação do cálcio de seus depósitos intracelulares, possivelmente através da inibição de enzimas na rota de formação do inositol2,3. Há também outras hipóteses que justificam seu uso como estabilizador do humor: – por sua similaridade com outros elementos (sódio, potássio, cálcio e magnésio), eleva os níveis de serotonina e diminui os níveis de norepinefrina, alterando, ainda, as concentrações de dopamina, ácido g-aminobutírico (GABA) e de acetilcolina2,3. – inibe a adenilatociclase e inositol-1-fosfatase, ocasionando redução da neurotransmissão noradrenérgica2,3. A inibição da adenilatociclase leva a uma diminuição da adenosina monofosfato cíclica (AMPc), através de mecanismos variados, incluindo a inibição da ligação da calmodulina à unidade catalítica da enzima e também do acoplamento do receptor à proteína G3. A inibição da inositol-1-fosfatase leva a uma depleção relativa de inositol e, conseqüentemente, a alterações no receptor acoplado ao fosfatidilinositol; porém, os efeitos da administração crônica são provavelmente mediados por mudanças distais ao receptor (por exemplo, em nível de proteína G) ou modificações nas isoenzimas da proteína quinase-C, que acarretariam em fosforilações de proteínas nucleares4,5. Em relação à norepinefrina, o lítio diminui a estimulação da adenilatociclase mediada por receptores b-adrenérgicos e tende a diminuir o número de receptores a2. Ocorre também, por mecanismos variados, como o aumento da captação do triptofano (precursor da serotonina) e a diminuição da atividade de receptores serotoninérgicos pré-sinápticos inibitórios, um aumento da liberação de serotonina, especialmente no hipocampo. Também ocorre, no hipocampo, diminuição dos receptores 5-HT2 e aumento à resposta pós-sináptica de receptores 5-HT1.Dentre as várias ações do lítio, figuram o aumento da concentração sináptica de glutamato que, com o tempo, regula para cima (up-regulation) a atividade do transporte de glutamato. Além disso, há evidências que mostram que o Lítio aumenta os níveis de GABA e regula para cima (up-regulation) os receptores de GABA hipocampais. 1.2 Carbamazepina Vários efeitos bioquímicos e neurofisiológicos têm sido descritos para a carbamazepina, incluindo estabilização dos canais de sódio e potássio, reduzindo o fluxo de cálcio, antagonizando os receptores benzodiazepínicos periféricos GABAB (up-regulation) e agindo como antagonista ou agonista da adenosina, sendo o seu mecanismo exato de ação como estabilizador do humor ainda desconhecido. 1.3 Divalproato de sódio, Ácido valpróico A ação psicofarmacológica do divalproato de sódio é devida à sua capacidade de potencializar a função do GABA5. Uma das hipóteses para explicar sua eficácia seria a possível relação entre alterações centrais ou periféricas do GABA e a fisiopatologia dos transtornos de humor6. Essas alterações teriam como via final uma diminuição do turnover do GABA. Em um estudo realizado por Maes e cols. (1997)7, foi observado que o uso subcrônico (3 semanas) do ácido valpróico aumentava a neurotransmissão serotoninérgica central em pacientes maníacos. Esses autores sugeriram que o fármaco poderia restaurar as baixas atividades do GABA e de serotonina encontradas nos transtornos afetivos, e que estes mecanismos poderiam estar relacionados com a sua eficácia nestes transtornos8. Ichikawa e Meltzer (1999) lançaram a hipótese de que o divalproato aumentaria os níveis pré-frontais de dopamina, através da estimulação de receptores 5-HT1A, ação também observada com a clozapina9. O uso crônico de valproato eleva a ação central da serotonina em pacientes maníacos, podendo este efeito estar relacionado ao uso como antimaníaco10. A hipótese colinérgica sugere a existência de um desequilíbrio do sistema colinérgico, sendo a mania um estado hipocolinérgico relativo à atividade monoaminérgica11. Outras hipóteses descritas seriam: a capacidade do divalproato de sódio (e também do lítio) de regular a expressão de subgrupos de genes através de fatores de transcrição da família AP-112; a diminuição da liberação do aspartato e da ação do N-Metil-D-Aspartato (NDMA) e a diminuição da concentração de somatostatina do líquido cefalorraquidiano. Também tem sido descrito um mecanismo de ação semelhante ao do lítio, com um efeito no ciclo do fosfoinositol5. 1.4 Lamotrigina O fármaco age nos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial para estabilizar as membranas neuronais e inibir a liberação de neurotransmissores, principalmente o glutamato2. É um fármaco inicialmente usado como antiepiléptico. Sua ação é similar à fenitoína e à carbamazepina, estabilizando os canais de Ca++ tipo 2. Estudos mostram que ela inibe seletivamente as correntes de Na+, interagindo com o lento estado de inativação destes canais. Com isso, afeta significativamente as membranas despolarizadas sem interferir na atividade fisiológica normal. Um outro efeito seria o bloqueio da neurotransmissão produzida por aminoácidos excitatórios, isto é, inibe a liberação de glutamato através dos canais de Na+ e Ca++. Estudo em modelos animais de isquemia mostraram que este efeito reduz a concentração de glutamato cerebral ou liberado na sinapse, e há diminuição na amplitude do potencial pós-sináptico glutamatérgico excitatório, evocado pela estimulação cortical. 1.5 Topiramato O topiramato aumenta a atividade do GABA nos receptores GABAA, além de ser um antagonista do cainato, um subtipo de receptor glutamatérgico2. É outro medicamento cuja finalidade inicial era o tratamento da epilepsia, pois apresenta ação bloqueadores dos canais de Na+ voltagem dependente, potencializa a ação do GABA, induzindo então o fluxo de íons Cl- para o interior do neurônio, aumentando então o potencial inibitório, além de ter efeito inibitório sobre a anidrase carbônica. Ela inibe a liberação de glutamato, diminuindo ao nível de concentração em modelos de ratos epilépticos. 1.6 Antipsicóticos atípicos Os antipsicóticos atípicos são mais seguros em relação aos efeitos colaterais, quando comparados aos antipsicóticos clássicos; apresentam uma baixa afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2 e uma elevada afinidade pelos receptores 5-HT2A. Ainda não está bem estabelecido o mecanismo pelo qual atuam no THB13. 