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Tolerância ao fenômeno alucinatório induzido pelo zolpidem: relato de caso

Tolerancia al fenómeno alucinatorio inducido por el zolpidem: relato de caso

Resumos

INTRODUÇÃO: O hipnótico zolpidem é considerado efetivo e seguro, entretanto, existem na literatura alguns relatos de caso de fenômeno alucinatório associado ao seu uso. Relataremos mais um caso de alucinações induzidas pelo zolpidem em paciente jovem do sexo feminino. DISCUSSÃO: Este caso, segundo nosso conhecimento, é o primeiro descrito na literatura que sugere a possibilidade de ocorrer, em alguns pacientes, o desenvolvimento de tolerância a esse efeito alucinatório adverso raro, porém, importante. Apresentamos uma discussão sobre algumas hipóteses farmacocinéticas e farmacodinâmicas deste fenômeno. CONCLUSÕES: Alertamos para a necessidade de atenção ao fato da indução alucinatória pelo zolpidem e sua tolerância, assim como a importância de seu melhor entendimento.

Tolerância; alucinações; zolpidem


INTRODUCTION: El hipnótico zolpidem es considerado efectivo y seguro. Sin embargo, hay en la literatura algunos relatos de caso de fenómeno alucinatorio asociado a su uso. Relataremos un caso más sobre alucinaciones inducidas por zolpidem en una paciente joven de sexo femenino. DISCUSIÓN: Este caso, según nuestro conocimiento, es el primero descrito en la literatura que sugiere la posibilidad de que en algunos pacientes ocurra el desarrollo de tolerancia a este efecto alucinatorio, adverso y raro, sin embargo, importante. Presentamos una discusión sobre algunas hipótesis farmacocinéticas y farmacodinámicas de este fenómeno. CONCLUSION: Por la necesidad de atención, alertamos al hecho de la inducción alucinatoria relacionada al zolpidem y a su tolerancia, así como a la importancia de comprenderla mejor.

Tolerancia; alucinaciones; zolpidem


BACKGROUND: Zolpidem is reported to be a safe and effective hypnotic agent. In the literature, there are some case reports of hallucinations after zolpidem administration. We report one more case in witch zolpidem lead to hallucinations in young adult female. DISCUSSION: This case, to our knowledge, is the first to suggest the possibility of tolerance to the rare but important hallucination side effect caused by this medicine. We discuss pharmacokinetic and pharmacodynamic hypotheses about this phenomenon. CONCLUSIONS: Attention to zolpidem-induced hallucinations and tolerance to the drug is required, as well as a more comprehensive understanding of such phenomenon.

Zolpidem; tolerance; hallucinations


RELATO DE CASO

Tolerância ao fenômeno alucinatório induzido pelo zolpidem: relato de caso

Tolerancia al fenómeno alucinatorio inducido por el zolpidem: relato de caso

Saint-Clair Bahls

Doutorando em Clínica Médica, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR. Departamento de Psicologia, UFPR, Curitiba, PR

Correspondência Correspondência Saint Clair Bahls Rua Carneiro Lobo, 570/1403 CEP 80240-240 Curitiba, PR - Brasil Fone/Fax: (41) 3242-6132 E-mail: scbahls@superig.com.br

RESUMO

INTRODUÇÃO: O hipnótico zolpidem é considerado efetivo e seguro, entretanto, existem na literatura alguns relatos de caso de fenômeno alucinatório associado ao seu uso. Relataremos mais um caso de alucinações induzidas pelo zolpidem em paciente jovem do sexo feminino.

DISCUSSÃO: Este caso, segundo nosso conhecimento, é o primeiro descrito na literatura que sugere a possibilidade de ocorrer, em alguns pacientes, o desenvolvimento de tolerância a esse efeito alucinatório adverso raro, porém, importante. Apresentamos uma discussão sobre algumas hipóteses farmacocinéticas e farmacodinâmicas deste fenômeno.

CONCLUSÕES: Alertamos para a necessidade de atenção ao fato da indução alucinatória pelo zolpidem e sua tolerância, assim como a importância de seu melhor entendimento.

Descritores: Tolerância, alucinações, zolpidem.

RESUMEN

INTRODUCTION: El hipnótico zolpidem es considerado efectivo y seguro. Sin embargo, hay en la literatura algunos relatos de caso de fenómeno alucinatorio asociado a su uso. Relataremos un caso más sobre alucinaciones inducidas por zolpidem en una paciente joven de sexo femenino.

DISCUSIÓN: Este caso, según nuestro conocimiento, es el primero descrito en la literatura que sugiere la posibilidad de que en algunos pacientes ocurra el desarrollo de tolerancia a este efecto alucinatorio, adverso y raro, sin embargo, importante. Presentamos una discusión sobre algunas hipótesis farmacocinéticas y farmacodinámicas de este fenómeno.

