Efectos del tocilizumab sobre la función renal y el estrés oxidativo en un modelo experimental de lesión renal aguda isquémica^*

RESUMEN

Introducción:  La lesión renal aguda (LRA) se deriva de daños renales que desencadenan estrés oxidativo, apoptosis, anomalías estructurales en las células y sus orgánulos, e incluso inestabilidad en el ADN mitocondrial. El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de la interleucina-6, utilizado inicialmente para el tratamiento de la artritis reumatoide y, posteriormente, para el tratamiento de la COVID-19 que puede tener un efecto protector en la LRA.

Objetivo:  Evaluar el efecto del tocilizumab sobre la función y el perfil oxidativo renal de ratas con LRA isquémica.

Métodos:  Se trata de un estudio experimental con animales de enfoque cuantitativo. Los animales fueron aleatorizados en cuatro grupos: SHAM (control); TCZ (tocilizumab); I/R (isquemia/reperfusión renal por pinzamiento de los pedículos renales durante 30 minutos) y TCZ + I/R. Se realizaron pruebas de función renal (aclaramiento de inulina, creatinina plasmática) y oxidación renal (peróxidos urinarios, sustancias oxidativas derivadas del ácido malondialdehído) y agentes antioxidantes endógenos (tioles).

Resultados:  En cuanto a la función renal, el grupo tratado presentó un aumento del aclaramiento de inulina (IR 0,24 ± 0,3 vs TCZ + IR 0,65 ± 0,05; p < 0,05) y de la creatinina plasmática (IR 2,3 ± 0,6 vs TCZ + IR 0,8 ± 0,3; p < 0,05). El análisis del perfil oxidativo demostró una reducción de los peróxidos, confirmando una atenuación del mecanismo redox (IR 15,8 ± 2,8 vs TCZ + IR 3,7 ± 1,3; p < 0,05).

Conclusión:  El tocilizumab presentó un efecto renoprotector, con una mejora de la función renal y una reducción del estrés oxidativo.

DESCRIPTORES
Lesión Renal Aguda; Anticuerpos Monoclonales; Isquemia

ABSTRACT

Introduction:  Acute kidney injury (AKI) results from renal damage that triggers oxidative stress, inducing apoptosis, structural abnormalities in cells and their organelles, and even mitochondrial DNA instability. Tocilizumab is a monoclonal antibody inhibitor of interleukin-6, initially used to treat rheumatoid arthritis and later tested for COVID-19 treatment, which may have a protective effect on AKI.

Objective:  To evaluate the effect of tocilizumab on renal function and oxidative profile in rats with ischemic AKI.

Methods:  This is an experimental study using a quantitative approach with animals. The animals were randomized into four groups: SHAM (control); TCZ (tocilizumab); I/R (ischemia/renal reperfusion, clamping of both renal pedicles for 30 minutes); and TCZ + I/R. Tests were performed to assess renal function (inulin clearance and plasma creatinine), renal oxidation (urinary peroxides, malondialdehyde-derived oxidative substances), and endogenous antioxidant agents (thiols).

Results:  Regarding renal function, the treated group showed improvement in inulin clearance (IR 0.24 ± 0.3 vs TCZ + IR 0.65 ± 0.05; p < 0.05) and plasma creatinine levels (IR 2.3 ± 0.6 vs TCZ + IR 0.8 ± 0.3; p < 0.05). Analysis of the oxidative profile revealed a reduction in peroxides, confirming an attenuation of the redox mechanism (IR 15.8 ± 2.8 vs. TCZ + IR 3.7 ± 1.3; p < 0.05).

Conclusion:  Tocilizumab demonstrated renoprotective effects, improving renal function and reducing oxidative stress.

DESCRIPTORS
Acute Kidney Injury; Monoclonal Antibodies; Ischemia

RESUMO

Introdução:  A Injúria Renal Aguda (IRA) deriva de insultos renais que desencadeiam o estresse oxidativo, apoptose, anomalias estruturais nas células e suas organelas e até mesmo instabilidade no DNA mitocondrial. O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal inibidor da interleucina-6, inicialmente utilizado para tratamento de artrite reumatoide e, posteriormente, usado para o tratamento de COVID-19 que pode ter efeito de proteção na IRA.

Objetivo:  Avaliar o efeito do tocilizumabe sobre a função e o perfil oxidativo renal de ratos com IRA’ isquêmica.

