Identificação de ponto de corte no nível sérico da alanina aminotransferase para rastreamento da hepatite C em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise

Gouveia, Ericson Cavalcanti; Lopes, Edmundo P.A.; Moura, Izolda; Cruz, Marluce; Kosminsky, Letícia; Pernambuco, J. Ricardo

doi:10.1590/S0037-86822004000100005

Resumos

Pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise apresentam níveis séricos mais baixos de alanina aminotransferase. Para estabelecer melhor ponto de corte nos níveis de ALT, no diagnóstico da hepatite C, avaliaram-se mensalmente, durante 6 meses os níveis desta enzima em 235 pacientes em hemodiálise, sendo excluídos aqueles que apresentassem média acima do limite superior da normalidade. O ponto de corte foi identificado através da construção de curva ROC. Entre 202 pacientes, 15 (7,4%) apresentavam anti-VHC positivo e 187 (92,6%) negativo, com média de ALT de 0,7 e de 0,5 do limite superior (p < 0,0001), respectivamente. O ponto de corte para ALT situou-se em 0,6 do limite superior, com sensibilidade de 67% e especificidade de 75% na identificação do anti-VHC. Sugere-se que os limites superiores de normalidade da ALT sejam reduzidos para 60% dos limites convencionais, quando se avaliam pacientes com IRC em hemodiálise.

Hepatite C; Hemodiálise; Alanina aminotransferase; Anti-VHC

The patients with chronic renal failure in hemodialysis present low levels of serum alanine aminotransferases. In order to establish a better cutoff value for ALT in hepatitis C screening of hemodialysis patients, the ALT levels were measured monthly in 235 patients, being excluded those that presented average above the upper limit of normality. The cutoff value was identified by construction of a ROC curve (receiver operating characteristic). Among 202 patients, 15 (7.4%) presented antibodies to hepatitis C virus (anti-HCV) and 187 (92.6%) were anti-HCV negative , with an ALT average of 0.7 and of 0.5 from ULN (p <0.0001), respectively. The better cutoff value for ALT was at 0.6 from ULN, with sensitivity of 67% and specificity of 75% in anti-HCV screening. These results suggest that ULN of ALT could be reduced for 60% from conventional limit, when we are evaluating patients with CRF in hemodialysis.

Hepatitis C; Hemodialysis; Alanine aminotransferases; Anti-HCV

ARTIGO ARTICLE

Identificação de ponto de corte no nível sérico da alanina aminotransferase para rastreamento da hepatite C em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise

Identification of the cutoff value for serum alanine aminotransferase in hepatitis C screening of patients with chronic renal failure on hemodialysis

Ericson Cavalcanti Gouveia^I; Edmundo P.A. Lopes^I; Izolda Moura^I; Marluce Cruz^II; Letícia Kosminsky^II; J. Ricardo Pernambuco^I

^IDepartamento de Medicina Clínica do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE

^IIUnidade de Diálise PRONTORIM, Recife, Brasil

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência Dr. Edmundo P.A. Lopes Estrada das Ubaias 311/901/A Casa Forte, 52061-080 Recife, PE Tel: 81 3441-3494, Fax: 81 3442-0400 E-mail: epalopes@ufpe.br

RESUMO

Pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise apresentam níveis séricos mais baixos de alanina aminotransferase. Para estabelecer melhor ponto de corte nos níveis de ALT, no diagnóstico da hepatite C, avaliaram-se mensalmente, durante 6 meses os níveis desta enzima em 235 pacientes em hemodiálise, sendo excluídos aqueles que apresentassem média acima do limite superior da normalidade. O ponto de corte foi identificado através da construção de curva ROC. Entre 202 pacientes, 15 (7,4%) apresentavam anti-VHC positivo e 187 (92,6%) negativo, com média de ALT de 0,7 e de 0,5 do limite superior (p < 0,0001), respectivamente. O ponto de corte para ALT situou-se em 0,6 do limite superior, com sensibilidade de 67% e especificidade de 75% na identificação do anti-VHC. Sugere-se que os limites superiores de normalidade da ALT sejam reduzidos para 60% dos limites convencionais, quando se avaliam pacientes com IRC em hemodiálise.