1.7 Benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos agem especialmente sobre receptores gabaérgicos do tipo A (GABAA), sendo o GABA o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central14. 1.8 Bloqueadores dos canais de cálcio Estes fármacos, de uso tradicional como anti-hipertensivos e antiarrítmicos, agem, a nível central, bloqueando a entrada de cálcio para o interior dos neurônios, aumentando a síntese e liberação de neurotransmissores. Nos receptores pré e pós-sinápticos, aumentam a sensibilidade e a resposta a vários neurotransmissores, além de regularizarem a síntese e liberação excessiva de catecolaminas, por alteração da atividade do AMPc (dependente de cálcio intracelular) e bloquearem a atividade da adenilatociclase2. 1.9 L-Tiroxina (T4) O mecanismo exato de ação no THB é desconhecido, porém sabe-se que o hormônio tireoidiano liga-se a receptores intracelulares que regulam a transcrição de uma ampla gama de genes, incluindo diversos receptores de neurotransmissores15. O fármaco também pode ser utilizado como terapia de reposição para pacientes tratados com lítio que desenvolveram hipotireoidismo15. 2. NEUROIMAGEM NO TRANSTORNO BIPOLAR Recentemente, um número crescente de estudos em neuroimagem tem sido realizado para investigar possíveis alterações anatômicas e funcionais de indivíduos com THB. Os estudos iniciais consistiam de imagens anatômicas realizadas com Tomografia Computadorizada (TC), as quais foram, subseqüentemente, sendo substituídos pela Ressonância Magnética (MRI), de maior resolução. Mais recentemente, estudos funcionais com Tomografia por Emissão de Fóton Único (SPECT), Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) e Espectroscopia por Ressonância Magnética (MRS) têm demonstrado alterações neuroquímicas e metabólicas em indivíduos sem alterações anatômicas identificáveis. Esses estudos, embora ainda recentes, parecem promissores no entendimento da ainda pouco conhecida fisiopatogenia dos Transtornos de Humor (TH). 2.1 Estudos Anatômicos (Estruturais) Os estudos iniciais com TC sugeriram alterações em gânglios basais, lobo temporal16 e cerebelo17,18, em pacientes com TAB. Esses estudos foram seguidos por estudos de maior resolução, com MRI. Dois estudos não demonstraram alterações no lobo frontal19,20. Estudos subseqüentes avaliaram sub-regiões do lobo frontal, com achados positivos. Sax e cols. (1999)21 demonstraram diminuição do volume do córtex pré-frontal de 17 pacientes em estado maníaco, em comparação com 12 controles normais. Diminuição da substância cinzenta no córtex pré-frontal subgenual foi reportado em pacientes com TAB e unipolares com história familiar para transtornos de humor22. Os mesmos autores, em estudos com neuropatologia, confirmaram esses achados, associando com diminuição da glia, sem diminuição da densidade ou tamanho neuronal correspondente23,24. Dois estudos reportaram diminuição do volume ou área do lobo temporal25, enquanto outros três não demonstraram alterações nesta área26,27,20. Estudos mais recentes, investigando sub-regiões do lobo temporal, têm demonstrado achados interessantes, embora conflitantes. Dois estudos independentes demonstraram aumento do volume da amígdala em pacientes bipolares, comparados com controles28,29, enquanto um terceiro estudo reportou diminuição da amígdala esquerda em pacientes bipolares30. Em relação aos gânglios basais, um estudo demonstrou aumento do caudado esquerdo e direito em pacientes masculinos com THB, em comparação com controles normais31. Outro estudo demonstrou aumento significativo do globo pálido de pacientes bipolares, mas não achou diferenças de volume no estriado29. Entretanto, quatro estudos não demonstraram anormalidades nessas regiões27,32-34. Aumento do 3o ventrículo tem sido reportado em amostras mistas de indivíduos com Tr. de Humor35,36 e em pacientes bipolares32, em relação a controles normais, o que poderia representar uma diminuição de estruturas diencefálicas justapostas. No entanto, Strakowski e cols. (1993)32 avaliaram diretamente o tálamo e não acharam alterações em indivíduos em 1º episódio maníaco, enquanto o mesmo grupo demonstrou, em estudo subseqüente, aumento significativo do volume talâmico de pacientes bipolares, em relação a controles normais28. Finalmente, os cinco estudos do cerebelo conduzidos em paciente bipolares demonstraram alguma anormalidade, em relação ao grupo controle3741. Quatro desses utilizaram a TC de crânio e observaram atrofia significativa em indivíduos bipolares37-40. No estudo mais recente, DelBello e cols. (1999) utilizaram a MRI e, ao contrário dos estudos mais antigos com TC, não demonstraram atrofia hemisférica cerebelar40. Entretanto, os pacientes bipolares com história de múltiplos episódios apresentaram menor área V3 do vermis cerebelar, do que indivíduos com 1º episódio ou normais. Embora possa ser efeito do uso crônico de psicotrópicos esse achado pode significar um evento neurodegenerativo tardio da doença afetiva. Em recente revisão, Strakoswki e cols.(2000) reportaram que o achado em neuroimagem mais replicado no TAB é de que os pacientes bipolares apresentam taxas significativamente maiores de hiperintensidade em substância branca do que indivíduos normais, ou, até mesmo, em relação a outras populações psiquiátricas42. Em um estudo familiar com forte história para THB, parentes afetados e não-afetados de pacientes bipolares também demonstraram maiores índices de hiperintensidade de substâncias branca43. Em uma meta-análise da literatura, foi demonstrado um aumento de lesões hiperintensas periventriculares em indivíduos bipolares tipo I, mas não nos tipo II, e não houve diferença significativa nas regiões subcorticais44. Tais lesões difusas de substância branca podem ser relevantes por interromper conexões entre os diversos circuitos envolvidos na regulação do humor. No entanto, são lesões não-específicas de determinadas áreas e podem ser causadas por fatores diversos, como isquemia, hipertensão, ectasias, entre outros. 