Métodos:  Trata-se de um estudo experimental com animais de abordagem quantitativa. Os animais foram randomizados em 4 grupos: SHAM (controle); TCZ (tocilizumabe); I/R (isquemia/reperfusão renal por clampeamento dos pedículos renais por 30 minutos) e TCZ + I/R. Foram feitas provas de função renal (clearance de inulina, creatinina plasmática) e oxidação renal (peróxidos urinários, substâncias oxidativas derivadas do ácido malondealdeído) e agentes antioxidantes endógenos (tióis).

Resultados:  Quanto à função renal, o grupo tratado apresentou elevação do clearance de inulina (IR 0,24 ± 0,3 vs TCZ + IR 0,65 ± 0,05; p < 0,05) e da creatinina plasmática (IR 2,3 ± 0,6 vs TCZ + IR 0,8 ± 0,3; p < 0,05). A análise do perfil oxidativo demonstrou redução dos peróxidos, confirmando uma atenuação do mecanismo redox (IR 15,8 ± 2,8 vs TCZ + IR 3,7 ± 1,3; p < 0,05).

Conclusão:  O tocilizumabe apresentou um efeito renoprotetor, com melhora da função renal e redução do estresse oxidativo.

DESCRITORES
Injúria Renal Aguda; Anticorpos Monoclonais; Isquemia

INTRODUCCIÓN

La lesión renal aguda (LRA) es la reducción abrupta de la función renal, definida por la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG), lo que da lugar a un aumento transitorio de los desechos renales, como la urea y la creatinina, y puede ir acompañada de una reducción del flujo urinario y de desequilibrios hidroelectrolíticos(¹).

Entre sus clasificaciones, según la etiología, se describen la prerrenal y la renal, que pueden estar asociadas a eventos de isquemia, como sepsis, choque, infecciones, uso de contrastes radiológicos y toxicidad por medicamentos(²). Según la organización Kidney Disease: improving global outcomes (KDIGO), 1 de cada 5 adultos (21,6%) y 1 de cada 3 niños (33,7%) desarrollan la LRA en el mundo. Clínicamente, este síndrome se define como un aumento de 0,3 mg/dl o 1,5 veces en la creatinina sérica basal en 48 horas o una reducción del flujo urinario a menos de 0,5 ml/kg durante 6 horas(³).

En situaciones de isquemia en las que se producen períodos prolongados de reducción del flujo sanguíneo que causan hipoperfusión renal, como en casos de sepsis, cirugías cardiovasculares o trasplantes de aloinjertos, se produce un compromiso de la integridad y el metabolismo celular renal y estrés oxidativo y, en última instancia, disfunciones vasculares, glomerulares y tubulares, lo que genera un daño en este órgano(³,⁴).

La lesión por isquemia es la causa de la reducción de la TFG, pero esta no siempre se relaciona directamente con la condición basal del paciente, lo que demuestra la complejidad de los procesos vasculares y tubulares en la disfunción renal(⁴).

Algunos estudios proponen un procedimiento de mimetización de la Lesión Renal Aguda generada por Isquemia (la LRAi) que consiste en la hipoxia de los tejidos renales, causada por la interrupción de la irrigación sanguínea local. En este caso, la isquemia se induce mediante el pinzamiento de los pedículos renales, seguido de la reperfusión del flujo sanguíneo en el tejido renal(⁴).

Esta técnica de lesión renal causa daños mitocondriales, ya que estas organelas dependen del oxígeno para llevar a cabo los procesos de fosforilación oxidativa, el principal mecanismo de producción de energía. En ausencia o supresión del oxígeno, este proceso se produce de forma anaeróbica y da lugar a la formación de productos como el ácido láctico. Este ácido, cuando se acumula, genera acidosis celular y puede causar daños en la estructura de la membrana mitocondrial(⁵–⁶). Este conjunto de daños celulares da lugar a inflamación, consecuencia de la activación del sistema inmunitario proinflamatorio cercano al lugar(⁷).

En lo que respecta a las células de defensa y los agentes inflamatorios, destacan los leucocitos, los mastocitos y las plaquetas, que liberan varios tipos de mediadores lipídicos (eicosanoides), proteínas (citocinas y quimiocinas) y mediadores gaseosos (óxido nítrico, monóxido de carbono, especies reactivas de oxígeno)(⁷). La inflamación se ha considerado el principal mecanismo de lesión en lesiones isquémicas como la LRAi y está directamente relacionada con el mecanismo redox.

En la LRAi, la interleucina-6 (IL-6) desempeña un papel importante tanto en la fase inicial de la inflamación como en la fase de recuperación. Durante la isquemia, se produce una respuesta inflamatoria significativa en la que la IL-6 es producida rápidamente por las células endoteliales, los macrófagos y las células epiteliales renales. La producción de IL-6 es estimulada por señales locales de estrés celular e hipoxia, lo que promueve la activación de leucocitos y la liberación de otras citocinas proinflamatorias(⁷–⁸).