CONCLUSION: Por la necesidad de atención, alertamos al hecho de la inducción alucinatoria relacionada al zolpidem y a su tolerancia, así como a la importancia de comprenderla mejor.

Palabras clave: Tolerancia, alucinaciones, zolpidem.

INTRODUÇÃO

O zolpidem é uma substância com propriedade hipnótica seletiva, age em receptores benzodiazepínicos do tipo 1 no complexo GABA-A e não tem metabólitos ativos. Suas primeiras publicações datam de 1985; foi lançado na França1 em 1988 e aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA)2 em 1992. É o hipnótico mais receitado no mundo e apresenta boa tolerabilidade3,4. Todavia, seu uso não está isento de eventuais efeitos adversos graves, tais como a indução de fenômeno alucinatório. Apresentaremos um caso de alucinações relacionadas com o medicamento que, segundo nosso conhecimento, é o primeiro descrito na literatura em que a paciente desenvolveu tolerância a esse efeito adverso.

RELATO DE CASO

C. M., sexo feminino, 22 anos. Há 6 anos, apresentou quadro clínico compatível com anorexia nervosa, que melhorou sem tratamento. Há 3 anos, procurou tratamento psicoterápico com sintomas fóbicos sociais e depressivos, melhorando depois de algum tempo. Desde então, reparou que seu humor oscila muito e confirma que é pessoa muito impulsiva. Procurou psiquiatra devido a "depressão forte e angústia". Usou fluoxetina, valproato, topiramato, clonazepam e, atualmente, usa venlafaxina. Tem história de três tentativas de suicídio e um episódio de auto-agressão.

Há aproximadamente 1 ano, estava aflita, insone, deprimida e impossibilitada de ir à faculdade devido às constantes flutuações em seu quadro clínico. Descrevia vários sintomas ansiosos e depressivos de curta duração e se dizia extremamente inconstante em relação à sua auto-estima e relacionamentos. Nestas condições, procurou-nos, quando realizamos o diagnóstico primário de transtorno de personalidade limítrofe. Foi medicada com dose crescente de carbamazepina, sendo mantido o antidepressivo (venlafaxina 75 mg/dia) que vinha utilizando há 6 meses. Em 3 semanas, com 600 mg/dia de carbamazepina e nível plasmático de 5,63 mcg/ml, apresentou melhora da sintomatologia depressiva e ansiosa, ainda oscilando de humor e com queixa de insônia. A dose de carbamazepina foi titulada para 800 mg/dia, mantida a venlafaxina e introduzido o trazodone 50 mg. Não respondeu bem ao trazodone, mantendo a queixa de insônia. Foi interrompido o uso deste medicamento e substituído por levomepromazina 25 mg, também sem resultado satisfatório. Usou, por um período aproximado de 1 mês, tanto o trazodone quanto a levomepromazina. Então, a medicação hipnótica foi substituída por zolpidem 10 mg ao deitar. Quando iniciou com o zolpidem, estava em uso de venlafaxina 75 mg/dia e de carbamazepina 800 mg/dia.

Relatou que, após algumas noites de melhora na qualidade do sono, apresentou um fato "estranho". Aproximadamente 20 minutos após tomar o hipnótico, estava fazendo sua higiene e preparando-se para deitar, quando percebeu o som de vozes e a presença de vultos ao seu redor, enquanto seus dentes, um urso de pelúcia e uma foto "adquiriam vida" e conversavam com ela. Descreveu esta experiência como uma sensação marcante e vívida, como se estivesse fazendo parte de um filme, interagindo com as pessoas e escutando uma bela música. Este fato durou aproximadamente 15 minutos, tendo sido levada para a cama por sua irmã, onde adormeceu. Na manhã seguinte, conversou com a irmã sobre o estranho acontecimento, lembrando das "sensações" como se fossem reais e, não se mostrando impressionada, continuou a usar o medicamento em doses entre 5 e 10 mg à noite. Voltou a perceber a mesma alteração na sensopercepção com o uso de ambas as doses do medicamento, destacando a presença de vultos, vozes e objetos que "ganhavam vida". Mantendo a medicação, observou que estas manifestações, que ocorriam inicialmente com freqüência semanal, foram se tornando cada vez mais raras, até desaparecerem por completo, em um período de aproximadamente 2 meses desde que começaram a aparecer. Até o momento, está há 6 meses sem apresentar o fenômeno de alteração sensoperceptiva, tendo, provavelmente, desenvolvido tolerância ao mesmo.

DISCUSSÃO

Os episódios alucinatórios visuais e auditivos da paciente tinham a duração aproximada de 20 minutos cada, desapareciam após ela adormecer, e não ocorria flutuação diurna da consciência. Não havia história de alucinação prévia ao emprego do zolpidem.