2.2 Espectroscopia por Ressonância Magnética (MRS) A MRS permite o estudo in vivo de substâncias químicas presentes no Sistema Nervoso Cerebral (SNC) e, recentemente, tem sido usada no estudo dos transtornos de humor. Revisões sobre os conceitos básicos da MRS são disponíveis45,46. Particularmente no THB, os principais estudos utilizam como isótopos o hidrogênio (próton, 1H) e o fósforo (31P). A 1H-MRS permite o estudo da atividade química celular através da mensuração de neurotransmissores, aminoácidos e outras substâncias neuroquímicas, como o N-acetil-aspartato (NAA), colina (Cho), creatina (Cr), myoinositol (Ino), glutamina, glutamato e o GABA. O NAA é considerado um marcador de integridade neuronal47, e seu decréscimo em determinada região do cérebro pode refletir, portanto, uma anormalidade neuronal localizada. O pico de ressonância da Cho é composto principalmente por fosfocolina (PC), glicerofosfocolina (GPC) e colina livre48, que são produtos de síntese e degradação (turnover) da membrana celular. O pico de Cr contém creatina e fosfocreatina (PCr), que funcionam como substrato energético celular. Já o myoinositol, funciona como um osmólito e como substrato para o ciclo de segundos-mensageiros do fosfatidilinositol49. Estudos com 1H-MRS no TAB têm apresentado diversas limitações metodológicas42, como amostra reduzida, pacientes medicados e em diferentes estados de humor. O achado mais consistente foi o aumento dos compostos de colina (Cho) nos gânglios basais de pacientes bipolares, na fase depressiva50 e na eutimia51-53. Esses achados também foram encontrados na depressão unipolar54,55, sugerindo que nos transtornos afetivos ocorre uma alteração do metabolismo da membrana fosfolipídica nos gânglios basais. Ainda, uma elevação dos compostos de colina também foi encontrada no córtex cingular anterior em dois estudos independentes56,57. Deicken e cols. (2001)58 conduziram um estudo com 15 pacientes eutímicos (13 medicados) com história familiar (parentes de 1º grau) para TAB tipo I e encontraram um aumento do NAA e da Cr em tálamo, em comparação com 15 controles normais. Os autores concluíram que esses achados poderiam representar hipertrofia ou hiperplasia neuronal, diminuição da glia ou disfunção sináptica/dendrítica (NAA), além de alteração do metabolismo celular (Cr). Winsberg e cols. (2000)59, por sua vez, avaliaram o córtex pré-frontal dorso lateral de 20 bipolares (10 BPI, 10 BPII) eutímicos, livres de medicação (pelo menos 2 semanas), em comparação com 20 controles pareados, e encontraram uma diminuição significativa do NAA. Esses achados podem representar disfunção ou diminuição da densidade (morte) neuronal. Estudos conduzidos em córtex parietal60, occipital51 e temporal61 não encontraram anormalidades. Os estudos com 1H-MRS corroboram com as anormalidades dos circuitos neuronais implicados na regulação do humor62. Tipicamente, os sete picos da 31P-MRS incluem os fosfomonoésteres (PME), fosfato inorgânico (Pi), fosfodiésteres (PDE), fosfocreatina (PCr) e a-, b- e g-adenosina trifosfato (ATP). O pico de PME contém os sinais de metabólitos relacionados com a síntese da membrana fosfolipídica, sendo a fosfocolina (PC) e a fosfoetalonamina (PE) os mais abundantes. Já os PDE incluem os produtos da degradação da membrana, principalmente a glicerofosfocolina (GPC) e a glicerofosfoetanolamina (GPE). Portanto, a razão PME/PDE é representativa do turnover da membrana fosfolipídica celular. O Pi reflete o pH intracelular; entretanto, seu pico é difícil de ser analisado com as técnicas atuais. A PCr e os três picos do ATP refletem os substratos de alta energia dos diversos processos bioquímicos celulares. Os primeiros estudos reportaram aumento dos PME no lobo frontal de pacientes em estado maníaco63 e depressivo64. Entretanto, a concentração dos PME foi significativamente diminuída na eutimia, em comparação com o grupo controle. Deicken e cols. (1995a)65, usando um método de melhor sensibilidade, encontraram também uma diminuição dos PME, além de um aumento dos PDE no lobo frontal de pacientes em eutimia. Em outro estudo, reportaram diminuição dos PME no lobo temporal de bipolares eutímicos66. Kato e cols. (1994a, 1994b)67,68 replicaram os achados de aumento dos PME em pacientes bipolares tipo II, em estado depressivo e hipomaníaco, mas não nos bipolares tipo II. Neste mesmo estudo, foi encontrada uma diminuição significativa da PCr nos BP II, em todos os estados. Numa metanálise recente69, concluíram que os valores de PME em bipolares eutímicos foram significativamente menores que os controles normais, mas que os bipolares deprimidos apresentavam valores de PME significativamente maiores que os bipolares em eutimia. Em resumo, os estudos com 31P-MRS sugerem que anormalidades no metabolismo da membrana fosfolipídica, possivelmente estado-dependente, além do déficit da produção energética, podem estar implicadas na fisiopatologia do transtorno bipolar. 3. ATIVIDADE DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-TIREÓIDE (HPT) NOS TRANSTORNOS DO HUMOR: Ainda que esta seja uma área de contradição e de diferentes achados entre os diversos estudos realizados, várias evidências sugerem a existência de uma associação entre disfunção da tireóide com TH. Entre estas evidências temos que o hipotireoidismo subclínico está particularmente relacionado com algumas doenças psiquiátricas, como o distúrbio bipolar I e II e a depressão maior70. A doença autoimune da tireóide, que se caracterizada pela presença de anticorpos antitireoideos, é uma freqüente causa de disfunção da tireóide. Em geral, pessoas com anticorpos antitireoideos têm uma função tireoidea diminuída comparada a pessoas livres desses anticorpos. Diversos estudos iniciais sugeriram que o mecanismo subjacente ao hipotireoidismo poderia ser uma tireoidite auto-imune assintomática. Nemeroff et al. (1985)71 observaram que 20% dos pacientes deprimidos tinham anticorpos antitireoideos, contra 5% a 10% da população normal, sendo que pacientes com transtorno bipolar, em relação aos pacientes unipolares, apresentavam uma alta taxa de tireoidite auto-imune assintomática, e os pacientes cicladores rápidos apresentavam, particularmente, uma alta taxa de hipotireoidismo. A maioria dos pacientes bipolares cicladores rápidos são mulheres. E estas mulheres apresentam níveis aumentados de TSH. Apesar destas evidências associando a baixa atividade do eixo HPT com ciclagem rápida, evidências mais recentes não têm dado suporte a estes achados72. Além do fator sexo feminino, dois outros fatores parecem estar associados com a presença de ciclagem rápida na doença bipolar: tratamento com