Palavras-chaves: Hepatite C. Hemodiálise. Alanina aminotransferase. Anti-VHC.

ABSTRACT

The patients with chronic renal failure in hemodialysis present low levels of serum alanine aminotransferases. In order to establish a better cutoff value for ALT in hepatitis C screening of hemodialysis patients, the ALT levels were measured monthly in 235 patients, being excluded those that presented average above the upper limit of normality. The cutoff value was identified by construction of a ROC curve (receiver operating characteristic). Among 202 patients, 15 (7.4%) presented antibodies to hepatitis C virus (anti-HCV) and 187 (92.6%) were anti-HCV negative , with an ALT average of 0.7 and of 0.5 from ULN (p <0.0001), respectively. The better cutoff value for ALT was at 0.6 from ULN, with sensitivity of 67% and specificity of 75% in anti-HCV screening. These results suggest that ULN of ALT could be reduced for 60% from conventional limit, when we are evaluating patients with CRF in hemodialysis.

Key-words: Hepatitis C. Hemodialysis. Alanine aminotransferases. Anti-HCV.

O vírus da hepatite C (VHC) tem sido reconhecido como a causa mais freqüente de doença hepática em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) em hemodiálise^{8 22}. A taxa de prevalência da infecção pelo HCV nos pacientes em hemodiálise apresenta ampla variação, desde 7% em centros do Reino Unido a 68% na Arábia Saudita^{14 17}. Em recente levantamento realizado em 8 unidades de hemodiálise na região centro-oeste do Brasil, avaliando-se 428 pacientes, a prevalência de anti-VHC foi de 39%².

Alguns fatores de risco têm sido implicados na transmissão desta infecção nos pacientes em hemodiálise, e entre eles, incluem-se o número de hemotransfusões, a forma de diálise (hemo ou peritoneal), o tempo do tratamento hemodialítico e a própria prevalência do vírus em cada unidade^{16 23}. À luz de alguns destes achados, admite-se que deva ocorrer transmissão ambiental da infecção dentro das próprias salas de hemodiálise. Esta forma de disseminação do VHC poderia estar relacionada, entre outros aspectos, à dificuldade diagnóstica da infecção, sobretudo nas fases iniciais quando ainda não ocorreu soroconversão e à pouca elevação das aminotransferases nesses pacientes²⁵.

De fato, níveis alterados destas enzimas são pouco encontrados nos pacientes com IRC em hemodiálise, com hepatite pelo VHC, sugerindo-se que as aminotransferases sejam pobres preditoras de lesão hepatocelular nestes pacientes^{18 22}. Tal fato poderia ser decorrente de baixa viremia pelo seqüestro de genoma pelo capilar de diálise⁶. Levanta-se também a possibilidade de que a deficiência de vitaminas do complexo B, em especial a piridoxina, um dos co-fatores na síntese das aminotransferases, poderia estar envolvida^{10 15 24}. Alguns autores, entretanto, não encontraram esta correlação em um grupo de aproximadamente 500 pacientes em hemodiálise²⁴.

Outros estudos vêm demonstrando que os níveis de alanina aminotransferase (ALT) poderiam ser mais elevados nos pacientes com anti-VHC do que nos negativos, mesmo estando abaixo dos valores considerados normais. Desta forma, propõe-se que os limites superiores da normalidade (LSN) de ALT possam ser reduzidos para pacientes com IRC em hemodiálise^{10 24}.

Na prática, o diagnóstico e a conduta terapêutica para os pacientes com anti-VHC que apresentam níveis séricos de ALT acima do LSN já estão relativamente estabelecidos, esteja ou não o paciente em hemodiálise. Já nos casos com níveis normais de ALT, o diagnóstico e a conduta tornam-se complicados, fazendo com que mais estudos sejam necessários para que se possa melhor avaliar estes pacientes.

