Malária por Plasmodium falciparum. Análise quadrienal, durante 12 anos, da eficácia do tratamento com quinino

Falciparum malária. Quadrennial analysis, during 12 years of the quinine treatment eficacy

Resumos

A eficácia do quinino no tratamento da malária por P. falciparum foi estudada mediante análise quadrienal de 454 prontuários de pacientes internados no HDT-GO. de 1983 a 1994, tratados somente com quinino na mesma dosagem, durante 7 dias. No quadriênio de 1983 a 1986, 98.4% dos pacientes tratados não apresentavam parasitemia assexuada já no 5o dia de tratamento e o índice de recrudescência tardia (R1) foi 8%; de 1987 a 1990, apenas 72,9% estavam sem parasitemia no 5o dia, 1,4% continuavam com parasitemia no 7o dia (R2) e o índice de recrudescência (R1) foi 17%; de 1991 a 1994, 70,3% estavam sem parasitemia no 5o dia, 3,5% continuavam com parasitemia no 7o dia (R2) e o índice de recrudescência (R1) foi 20%. O aumento gradual na persistência da parasitemia, inclusive até o 7o dia de tratamento (R2) e da recrudescência tardia (R1), indicam estar o P. falciparum desenvolvendo, na área do estudo, resistência ao quinino.

Malária; Plasmodium falciparum; Resistência; Quinino

ARTIGO

Malária por Plasmodium falciparum. Análise quadrienal, durante 12 anos, da eficácia do tratamento com quinino

Falciparum malária. Quadrennial analysis, during 12 years of the quinine treatment eficacy

Luciana Leite Pineli, Alexandre Caetano de Almeida Schoepfer, Daniella Veiga Jardim, Edvaldo Romeiro dos Santos e Joaquim Caetano de Almeida Netto

Resumo A eficácia do quinino no tratamento da malária por P. falciparum foi estudada mediante análise quadrienal de 454 prontuários de pacientes internados no HDT-GO. de 1983 a 1994, tratados somente com quinino na mesma dosagem, durante 7 dias. No quadriênio de 1983 a 1986, 98.4% dos pacientes tratados não apresentavam parasitemia assexuada já no 5º dia de tratamento e o índice de recrudescência tardia (R¹) foi 8%; de 1987 a 1990, apenas 72,9% estavam sem parasitemia no 5º dia, 1,4% continuavam com parasitemia no 7º dia (R₂) e o índice de recrudescência (R₁) foi 17%; de 1991 a 1994, 70,3% estavam sem parasitemia no 5º dia, 3,5% continuavam com parasitemia no 7º dia (R2) e o índice de recrudescência (R₁) foi 20%. O aumento gradual na persistência da parasitemia, inclusive até o 7º dia de tratamento (R₂) e da recrudescência tardia (R₁), indicam estar o P. falciparum desenvolvendo, na área do estudo, resistência ao quinino.

Palavras-chaves: Malária. Plasmodium falciparum. Resistência. Quinino.

Abstract The efficacy of quinine for the treatment of falciparum malaria was studied by quadriennal analysis of the medical records of 454 patients admitted to the HDT-GO from 1983 to 1994 and treated with identical doses of quinine alone for 7 days. In the quadriennium from 1983 to 1986, 98.4% of the patients became negative by the 5t^h day of treatment and 8% presented recurrence (R₁); from 1987 to 1990, only 72.9% became negative by the 5^th day of treatment, 1.4% remained positive until the 7^th day (R₂) and 9.7% presented recurrence (R₁); from 1991 to 1994, 70.1% became negative by the 5^th day of treatment, 3.5% remained positive until the 7^th day (R₂) and 20% presented recurrence (R₁).The increase in parasite clearance time with failure up to the 7^th day of treatment (R₂) and the increase in recurrence (R₁) show that P. falciparum is developing resistance to quinine in the region under study.

Key-words: Falciparum malaria. Resistance. Quinine.

A cada ano, no mundo, cerca de 300 milhões de pessoas são acometidas pela malária e aproximadamente 2 milhões falecem^{11 17}. Estas cifras fazem com que a malária seja ainda a mais importante das doenças tropicais¹¹.

O homem, desde tempos históricos, vem tentando entender os fundamentos biológicos das febres intermitentes e desenvolvendo tratamentos empíricos variados. Ainda no século XVII, foi descoberto por um monge espanhol no Peru que a casca da Quina, uma planta nativa daquele país, tinha efeito supressivo sobre esse tipo de febre, constituindo-se no primeiro tratamento etiológico da malária, que contudo, só veio a ser efetivamente incorporado ao arsenal terapêutico da doença, no século XX⁵.