El mecanismo inflamatorio en la LRAi implica un aumento de la infiltración de neutrófilos y macrófagos en los riñones lesionados, lo que agrava el daño tisular. La vía de transseñalización de la IL-6, mediada por el receptor soluble de IL-6 (sIL-6R), está particularmente asociada con la intensificación del proceso inflamatorio, agravando la lesión renal al amplificar la respuesta inmunitaria y causar daño oxidativo y apoptosis en las células renales(⁸–⁹).

En este sentido, la hipótesis de este estudio es que el tocilizumab (TCZ) puede prevenir la LRA por su acción inhibidora sobre la IL-6, interfiriendo tanto en las respuestas inmunológicas específicas a los antígenos como en los procesos inflamatorios, posicionándose como uno de los principales agentes de la etapa inicial de la inflamación(⁸).

En resumen, el TCZ es un anticuerpo monoclonal inhibidor de la IL-6. Inicialmente se utilizó para el tratamiento de la artritis reumatoide y, posteriormente, se probó para el tratamiento de la infección respiratoria aguda causada por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19), por sus efectos en el perfil de marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva, la ferritina y la deshidrogenasa láctica en pacientes con cánula nasal de alto flujo y ventilación no invasiva(⁸–⁹).

El estudio que aquí se presenta sigue un modelo de investigación preclínica cuyos resultados pueden respaldar las decisiones asistenciales tras su incorporación en estudios clínicos y ensayos aleatorios, lo que puede dar lugar a mejoras relevantes en la práctica clínica(¹⁰,¹¹,¹²).

El enfermero investigador desempeña un papel fundamental en la medicina traslacional, al desarrollar y probar modelos experimentales e innovaciones cuyo objetivo final es la aplicación práctica y la mejora de los resultados clínicos, como en el caso de los nuevos fármacos, para preservar la función renal, al igual que en el proyecto que se presenta(¹³).

El dominio de las ciencias básicas, por lo tanto, es esencial tanto para la formación de nuevos investigadores como para la práctica avanzada, ampliando el modelo tradicional de «cuidado» y legitimando la participación de la enfermería en la creación de terapias innovadoras(¹³). Por lo tanto, la presente investigación tuvo como objetivo evaluar el efecto del tocilizumab sobre la función y el perfil oxidativo renal de ratas con la LRA isquémica.

MÉTODO

Aspectos Éticos

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética para el Uso de Animales de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (CEUA-FMUSP), con el registro CEUA: 2013/2023. Se utilizaron 20 ratas Wistar, machos y adultos, proporcionadas por la Facultad de Medicina de la USP. El estudio se llevó a cabo en el Laboratorio Experimental de Modelos Animales (LEMA) de la Escuela de Enfermería de la Universidad de São Paulo (EEUSP). El aspecto ético del protocolo experimental se basó en la Directriz Brasileña para el Cuidado y la Utilización de Animales con Fines Científicos y Didácticos (DBCA). De conformidad con los preceptos de la Ley n.º 11.794, de 8 de octubre de 2008, el Decreto n.º 6.899, de 15 de julio de 2009, y las normas editadas por el Consejo Nacional de Control de Experimentación en Animales (CONCEA) y la guía ARRIVE 2.0(¹⁴).

Diseño Experimental

El cálculo de la muestra utilizado en el estudio se realizó mediante el software G*power, que recomienda el número de animales necesarios para el experimento. Las ratas Wistar, machos y adultos, pesaban entre 250 y 300 g. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos: Grupo SHAM (n = 5): animales control sometidos a laparotomía para simular el pinzamiento de los pedículos renales; Tocilizumab (TCZ, n = 5): animales que recibieron tocilizumab (4 mg/kg, i.p., dosis única) el primer día del protocolo experimental; Isquemia y reperfusión (I/R, n = 5): animales sometidos a laparotomía para el pinzamiento bilateral de los pedículos renales durante 30 minutos; y TCZ + I/R (n = 5): animales que recibieron tocilizumab (4 mg/kg, i.p., dosis única) el primer día del protocolo y, el segundo día, fueron sometidos al procedimiento de I/R.