O presente estudo procura estabelecer um ponto de corte mais adequado para os níveis de ALT nos pacientes com IRC em tratamento hemodialítico com o intuito de melhor avaliar os casos com e sem anti-VHC, que cursem com níveis séricos de ALT abaixo do LSN de referência.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Foram incluídos neste estudo os pacientes que se encontravam em programa de hemodiálise na clínica PRONTORIM, em Recife, PE, no período de maio a outubro de 2000, mediante consentimento após prévio esclarecimento dos objetivos do protocolo e que apresentassem os seguintes critérios: idade acima de 16 anos, tratamento hemodialítico há mais de 6 meses, sem consumo de etanol maior que 80g/dia, sorologia negativa para hepatite B (HBsAg) e a média dos níveis séricos de ALT abaixo da normalidade, durante os 6 meses. O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética do Centro de Ciências da Saúde da UFPE e os exames laboratoriais realizados fazem parte da Portaria GM/MS N 82, publicada no Diário Oficial da União em 08-02-2000.

De 277 inicialmente avaliados, 42 pacientes foram excluídos, sendo 28 decorrentes de óbito, 5 transferidos para outras unidades de diálise, 5 receberam transplante renal e 4 deles eram portadores de insuficiência renal aguda que necessitaram de diálise temporária. Trinta e três (11,6%) apresentaram média de ALT, neste período, acima do LSN previamente estabelecido pelo laboratório e, conforme o protocolo, foram também excluídos.

Duzentos e dois pacientes foram subdivididos em 2 grupos de acordo com os resultados da pesquisa do anti-VHC: positivo (Grupo I) e negativo (Grupo II).

A dosagem de ALT foi realizada por método cinético automatizado, sendo coletados 10mL de sangue periférico, em tubo seco, durante a punção da fístula artério-venosa. Através dos valores obtidos mensalmente de cada paciente, num total de 6 dosagens, foi realizada média aritmética simples. A média de cada paciente foi dividida pelo LSN (33 UI/L para homens e 27 UI/L para mulheres), sendo considerados níveis normais de ALT aqueles iguais ou inferiores à unidade.

O HBsAg e o anti-VHC foram pesquisados durante os 6 meses em pelo menos duas ocasiões, por ensaio imunoenzimático com micropartículas, empregando-se estojos de terceira geração (Abbott^® AxSYM).

Para estudar possíveis relações entre as variáveis analisadas, foram utilizados o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. A comparação entre as médias foi realizada através do teste t de Student.

Foi construída uma curva ROC (receiver operating characteristic) para determinar o melhor ponto de sensibilidade e especificidade, na detecção de agressão hepática pelo VHC, utilizando-se os níveis séricos de ALT. A curva ROC representa, graficamente, a sobreposição entre a distribuição da sensibilidade e da especificidade para cada valor limite de decisão da normalidade, ou seja, o valor de cutoff entre normal e alterado. O melhor ponto deve ser aquele que revela a maior sensibilidade e maior especificidade, correspondendo ao ponto mais elevado e mais desviado para a esquerda na curva ou mais próximo do cruzamento dos dois eixos²⁶.

RESULTADOS

Entre os 202 pacientes avaliados, a idade variou de 17 a 83 anos, com mediana de 51 anos e média de 49,3 ± 15,7 anos. Houve predomínio do sexo masculino, representando 61% do total de casos. O tempo médio de hemodiálise foi de 32,7 ± 25,4 meses, variando entre 6 e 248 meses (Tabela 1).

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No período de 6 meses, a média de ALT dos 123 pacientes do sexo masculino foi de 17,2 ± 6,5 UI/mL e dos 79 pacientes do feminino foi 14,7 ± 5,4 UI/mL. A média de ALT de todos os pacientes dividida pelo LSN foi de 0,5 ± 0,2 UI/mL (Tabela 1).