tricíclicos e outros antidepressivos e hipotireoidismo. As mulheres, quando comparadas aos homens, demonstraram uma incidência aumentada tanto de ciclagem rápida induzida por droga, como de hipotireoidismo73. A presença de disfunções da tireóide está associada à má resposta terapêutica, tanto nas estratégias antidepressivas como de estabilização do humor, e pode ser revertida com a reposição hormonal74. Existem estudos75,76, demonstrando que o tratamento com antidepressivos reduz os níveis plasmáticos de T4, sendo que os pacientes responsivos ao tratamento apresentam uma redução mais pronunciada no T4 livre e no T4 plasmático do que os não responsivos. O efeito dos antidepressivos e provavelmente também o efeito profilático da carbamazepina envolvem um efeito anti-tireoideo, pelo fato de que, com o uso dessas drogas, o T3 e T4 diminuem e o TSH aumenta77. Este fato nos leva a pensar em um hipertireoidismo associado. De fato, na maioria dos estudos envolvendo pacientes com depressão e mania, os hormônios da tireóide encontram-se aumentados70,78,79. Outra anormalidade comum observada em pacientes deprimidos é um aumento relativo do T4 total ou livre e uma diminuição dos níveis de T3. Joffe, em 1990, postulou que o aumento dos níveis de T4 pode resultar de uma diminuição da conversão de T4 em T3 ou, alternativamente, a atividade de T4 aumentada pode refletir um mecanismo compensatório homeostático para manter a função normal do cérebro76. Por último, outra área de interesse são estudos evidenciando que a resposta do TSH ao TRH exógeno encontra-se diminuída nos pacientes com depressão. Como os quadros de depressão recorrente podem estar mais relacionados ao espectro bipolar, é interessante observar que a persistência do embotamento do TRH parece estar associada a um aumento nas recaídas77. Duval et al. (1996)75 encontrou que pacientes com as menores taxas de TSH basal, DmáxTSH e DDmáxTSH tinham a mais baixa taxa de resposta ao tratamento baseado no uso de antidepressivo, necessitando de outra estratégia terapêutica, como a administração de hormônios da tireóide como terapia coadjuvante. 4. TRATAMENTO DA MANIA AGUDA Desde sua introdução em 1949, o lítio tem permanecido a droga de escolha para os estados de mania aguda80. A monoterapia com lítio é geralmente efetiva na mania de média ou moderada severidade, e é mais efetiva na mania eufórica, com taxas de eficácia variando de 59-91%81. Durante a fase de mania aguda, o lítio deveria ser iniciado em doses mais altas do que no tratamento profilático, para alcançar concentrações séricas de 0,8 a 1,2 mmol/L. Em casos severos de mania ou sintomas psicóticos, antipsicóticos ou anticonvulsivantes, adicionais em geral são necessários. Pelo menos 19 estudos controlados reportaram eficácia da carbamazepina no tratamento da mania aguda, embora muitos desses estudos tenham sido confundidos pela administração de carbamazepina com lítio ou outros medicamentos82,83. O fármaco tem um efeito antimaníaco comparável ao dos antipsicóticos, porém não causa efeitos colaterais extrapiramidais. O tratamento inicial com altas doses é geralmente mal tolerado, pois os fármacos causam vertigem e ataxia; todavia, o efeito sedativo pode ser uma vantagem84. O ácido valpróico também é efetivo no tratamento da mania aguda. Pacientes com os denominados estados mistos (sintomas depressivos concomitantes) ou estados maníacos disfóricos parecem se beneficiar com o tratamento com esse fármaco87. Os antipsicóticos exercem um rápido e poderoso efeito em todos os estados maníacos e são freqüentemente usados para controlar a hiperatividade e sintomas psicóticos nos estados maníacos severos88. O uso de antipsicóticos típicos em pacientes com transtornos afetivos está associado a uma alta freqüência de efeitos colaterais neurológicos e mentais, e, portanto, eles só devem ser dados em combinação com estabilizadores do humor e durante um período limitado de tempo para evitar a discinesia tardia. Resultados de um estudo controlado demonstraram que a dose de haloperidol necessária para controlar sintomas maníacos pode ser reduzida pela adição ácido valpróico89. Antipsicóticos atípicos, tais como a risperidona, clozapina ou olanzapina, apresentam propriedades antimaníacas em adição a suas propriedades antipsicóticas, com menos risco de efeito colateral extrapiramidal que as drogas típicas90. O uso concomitante de benzodiazepínicos pode ser utilizado no controle da hiperatividade na mania aguda, reduzindo a necessidade de antipsicóticos. O clonazepam e o lorazepam são especialmente efetivos quando administrados antes do início da atividade antimaníaca associada aos Estabilizadores do Humor (EH). Ainda não existem estudos controlados de que os bloqueadores dos canais de cálcio, como verapamil e nimodipino, exerçam efeitos antimaníacos. A eletroconvulsoterapia tem um início de ação mais rápido que qualquer droga e é um dos tratamentos que melhor tem demonstrado ser eficaz nos estados de mania aguda. Todavia, como conseqüência do estigma associado a esta forma de tratamento, ela é reservada para condições clínicas especiais, sobretudo doenças clínicas que impedem o tratamento com fármacos, a gestação e estados maníacos refratários ao tratamento91,92. As opções de tratamento para os episódios de mania aguda são apresentadas na tabela 1. 5. DEPRESSÃO BIPOLAR Um episódio de depressão bipolar é freqüentemente severo, incapacitante e associado com considerável risco de suicídio92. De uma forma geral, os objetivos do tratamento do episódio depressivo bipolar são idênticos ao tratamento do episódio em não-bipolares, quais sejam, a remissão total dos sintomas depressivos e o retorno ao funcionamento pré-mórbido. No entanto, o manejo do episódio depressivo bipolar exige uma preocupação com o risco de virada para mania/hipomania, o que difere da doença unipolar. Comparativamente, o tratamento da depressão bipolar tem sido menos estudado que o da depressão unipolar. Infelizmente, a maior parte da literatura sobre o tratamento da depressão bipolar compreende estudos abertos e série de casos1. Existem oito estudos controlados por placebo utilizando lítio no tratamento da depressão bipolar, com mais de 5 pacientes, tendo 7 resultados positivos93-99. Todos esses estudos foram realizados com delineamento