Na década de 50, houve uma expectativa otimista de erradicação da malária baseada em programas de combate ao vetor, porém este objetivo não pôde ser alcançado e a doença, progrediu, atingindo mais pessoas hoje em todo mundo, do que naquele período¹¹. Também, o controle da doença com base no emprego em massa de antimaláricos tem se mostrado problemático e falho^{11 19}.

A vacina, uma perspectiva promissora, embora com resultados animadores nas pesquisas iniciais, estudos subseqüentes indicam a impossibilidade de sua utilização a curto prazo para controle da doença^{12 16}.

Dentre as muitas razões para a persistência da malária no atual nível de importância, existe uma que se destaca – a resistência que o P. falciparum é capaz de desenvolver aos antimaláricos utilizados habitualmente na terapêutica e profilaxia da doença.

A resistência do P. falciparum à cloroquina foi registrada pela primeira vez na Tailândia em 1957 e logo a seguir, em 1961, na América do Sul, inclusive no Brasil. Atualmente, atingiu quase todas as partes do mundo^{7 10 15 18 19} e os resultados de vários trabalhos realizados no Brasil mostram um alto grau de resistência a este anti-malárico, fato que compromete o seu emprego, como droga de primeira linha, no tratamento da malária por esta espécie de plasmodio^{3 8 10 18}. A resistência também ocorreu rapidamente com o uso dos sulfamídicos associados à pirimetamina^{1 7} e mesmo com drogas mais recentes, como a mefloquina e o halofantrine, já foi descrita^{11 15 19}. Quanto ao quinino vários trabalhos mostram que o P. falciparum ainda que lentamente, vem apresentando níveis decrescentes de sensibilidade ao tratamento com esta droga em várias partes do mundo, inclusive no Brasil^{11 14 15 18}.

Considerando que estudos para monitorizar a sensibilidade do Plasmodium falciparum aos antimaláricos são de suma importância, não só para orientar a escolha da droga a ser empregada, como também para incitar estudos em busca de novas alternativas, o presente trabalho objetiva conhecer a evolução da resistência do P. falciparum ao quinino no decorrer de 12 anos, mediante análise quadrienal da resposta parasitária e clínica em pacientes internados em hospital de referência para doenças transmissíveis de zona não-endêmica.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram analisados 454 prontuários de pacientes com malária por P. falciparum, internados no Hospital de Doenças Tropicais de Goiânia (HDT-GO) referência regional para doenças transmissíveis, no período de 1983 a 1994, no tocante à resposta parasitária, evolução clínica, condição de primo-infectados, ré-infectados e procedência. O período foi dividido em 3 quadriênios: 1983 a 1986, 1987 a 1990 e 1991 a 1994.

Foram incluídos os prontuários de todos os pacientes com confirmação laboratorial da doença na internação, controle diário da parasitemia durante o tratamento e que receberam unicamente quinino na dose diária de 10mg/kg de peso, de 8 em 8 horas durante 7 dias.

Considerou-se a negativação da parasitemia até o 5º dia como indicador de sensibilidade, (S), do 6º ao 7º dia tolerância (T), após o 7º dia, resistência (R₂), ausência de queda importante da parasitemia até o 3º dia de tratamento, resistência (R₃), além da recrudescência tardia (R₁) naqueles que, submetidos a controle de cura durante 4 semanas, apresentaram recrudescência da parasitemia assexuada. Analisou-se ainda a evolução clínica considerando-se o desaparecimento dos sintomas dos sinais clínicos e da parasitemia com o tratamento, transferência para UTI e óbito, bem como a condição de primo-infectados, ré-infectados e o local da infecção nos três quadriênios do estudo.

RESULTADOS

As Tabelas 1, 2 e 3 mostram a evolução da resposta parasitária e clínica nos 454 pacientes, nos 3 quadriênios do estudo. Dos 124 pacientes internados, de 1983 a 1986, 122 (98,4%) tornaram-se negativos até o 5º dia de tratamento (S), 2 (1,6%) faleceram com parasitemia positiva antes do 5º dia de tratamento e 3/37 (8%) recrudesceram (R₁). Dos 273 pacientes internados, de 1987 a 1990, 199 (72,9%) tornaram-se negativos até o 5º dia (S), 65 (23,8%) do 6º ao 7º dia (T), 4 (1,5%) continuaram positivos até o 7º dia (R₂), 8 (2,9%) evoluíram para óbito antes do 7º dia de tratamento (três com parasitemia positiva), 3 foram transferidos para UTI também antes do 7º dia (dois com parasitemia positiva), e 7/41 (17%) recrudesceram (R₁). Dos 57 pacientes internados, de 1991 a 1994, 40 (70,2%) tornaram-se negativos até o 5º dia (S), 14 (24,6%), do 6º ao 7º (T), 2 (3,5%) continuaram positivos até o 7º dia (R₂), 1 evoluiu para óbito com parasitemia positiva antes do 7º dia de tratamento, 2 (3,5%) foram transferidos para UTI com parasitemia negativa e 1/5 (20%) recrudesceu (R¹). Todos os pacientes que foram transferidos para UTI ou faleceram com parasitemia positiva apresentaram acentuada queda da mesma, não tendo portanto ocorrido resistência do nível R₃.