A pesquisa do anti-HCV resultou positiva em 15 (7,4%) dos 202 pacientes, que foram incluídos no Grupo I, e negativa nos 187 (92,6%) pacientes, que constituíram o Grupo II.

Não se observou diferença significativa entre os casos com anti-VHC positivo e negativo, quando comparados em relação ao sexo e à idade. Observou-se, no entanto, diferença quando se avaliou o tempo de tratamento hemodialítico entre os com e os sem infecção (p<0,0001), sendo o tempo médio de 57 ± 58,1 meses e de 31 ± 19,4 meses, respectivamente (Tabela 1).

Em relação aos níveis séricos de ALT, verificou-se que houve diferença, quando comparada as médias de ALT entre os dois grupos (p < 0,0001). O Grupo I apresentou ALT média de 24,8 ± 6,4 UI/mL para o sexo masculino e 21,7 ± 6,2 UI/mL para o feminino. No Grupo II, a média de ALT foi de 16,5 ± 6,4 UI/mL e 13,2 ± 5,0 para o sexo masculino e feminino, respectivamente. Quando analisada a média de ALT, dividida pelo LSN, foram encontrados valores de 0,7 ± 0,2 para os pacientes com anti-VHC positivo e de 0,5 ± 0,2 para os negativos, revelando diferença significativa com p<0,0001 (Tabela 1).

Os dados da curva ROC podem ser observados na Figura 1, constatando-se que para identificação de possível agressão hepática pelo VHC o melhor ponto de corte no nível de ALT corresponderia a 0,6 do quociente de ALT pelo LSN. Assim sendo, o melhor valor para o LSN seria o resultado do produto entre o LSN de referência de ALT e 0,6, por apresentar 67% de sensibilidade e 75% de especificidade.

DISCUSSÃO

Nos pacientes em hemodiálise, os níveis séricos de ALT estão elevados em cerca de 4 a 67% dos casos com anti-VHC, número inferior ao observado nos casos sem IRC, que oscila em torno de 75%^{3 8}. Como já referido em estudos anteriores, a ALT não seria bom marcador para avaliar a agressão ao hepatócito no paciente com IRC em hemodiálise^{1 19}.

Em nosso estudo, observou-se diferença quando se compararam as médias de ALT entre os grupos com e sem anti-VHC, resultados semelhantes a outros já descritos^{10 25}. Avaliando 52 pacientes com anti-VHC em hemodiálise, Fabrizi e cols observaram níveis séricos, tanto de AST como de ALT, significativamente mais elevados nos casos com viremia (VHC-RNA positivo) quando comparados aos não-virêmicos. Salientaram que mesmo os pacientes virêmicos apresentavam níveis de aminotransferases abaixo do LSN⁷.

Neste nosso estudo não foi realizada a pesquisa do VHC-RNA, mas possivelmente estes dados iriam alterar pouco os resultados obtidos apenas com a pesquisa do anti-HCV de terceira geração, repetida em duas ocasiões. De fato, em amplo estudo multicêntrico alemão, envolvendo 2.796 renais crônicos em hemodiálise, a pesquisa do HCV-RNA nos casos negativos para o anti-HCV resultou positiva em apenas 24 casos, ou seja, 0,8% do total¹².

Mais recentemente, Cotler e cols avaliaram bioquímica e histologicamente 92 pacientes com hepatite pelo VHC, sendo 46 candidatos a transplante renal e 46 pacientes com função renal preservada, e observaram que os renais crônicos apresentavam menores níveis de aminotransferases assim como menos atividade inflamatória no tecido e menor proporção de cirrose⁴.

Em nossa pesquisa, quando se avaliaram as médias de ALT divididas pelo LSN, observou-se 0,7 para os pacientes com anti-VHC positivo e 0,5 para o grupo negativo (p<0,0001). Construindo a curva ROC, verificou-se que o melhor ponto-de-corte seria de 0,6, correspondendo à sensibilidade de 67% e à especificidade de 75%. Para este valor, utilizando-se o LSN de 33UI/mL para o sexo masculino e 27UI/mL para o feminino, seriam obtidos os limites para ALT de 20UI/ml e 16UI/mL, respectivamente.