crossover, sendo o índice geral de resposta ao lítio de 79%100. Stokes e cols. (1971)101 conduziram um estudo controlado com 18 pacientes BP I e não encontraram resposta significativa do lítio, em relação ao placebo. Entretanto, esse estudo teve um período considerado curto (10 dias) para que se tivesse uma resposta antidepressiva esperada. O único estudo duplo cego102 que comparou o lítio com a imipramina reportou uma redução dos escores para depressão de 32% no grupo tratado com o Lítio e 58% no grupo tratado com a imipramina. Em conjunto, esses achados demonstram que o lítio é superior ao placebo e que sua eficácia em comparação com os antidepressivos necessita de estudos adicionais. A eficácia antidepressiva do ácido valpróico no episódio depressivo bipolar provém exclusivamente de 9 ensaios clínicos não-controlados103. Calabrese e Delucchi (1990)104 conduziram um estudo aberto em 55 bipolares cicladores rápidos e reportaram eficácia antidepressiva em 47% dos casos. Mais recentemente, Davis e cols. (1996)105 conduziram um estudo aberto por 8 semanas com divalproex (nível sérico entre 50-125mg/ml) em 33 pacientes com depressão unipolar e obtiveram 66% de resposta. No entanto, uma limitação importante desse estudo foi a grande proporção de drop-outs, apenas 22 completaram as 8 semanas, o que prejudica substancialmente os resultados. A carbamazepina, por sua vez, tem 2 estudos não-controlados na depressão bipolar aguda106,107. Post e cols. (1986)107 conduziram um estudo aberto com a carbamazepina no tratamento de 33 pacientes com episódio depressivo maior, sendo 24 bipolares e 11 unipolares e reportaram uma resposta antidepressiva em 62% dos bipolares, em contraste com 45% dos unipolares, um achado não significativo. Sem evidências atuais de aumento de taxas de viradas108,109, a lamotrigina demonstrou-se eficaz no ensaio clínico randomizado de Calabrese e cols. em pacientes com depressão bipolar tipo I, tendo maior eficácia na dose de 200mg/d. Também a lamotrigina, em série de casos e pequenos estudos110, vem demonstrando importante resposta na ação aguda contra a depressão no espectro bipolar tipo II111, podendo a lamotrigina ser um grande aliado no manejo agudo da depressão bipolar. Contudo, ainda não temos dados para ampliar estes resultados além do período do manejo agudo. Até o momento, não há ensaios clínicos randomizados avaliando eficácia do topiramato para depressão bipolar tipo I ou II. Contudo, McIntyre e cols. reportaram que o topiramato associado a um estabilizador de humor é tão eficaz quanto a bupropiona mais um estabilizador no manejo agudo da depressão bipolar em pacientes do tipo I e II112. Nos estudos de antidepressivos no tratamento da depressão bipolar, Amsterdam e cols.113,114 encontraram uma mesma taxa de eficácia da venlafaxina entre pacientes com depressão unipolar e depressão bipolar II, sem viradas maníacas nessas amostras. Em ensaios de maior tempo de acompanhamento e de maior número de pacientes, a fluoxetina mostrou ter resposta eficaz similar em pacientes bipolares tipo II e unipolares. Entretanto, em 12 semanas, a taxa de virada com a fluoxetina foi de 0,3% para unipolares contra 3,8% no pacientes bipolares tipo II. No final do 1º ano de acompanhamento, mais 2% viraram no grupo bipolar II contra 1% no grupo unipolar. No trabalho de Himmelhoch e cols., que comparam a tranilcipromina com a imipramina no manejo da depressão bipolar, ao longo de 16 semanas, nota-se claramente uma taxa maior de viradas hipomaníacas/maníacas nos pacientes bipolares tipo I (38%) em relação aos bipolares tipo II (13%), ocorrendo mais precocemente no grupo da imipramina115. Thase e cols. (1992)116 demonstraram que os pacientes que não responderam inicialmente à imipramina responderam, em sua maioria, à tranilcipramina. Silverstone (2001)117 comparou, em um estudo multicêntrico, a moclobemida com a imipramina em pacientes com depressão bipolar e encontrou uma tendência de maior eficácia e maiores taxas de viradas para a imipramina. Pequenos estudos118,119 demonstraram eficácia da bupropiona no manejo agudo da depressão bipolar e sugerem menor taxa de viradas, apesar das limitações metodológicas de baixo "n" e pouco tempo de acompanhamento. Nemeroff e cols. compararam a associação de paroxetina versus imipramina com pacientes com depressão bipolar I em uso de lítio. Nesse estudo, o grupo da paroxetina teve menos efeitos colaterais e menos viradas maníacas que no grupo da imipramina120. Vieta e cols. compararam o uso de paroxetina com venlafaxina em pacientes em uso estável de estabilizadores de humor com depressão bipolar I e encontraram igual eficácia. Entretanto, reportaram uma taxa de virada maníaca de 13% para venlafaxina contra 3% da paroxetina121. Post e cols.122 acompanharam o uso de sertralina, bupropiona e venlafaxina em pacientes com depressão bipolar I em uso de estabilizadores de humor e encontraram uma taxa de viradas hipomaníacas/maníacas de 14% no manejo agudo, ampliando-se para 33% quando na manutenção de 1 ano. Finalmente, Young e cols. (2000)123 demonstraram uma eficácia similar no manejo da depressão moderada bipolar I e II quando da associação de um estabilizador do humor com paroxetina versus adição de mais um estabilizador do humor (lítio ou valproato). O grupo da associação de dois estabilizadores de humor teve mais abandonos que o grupo da paroxetina mais estabilizador de humor. Com as limitações de pequeno "n" e acompanhamento de apenas 6 semanas, não houve diferença quanto a viradas maníacas/hipomaníacas entre os grupos. Em resumo, no manejo do episódio depressivo bipolar em pacientes não-medicados, o lítio é o EH de escolha. Não havendo resposta, pode-se associar um segundo EH (carbamazepina, valproato ou lamotrigina) ou um AD. Em pacientes já em uso de um EH, deve-se, primeiramente, otimizar a dose do EH. Se não há resposta, deve-se adicionar um 2º EH, de preferência o lítio, caso esse não seja o EH em uso, ou associar um AD124,92. 