Na Tabela 3, observa-se que evolução clínica desfavorável ocorreu de forma praticamente homogênea nos três quadriênios do estudo e na Tabela 4 que a situação de primo-infectado, ré-infectado e inconclusivos distribuiu-se também de forma homogênea.

Observa-se ainda que a procedência dos pacientes manteve-se praticamente uniforme nos três quadriênios do estudo (Tabela 5) e que 82,5% dos pacientes adquiriram a doença nos Estados de Mato Grosso, Pará e Tocantins ou seja, na Amazônia Oriental.

DISCUSSÃO

A evolução dos níveis parasitêmicos, durante o tratamento e a ocorrência de recrudescência, ao lado da evolução clínica, são convencionalmente usados como parâmetro para avaliação da resposta à terapêutica utilizada. Todavia a detecção de recrudescência, sobretudo a tardia, em hospital de referência de zona não-endêmica, esbarra na dificuldade de aderência dos pacientes ao necessário controle de cura, face à necessidade de maior permanência fora do domicílio, situação que ocorre na grande maioria dos pacientes do HDT. Trabalhos anteriores mostram que o desenvolvimento de resistência pelo P. falciparum ao quinino vem se processando mais lentamente do que a observada em relação à cloroquina e principalmente à associação sulfamídicos-antifólicos^{4 11 14 15 17 18}.

O surgimento de resistência pode ser imputado a diversos fatores como mutações gênicas implicadas na resistência à cloroquina⁷, à semelhança do que vem ocorrendo com outras drogas, sobretudo com os antibióticos, nas doenças bacterianas. Todavia o uso abusivo, indiscriminado e incorreto das drogas com finalidade profilática e terapêutica deve ser o fator mais importante¹⁹.

Por outro lado, a grande amplitude territorial brasileira ao lado de movimentos migratórios internos para áreas extrativistas da região amazônica, principalmente garimpo e agropecuária, favorecem o intercâmbio de diferentes cepas do parasita e consequente disseminação da resistência^{9 14 15 18}. Também o deslocamento populacional de áreas livres de transmissão da doença para áreas endêmicas leva muitos indivíduos nunca parasitados ao contato com o parasita (primo-infecção), fato que, além de constituir-se em fator de risco para o desenvolvimento de doença grave, com maior tendência a complicações, pode levar a uma resposta parasitária mais lenta ao tratamento e maior índice de recrudescência^{2 13}. Torna-se assim necessário levar em consideração a história de doença prévia na análise do que convencionou-se in vivo considerar como resistência, visto a importante influência do estado imunológico do indivíduo na resposta à terapêutica. Todavia, na presente série a situação de primo-infectados, considerada como equivalente à condição de não-imune, ocorreu uniformemente nos três quadriênios do estudo.

Embora não tendo sido evidenciada, na série estudada, resistência do tipo (R₃), os dados do presente estudo mostram um aumento no tempo de clareamento da parasitemia, com persistência da mesma em alguns casos, até o 7º dia de tratamento (R₂), juntamente com aumento da resistência tardia, indicando estar havendo uma diminuição da sensibilidade do P. falciparum ao quinino na área de abrangência do estudo, ou seja na Amazônia Oriental, todavia ainda sem reflexos significativos na letalidade da doença, fato provavelmente relacionado a não ocorrência de resistência de nível (R₃).

Curso de Mestrado em Medicina Tropical do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO.

Apoio do programa de bolsas de iniciação científica e de demanda social do Conselho de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Endereço para correspondência: Prof. Joaquim Caetano de Almeida Netto. Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública/UFG, R. Delenda Rezende de Melo s/nº, Setor Universitário, 74001-970 Goiânia, GO. Tel: [phone], Fax: [phone].

Recebido para publicação em 30/12/97.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Jun 2000
• Data do Fascículo
  Jun 1999

Histórico

• Recebido
  30 Dez 1997