Hung e cols, avaliando 90 pacientes em programa de diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) e 526 adultos sadios, encontraram média de ALT de 15UI/mL nos casos em CAPD e de 22UI/mL no grupo controle (p<0,0001). Foram também analisadas a sensibilidade e a especificidade da ALT na identificação dos casos com anti-VHC, utilizando-se como LSN a média de ALT nos pacientes em CAPD, e foram encontradas 64% e 89%, respectivamente¹³.

Recentemente, Herrine e cols propuseram um algoritmo, que além de reduzir o LSN das aminotransferases, envolveria a idade e o tempo de diálise dos pacientes, com o objetivo de melhorar a acurácia no diagnóstico dos casos com anti-VHC¹¹.

Admite-se que os níveis de aminotransferases devam ser mais baixos nos pacientes em hemodiálise do que na população geral, embora os motivos da redução ainda não estejam completamente elucidados. Levanta-se a possibilidade de algum efeito hepatoprotetor desencadeado pelo hormônio de crescimento hepático (HGF), que se encontra elevado nos pacientes com IRC em hemodiálise²¹. Uma outra possibilidade para explicar os menores níveis de atividade bioquímica e histológica nestes pacientes seria o menor tempo de infecção pelo VHC. Contudo, em São Paulo, Ferreira, avaliando pacientes com hepatite pelo VHC, metade com função renal normal e metade em hemodiálise, encontrou menores níveis de ALT e menor intensidade de atividade inflamatória naqueles com IRC, mesmo estando pareados para sexo, idade e tempo de infecção⁹.

Avaliando pacientes com hepatite pelo VHC, outros autores encontraram menores níveis de aminotransferases nos pacientes com IRC em diálise do que naqueles com IRC em fase pré-diálise ou com função renal normal. Sugeriram, desta forma, que os níveis das aminotransferases apresentariam correlação inversa com o grau de insuficiência renal, sofrendo redução a medida que a doença renal progredisse⁵.

Mais recentemente, Prati e cols propuseram redução do LSN da ALT para níveis em torno de 70% dos limites convencionais no rastreamento de doença hepática em qualquer indivíduo. Argumentaram que há cerca de 15 anos, quando foram definidos os limites atualmente empregados entre os indivíduos considerados normais, poderia haver alguns com doença hepática subclínica, em particular, esteatose ou hepatite pelo VHC, que na época não eram diagnosticados. Com a redução do LSN proposta, poderia ocorrer aumento da sensibilidade da ALT de 55% para 76%, apesar da redução da especificidade de 97% para 89%, no diagnóstico de doenças hepáticas discretas²⁰.

Este estudo revela que a maioria dos pacientes com hepatite pelo VHC em hemodiálise evolui com níveis de ALT abaixo do LSN, embora estes níveis sejam mais altos do que nos pacientes sem infecção. Reduzindo-se o ponto-de-corte, ou seja, o LSN dos níveis de ALT para 0,6 do valor pré-estabelecido, poder-se-ia melhor identificar os pacientes com anti-VHC que evoluem com agressão hepática. Mais estudos, todavia, serão necessários para avaliar na prática esta redução, que deverá ter relevantes implicações diagnósticas, prognósticas e na indicação e acompanhamento terapêutico.

Recebido em 20/11/2002

Aceito em 13/11/2003

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Endereço para correspondência

Dr. Edmundo P.A. Lopes

Estrada das Ubaias 311/901/A

Casa Forte, 52061-080 Recife, PE

Tel: 81 3441-3494, Fax: 81 3442-0400

E-mail:

epalopes@ufpe.br

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
19 Mar 2004
Data do Fascículo
Fev 2004

Histórico

Aceito
13 Nov 2003
Recebido
20 Nov 2002

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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