6. CICLAGEM RÁPIDA NO TRANSTORNO DE HUMOR BIPOLAR Ciclagem Rápida tem sido considerado um diagnóstico que especifica a história natural ou curso do THB, ocorrendo numa minoria de pacientes com este diagnóstico. O diagnóstico de ciclagem rápida possui valor preditivo, já que estes casos apresentam maior número de episódios que casos bipolares não cicladores rápidos em estudos de follow-up. O fenômeno da ciclagem rápida tende a aparecer tardiamente no curso da doença, apresentando-se mais freqüentemente na forma de episódios depressivos125. Este quadro ocorre mais freqüentemente em mulheres, nas classes sociais mais altas e parece estar mais associado ao TH Bipolar tipo II126. Mesmo sabendo-se que vários fatores contribuem para o surgimento de ciclagem rápida, pouco se sabe ainda sobre os fatores chaves envolvidos na maior vulnerabilidade de certos indivíduos à aceleração dos ciclos, aspectos estes que continuam sob investigação. Sugere-se que o uso de estimulantes como a cocaína desempenha algum tipo de papel no surgimento da ciclagem rápida. Estudos mostram que a ciclagem rápida está freqüentemente associada com comorbidades como abuso de substâncias, transtornos ansiosos, transtorno de personalidade borderline e hipotireoidismo127,128. Tem sido demonstrado que a presença de ciclagem rápida prediz má resposta terapêutica em monoterapia ao uso do lítio e talvez à carbamazepina. Adicionalmente, o uso excessivo de antidepressivos parece promover ciclagem rápida em alguns pacientes, piorando o prognóstico destes casos, com a possível exceção da bupropiona129. Dentre as opções farmacológicas para uso em monoterapia na ciclagem rápida, valproato e lamotrigina parecem ser os fármacos que apresentam melhor resposta terapêutica na clínica. Entretanto, o uso adjunto de lítio, carbamazepina, antipsicóticos atípicos, hormônio tireóideo ou bupropiona tem demonstrado ser importantes opções terapêuticas em casos refratários à monoterapia. Eletroconvulsoterapia também provou ser eficaz em determinados casos de ciclagem rápida. 6.1 Tratamentos da ciclagem rápida A taxa de ciclagem rápida no THB varia entre 13-20% de todos os pacientes e em torno de 72-82% destes pacientes apresentam uma fraca resposta terapêutica ao lítio130. De acordo com Dunner e Fieve (1974)131, os critérios para a pobre resposta terapêutica ao lítio, em estudo com cicladores rápidos, baseou-se em hospitalização ou tratamento para depressão ou mania que persistiram por no mínimo duas semanas. Em outro estudo com 434 pacientes bipolares, demonstrou-se que 82% dos cicladores rápidos apresentavam THB tipo II, sendo que neste grupo de cicladores as depressões eram mais graves e com maior duração que os quadros maníacos/hipomaníacos. Recentemente, Wehr e cols (1998)132 demonstraram que a simples retirada do uso de antidepressivos em pacientes bipolares II e ou cicladores rápidos usuários de lítio melhorou o prognóstico destes casos. Também, Maj e cols. (1998)133 referem baixa taxa de cicladores rápidos no grupo de pacientes que respondem positivamente ao uso do lítio. Em estudo prospectivo utilizando lamotrigina em 41 cicladores rápidos comparando-os com 34 não cicladores rápidos, foi observada melhora clínica mais significativa no grupo de não cicladores, no referente à melhora de episódios hipomaníacos, mistos ou mania (p=0.01). Com relação à melhora de sintomas depressivos, não houve diferença significativa entre os grupos de cicladores e não cicladores (48 vs. 47%). Em estudo posterior com 182 pacientes cicladores rápidos, comparando a eficácia de lamotrigina com placebo, observou-se que 41% versus 26%, respectivamente, apresentaram-se estáveis durante o período de seis meses de follow-up. Pacientes com THB tipo II apresentaram melhor resposta que os com o tipo I134. Uma revisão de 23 estudos sobre o uso de carbamazepina em cicladores rápidos indica que neste grupo de pacientes a resposta terapêutica aguda foi de 32% para depressão e 52% para mania135. Com relação ao tratamento profilático, carbamazepina apresentou taxa de resposta de 57% para depressão e 59% para mania. Segundo Okuma (1993)136, pacientes com predominância de sintomas maníacos durante o curso da doença, ciclos não circulares, início precoce dos sintomas e sintomas atípicos tendem a apresentar boa resposta farmacológica ao uso da carbamazepina, enquanto história atual ou passada de ciclagem rápida indica má resposta terapêutica com o uso deste fármaco. Até o momento, seis estudos envolvendo 147 pacientes têm avaliado a eficácia terapêutica de valproato /ácido valpróico no manejo da ciclagem rápida. Com referência a estes estudos, análises de regressão logística identificaram grupos de determinadas variáveis que estão altamente correlacionadas com resposta terapêutica em tratamento agudo e profilático. Os preditores de resposta favorável ao uso destes fármacos na mania aguda e profilaxia foram os seguintes: 1)história familiar de transtorno psiquiátrico; 2)sem uso prévio de lítio; 3) presença de THB tipo II e 4) estados mistos. Preditores de má resposta ao tratamento agudo da mania e de manutenção em cicladores rápidos foram: 1) severidade da mania; 2)aumento na freqüência de episódios durante o curso natural da doença e 3) aumento na severidade da mania durante a história natural da doença137. Em estudo com uso adjunto de clozapina ao esquema já em utilização em 38 pacientes bipolares refratários durante um ano de acompanhamento, foi observada melhora significativa nos sintomas de mania, psicose, melhora global, mas não na depressão138. Os resultados deste e outro estudo139 apóiam a idéia do uso da clozapina com estabilizador do humor, sugerindo boa resposta terapêutica também em cicladores rápidos. Ainda assim, novos estudos com este fármaco neste subgrupo de bipolares necessitam ser realizados, especialmente estudos duplo-cegos, placebo controlados. Dados preliminares indicam que o uso adjunto de hormônio tireóideo pode ser útil na busca de melhor eficácia em respondedores parciais de lítio, carbamazepina e/ou valproato. Esta estratégia terapêutica foi inicialmente proposta por Gjessing (1976)140, que administrou doses periódicas de hormônio tireóideo a pacientes com catatonia periódica. Bauer e Whybrow (1990)141 demonstraram resposta terapêutica parcial ao uso adjunto de altas doses de hormônio tireóideo a pacientes cicladores rápidos. Até o momento não existem dados disponíveis de uso de T3 ou T4 em monoterapia para a ciclagem rápida. Além disso, ainda há controvérsias quanto à dose recomendada de T4 suplementar em cicladores rápidos. A idéia inicial de altas doses tem sido gradualmente substituída