O fato da paciente ser portadora de transtorno limítrofe de personalidade poderia justificar o aparecimento de fenômenos psicóticos transitórios próprios do quadro. Entretanto, algumas condições conduzem ao raciocínio de indução farmacológica: primeiro, os fenômenos psicóticos do transtorno limítrofe de personalidade costumam ocorrer em momentos variados do dia, não estando restritos ao momento de deitar; segundo, aparecem principalmente após situações estressantes ou adversas à pessoa, o que não aconteceu com esta paciente; e, finalmente, as alucinações somente ocorriam em seguida ao uso do zolpidem.

O manual Psychotropic Prescribing Guide, do Physicians Desk Reference(PDR)5, que reúne as informações aprovadas pelo FDA, descreve a possibilidade de aparecimento de alucinações com zolpidem, destacando que é de ocorrência infreqüente (entre 1/100 e 1/1.000 casos). No Psychotropic Drug Directory6, entretanto, não encontramos nenhuma citação de alucinações associadas ao uso de zolpidem.

Três levantamentos nacionais investigaram o emprego do zolpidem na população. Na Suíça, em 1.972 pacientes, ocorreram cinco casos de alucinações3; na Alemanha, em 16.944 pacientes, houve também cinco casos2; e no Brasil, com 8.698 pacientes, nenhum caso de alucinação foi descrito7.

Existem, até o momento, 24 casos descritos de alucinações induzidas pelo zolpidem1,4,8-20, sendo 20 mulheres e quatro homens, com idades variando de 413 até 94 anos20. Com exceção de uma adolescente, com 13 anos de idade17, que desenvolveu quadro após uso de 5 mg/d, todos os outros ocorreram com doses entre 10 e 60 mg/d. Em 14 deles, havia a utilização concomitante de antidepressivos, preferentemente ISRS.

Não se conhece a razão para o aparecimento do fenômeno alucinatório induzido pelo zolpidem, uma vez que não há sustentação para as hipóteses aventadas sobre sua ocorrência. Sugeriu-se que fosse devido a níveis plasmáticos tóxicos em pacientes susceptíveis, seja devido ao achado de que nas mulheres o nível plasmático pode ser até 40 a 63% maior do que em homens4,9,12,16, ou pela competição pela ligação protéica quando em uso concomitante de drogas de alta afinidade a proteínas, como alguns antidepressivos1,11,16. Todavia, este fenômeno tem sido descrito em pacientes masculinos13,15,19, com doses baixas17 e em monoterapia8-10,13, assim como também foi descrito em voluntários normais21.

A rápida absorção do zolpidem pode diminuir o nível de vigilância, facilitando, assim, a ocorrência de distorções hipnagógicas. Isto, porém, não é consistente em nosso caso, uma vez que a paciente não agia como se estivesse sedada ou sonolenta, permanecendo orientada auto e alopsiquicamente. Descrevia suas alucinações em detalhes e as recordava quando acordada.

Quanto a possíveis interações medicamentosas em nosso caso, a venlafaxina não é um potente inibidor das isoenzimas 3A4 do citocromo P450, nem apresenta alta taxa de afinidade a proteínas de ligação6,16; a carbamazepina é indutora potente das isoenzimas 3A4 e de outros mecanismos oxidativos hepáticos6; e o zolpidem é metabolizado pela isoenzima 3A4 do citocromo P45016,22,23. Assim, nem a venlafaxina, nem a carbamazepina podem diminuir significativamente o metabolismo do zolpidem, o que justificaria o aparecimento de níveis tóxicos do mesmo. Estudos farmacocinéticos e observações clínicas15,19,22-24 sobre interações medicamentosas não ofereceram evidências consistentes às alucinações associadas ao zolpidem. Portanto, não se pode considerar que a interação medicamentosa propicie este evento alucinatório.

Preferimos pensar em hipótese farmacodinâmica para esclarecer este fato. Isto se justificaria através de receptores hipersensibilizados em pessoas susceptíveis, incluindo interações entre a neurotransmissão gabaérgica e a serotoninérgica; porém, ainda não existem evidências neste sentido. Esta hipótese também justificaria a tolerância ao fenômeno alucinatório que ocorreu neste caso, devido a mecanismos de neuroadaptações no nível dos receptores.

No sentido de minimizar as chances de aparecimento das alucinações induzidas pelo zolpidem, sabendo que mulheres em uso de antidepressivos formam o grupo de risco conhecido para este fenômeno, sugerimos, para esta população, além do esclarecimento da existência deste risco, o emprego cauteloso e em dose inicial mais baixa do que 10 mg ao deitar.

Recebido em 17/08/2005

Revisado em 10/10/2005

Aprovado em 22/11/2005

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  • Correspondência

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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      22 Ago 2006
    • Data do Fascículo
      Dez 2005

    Histórico

    • Aceito
      22 Nov 2005
    • Revisado
      10 Out 2005
    • Recebido
      17 Ago 2005
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