pelo conceito de utilizar doses mais baixas, em média 0.1-0.15mg/kg/dia. Em conclusão, os dados de literatura disponíveis até o presente momento sugerem que a ciclagem rápida representa uma patologia com curso específico, mais comum em mulheres com THB tipo II e freqüentemente associada a uso prévio de antidepressivos, devendo o uso de antidepressivo ser evitado ao máximo neste grupo de pacientes bipolares. Este quadro parece ser mais comum de que anteriormente sugerido e claramente apresenta má resposta terapêutica ao lítio e mais também à carbamazepina, conforme dados mais recentes. Parece que o uso de valproato em monoterapia ou associado ao lítio apresenta bons resultados. O uso de novos fármacos, como outros antipsicóticos atípicos, bem como a suplementação com hormônio tireóideo aparecem como tratamentos com potencial eficácia, mas ainda devendo ser mais estudados em delineamentos controlados e cegos. O uso concomitante de substâncias psicoativas parece piorar tanto a resposta farmacológica, especialmente em usuários de lítio, quanto o curso da ciclagem, devendo ser identificados o mais breve possível. Assim, o uso de drogas de abuso deve ser evitado ao máximo. 7. TRANSTORNO DO HUMOR BIPOLAR: CRIANÇAS E ADOLESCENTES Até recentemente, os transtornos bipolares eram considerados relativamente raros na infância e adolescência142. O debate a respeito da possível existência de moléstia bipolar prépuberal tem variado ao longo de sua história. O reconhecimento do início dos sintomas na infância é cada vez mais freqüente por psiquiatras treinados na sua identificação, valorizada a importância do diagnóstico precoce devido à maior gravidade do quadro clínico, pobre resposta ao tratamento e pior prognóstico a longo prazo. Sintomas psicóticos são freqüentes e uma considerável proporção de crianças é inicialmente diagnosticada como deprimida. Geller e cols. (1994)143, em um estudo longitudinal verificaram que 31,5% de 79 crianças com diagnóstico de depressão desenvolveram mania ou hipomania num período de cinco anos. Avaliando 52 adultos bipolares, Sachs e Lafer (1998) determinaram que 50% do início do THB ocorria até 15 anos e 75% até os 21 anos. Na maioria dos estudos, a incidência de mania antes da puberdade é baixa, mas um terço de casos apresentou episódio subsindrômico antes dos 10 anos, sendo a depressão o diagnóstico mais comumente encontrado. Kupfer e cols. (2002)145, analisando dados de 283 bipolares, encontrou a idade média de início dos sintomas de 19,8 anos, com alta prevalência no grupo 5-9 anos (12%), 10-14 anos (22%), 15-19 anos (26%). Segundo revisão de Sachs e Lafer (1998)144, o período de maior risco para o início dos sintomas de THB situar-se-ia entre 10 e 30 anos com um pico de incidência entre os 15-19 anos. 7.1 Tratamento O tratamento do THB na infância e adolescência envolve vários aspectos biopsicossociais, que vão desde características especiais de farmacodinâmica, considerações de técnica psicoterápica e de abordagem familiar. Iremos nos ater apenas às questões dos avanços farmacológicos. Existem limitações na extrapolação dos estudos de tratamentos de adultos para adolescentes e destes para crianças, bem como carência de estudos farmacológicos no tratamento do TBH em crianças e adolescentes e somente um ensaio randomizado controlado com lítio. Geller e cols. (1998)146 realizaram um estudo duplo cego controlado por placebo da eficácia do lítio para o tratamento de adolescentes com dependência de drogas e transtorno bipolar concomitante.O lítio obteve resultados consideráveis para o transtorno bipolar, ainda que o ensaio tenha sido de curta duração (10 semanas). É importante salientar que algumas drogas não são licenciadas para o uso nesta faixa de idade. A droga de preferência para o tratamento da mania ou hipomania inicial, sendo o objetivo alcançar controle comportamental e reduzir a agitação, é um antipsicótico de baixa potência como a clorpromazina (crianças: 100-300mg; adolescentes: 200-400mg, em 4 doses diárias)147. Esta medida permite tempo para o diagnóstico definitivo e o início da atividade dos EH (7 a 10 dias). No tratamento da mania aguda em adultos, os benzodiazepínicos são tão eficazes quanto os antipsicóticos, entretanto deve ser tomada certa precaução. Há relatos da ocorrência de distúrbios comportamentais e poderosa desinibição, em 40% dos casos147. Na mania eufórica clássica, o lítio é o EH de escolha com o valproato de sódio como alternativa. Este é recomendado para mania mista e mania disfórica. O valproato e a carbamazepina também são úteis nos cicladores rápidos. Se o paciente está agitado ou psicótico, a adição de um benzodiazepínico e/ou um antipsicótico atípico como a risperidona ou clozapina é recomendada. Se o paciente não responde após de quatro a cinco semanas na dose adequada, a adição de outro estabilizador é sugerida. No caso de transtorno do humor refratário, a clozapina pode ser empregada sozinha ou combinada com EH (exceto a carbamazepina). O ECT é recomendado para mania severa não responsiva a outros tratamentos, e para mania e depressão com alto risco de vida. Não existem padrões indicativos de quanto tempo os EH podem ser prescritos, ainda que a severidade dos episódios e a resistência familiar ao tratamento medicamentoso possam influir na decisão. O achado de que a interrupção prematura do lítio (até 18 meses) é associada com altas taxas de recaída, sendo que 92,3% dos que descontinuaram o tratamento tiveram recaídas,comparados com 37,5% dos que continuaram, ressalta a importância da profilaxia148. Em um ensaio aberto de tratamento de 19 adolescentes bipolares resistentes, 11 com mania aguda e 8 com mania mista, todos tiveram excelente resposta com a terapia dupla149. Uma revisão de todos ensaios abertos e controlados da ação profilática da carbamazepina em adultos mostrou uma taxa de resposta acima de 63%150. Os novos antipsicóticos como a risperidona e olanzapina podem ter efeito estabilizador do humor. Em um estudo, apesar de retrospectivo e de ter uma amostra pequena de 28 crianças e adolescentes tratadas com risperidona, dose média de 1,7mg/dia durante seis meses, houve redução dos sintomas maníacos e agressivos em 82% dos casos151. Um pequeno estudo com olanzapina, em que sete adolescentes recebiam 11mg/dia, 71% mostraram resposta moderada ou marcante152. Uma resposta similar foi encontrada em uma série de cinco crianças com mania mista153. Entretanto, estes estudos devem ser encarados com muitas reservas devido às suas limitações metodológicas. 8. ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA TRANSCRANIANA (EMT) A técnica de estimulação magnética surgiu em 1985 quando Barker e colaboradores realizaram a primeira estimulação magnética do córtex motor humano. Desde então, o desenvolvimento e o uso de estimuladores magnéticos têm aumentado muito. O interesse para a psiquiatria é decorrência da capacidade de estimular estruturas neurais, tais como o córtex motor e as vias nervosas. O importante é que isto é realizado de forma não invasiva e sem produção de dor. Este método, quando aplicado em uma série de pulsos, é capaz de estimular os neurônios do córtex cerebral humano e modificar a atividade neuronal em sítios locais ou distantes. Diferentemente da eletroconvulsoterapia , a EMT não afeta a memória, não apresenta ocorrência de convulsão e elimina a necessidade de anestesia geral para sua realização154. A Depressão Maior é a área que mais amplamente estudou o potencial de aplicação da EMT em psiquiatria. Por fornecer uma intervenção cortical focal, a EMT nos dá a possibilidade de atingirmos importantes regiões cerebrais envolvidas na depressão. Neste sentido, o córtex dorsolateral pré-frontal esquerdo (CPFDLE) tem sido o principal alvo de estimulação na depressão. A EMT apresenta efeitos antidepressivos, com aparente ausência de efeitos colaterais relacionados à cognição. A EMT tem sido utilizada no tratamento da depressão e de outras patologias psiquiátricas relacionadas à diminuição ou aumentos específicos no metabolismo cortical. Evidências sugerem que a estimulação de alta freqüência pela EMT (> 1 Hz) aumenta o metabolismo cerebral de glicose, enquanto que estimulação de baixa freqüência (< 1 Hz) diminui este mesmo metabolismo. Na depressão, ambas as formas de aplicação apresentam efeitos antidepressivos quando aplicadas de forma repetida, dependendo do local de aplicação, embora estímulos pré-frontais à esquerda com alta freqüência sejam mais eficazes. Dados de dez estudos abertos e sete controlados com placebo, incluindo mais de 300 pacientes com depressão maior, propõem em resumo os seguintes preditores de resposta terapêutica positiva à estimulação transcraniana em córtex dorsolateral pré-frontal: idade jovem, sinais de ansiedade e hipermetabolismo cortical com estimulação abaixo de 1 Hz. Os preditores de má resposta foram: idade avançada, atrofia pré-frontal, déficit cognitivo, sintomas psicóticos e não resposta prévia à ECT156,157. Mesmo que a EMT pareça não substituir com a mesma eficácia o efeito terapêutico da ECT em depressões psicóticas, sugere-se que seja o tratamento mais indicado para jovens com depressão ansiosa leve ou moderada e sem déficit cognitivo. Provavelmente o uso de EMT repetida (EMTr) em depressões psicóticas exigirá desenvolvimento de técnicas apropriadas para este fim154. No tratamento da mania, os efeitos terapêuticos da EMT parecem estar relacionados à lateralidade oposta à utilização terapêutica na depressão. Por outro lado, o surgimento de episódios maníacos pode complicar o tratamento com a EMT em pacientes bipolares. Porém, a sua utilização nestes pacientes e em outros transtornos como a esquizofrenia e transtorno obsessivo compulsivo está apenas em seus estágios iniciais . 9. ELETROCONVULSOTERAPIA (ECT) A eletroconvulsoterapia (ECT) é um tratamento seguro e eficaz para pacientes com transtorno depressivo maior, episódios maníacos e outros sérios transtornos mentais. Muitos clínicos e pesquisadores acreditam que o uso do ECT como tratamento é muito menor do que deveria ser. Isto provavelmente se deve a preconceitos quanto a seu uso, e a ausência de estudos recentes envolvendo pacientes maníacos pode refletir um desinteresse por esta modalidade de tratamento. A eficácia do ECT no tratamento da mania é bem conhecida. Mukherjee e cols. (1994) realizaram uma revisão de todos os artigos publicados em inglês sobre o uso da ECT na mania, entre 1942 e 1994. Somando-se todos estudos, a ECT foi associada à remissão ou à melhora significativa em 80% dos 589 pacientes incluídos. Essa resposta é comparável, ou mesmo superior, àquelas observadas quanto ao uso de lítio, aos anticonvulsivantes e aos antipsicóticos. Importante, ainda, lembrar que a ECT deve ser aplicada somente quando de acordo com os parâmetros internacionalmente preconizados . 10. CONCLUSÕES O Transtorno do Humor Bipolar vem merecendo atenção dos grandes conglomerados de pesquisa em Psiquiatria, pelo seu alto grande prevalência e pela possibilidade de controle que os recursos terapêuticos disponíveis apresentam. Este trabalho procurou mostrar alguns aspectos sobre o transtorno nas diversas faixas etárias, o que possibilita o reconhecimento desta patologia e o tratamento adequado, permitindo ao paciente uma menor possibilidade de seqüelas que a doença pode lhe imputar. Finalmente, os autores reconhecem que há limitações importantes no tratamento, o que deve incentivar novas pesquisas, para o desenvolvimento de novos entendimentos e procedimentos terapêuticos no Transtorno do Humor Bipolar. Assim, o estudo de novos agentes potencialmente considerados como estabilizadores do humor, assim como a contínua reavaliação dos já conhecidos estabilizadores do humor, devem ser consideradas prioridades no estudo desta doença, buscando um melhor perfil da eficácia destes fármacos, sempre que possível através de estudos com delineamento propício (duplo-cego, controlados, amostra significativa..), evitando uso de fármacos no THB que funcionem como "fogo de palha" ou "estrelas por um dia". REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Associação Psiquiátrica Americana. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais IVª ed. Revisada. Porto Alegre (RS):Editora Artes Médicas; 2002 2. Cordioli AV. Psicofármacos – Consulta rápida. 2 ed. Porto Alegre: Artes Médicas, 2000. 3. Guimarães FS. Medicamentos antidepressivos e estabilizadores do humor. In: Graeff FG, Guimarães FS. ed. São Paulo: Atheneu, 2000. p.93-122. 4. Shansis FM, Grevet EH. Transtornos do humor. 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