Los animales recibieron un preanestésico con morfina (2%, 2 mg/kg, una vez, intramuscular) y, tras 10 minutos, fueron anestesiados con isoflurano (5% dosis de inducción y 3% dosis de mantenimiento a 2 L de O₂) y sometidos a laparotomía para el pinzamiento bilateral de los pedículos renales con pinzas vasculares no traumáticas. Todos los animales fueron suturados con hilo mononylon 3.0, acompañados durante la recuperación anestésica y recibieron un protocolo de analgesia postoperatoria con tramadol (15 mg/kg intramuscular, 3 veces al día, 3 días). Al tercer día, fueron colocados en una jaula metabólica para analizar la función renal y el perfil oxidativo.

El cuarto día, los animales fueron anestesiados como se ha descrito anteriormente (morfina seguida de isoflurano) y colocados en una mesa quirúrgica calefactada. Se realizó una traqueotomía para liberar las vías aéreas superiores. A continuación, se procedió a la disección de la vena yugular izquierda para la infusión de inulina durante 2 horas y la recolección de muestras de sangre cada 60 minutos, además de la canulación de la carótida directa para medir la presión arterial media. También se realizó una laparotomía para drenar la vejiga y recoger muestras de orina cada 30 minutos, seguida de la disección o punción de la aorta abdominal. Se extrajo el riñón izquierdo, se acondicionó y se almacenó en un refrigerador a -80 °C para estudios posteriores de medición de tioles no proteicos.

Evaluación del Estrés Oxidativo

Las evaluaciones se realizaron en muestras de plasma, orina y tejido renal extraídas y almacenadas después de la eutanasia, siguiendo los siguientes análisis:

Peróxidos urinarios: se evaluaron mediante el ensayo de oxidación ferrosa de naranja de xilenol (FOX), que mide directamente los peróxidos y consiste en el uso de hierro-xilenol naranja para determinar los niveles de peróxidos urinarios(¹⁵–¹⁶).

Peroxidación lipídica: se analizó mediante el ensayo de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), que mide el malondaldehído (MDA) por ser uno de los principales productos de esta cascada. Un método para detectar este producto es la dosificación del ácido tiobarbitúrico al que reacciona(¹⁷–¹⁸).

Síntesis de nitrato urinario: se evaluó mediante la cuantificación de nitrito (NO₂^-), metabolito estable del NO, por el método de Griess. La reacción es colorimétrica y se basa en la reacción de los nitritos con el ácido sulfanílico y la copulación con clorhidrato de alfa-naftilamina en medio ácido (pH entre 2,5 y 5,0), formando el ácido alfa-naftilamino-p-azobenceno-p-sulfónico de coloración rosada. Se añadieron aproximadamente 150 µl de la muestra de orina de los distintos grupos a 150 µl del reactivo, que se dejó reposar durante 15 minutos. La lectura se realizó en absorbancia a 545 nm, en un lector ELISA. La absorbancia de las muestras se comparó con una curva estándar de nitrito de sodio 15 (NaNO²) en una concentración de 0,1 a 1,0 M(¹⁸).

Cuantificación de tioles (antioxidantes): se utilizó como indicador de respuesta antioxidante, considerando el siguiente principio: cuanto mayor era el grado de estrés oxidativo, mayores eran los niveles de tioles oxidados y menores eran las concentraciones de tioles en el tejido renal(¹⁸).

Análisis Estadístico

El análisis de los datos se realizó con el software GraphPad Prism versión 8.0, mediante el método ANOVA. Se adoptó un nivel de significación de p < 0,05, considerando que el efecto de al menos uno de los grupos difería de los demás. Y las pruebas múltiples de comparación 2 a 2 realizadas mediante la prueba de Tukey, comparando los posibles pares de medias basándose en la diferencia mínima significativa en la homogeneidad de las varianzas que difieren o no entre sí en los grupos.

RESULTADOS

Parámetros de Función Renal

Los parámetros de función renal se presentan en la Figura 1. Los datos del SHAM se utilizaron como grupo control, considerados referencia de normalidad. Siguiendo esta misma lógica, el grupo TCZ presentó datos de función renal (clearance de inulina) similares a los demostrados por el grupo SHAM, lo que confirma que el tocilizumab, por sí solo, no afectó a la función renal.

El grupo I/R confirmó la LRA considerando el aumento de la creatinina y la disminución del clearance de inulina (p < 0,05) (Tabla 1 y Figura 1). El grupo TCZ + I/R mostró una reducción de la creatinina plasmática (p < 0,05) y un aumento significativo del clearance de inulina en comparación con el grupo I/R (Figura 1 y Tabla 1).

Figura 1
Función renal de los diferentes grupos experimentales – São Paulo, SP, Brasil, 2024.

Tabla 1.
Función renal de los diferentes grupos experimentales – São Paulo, SP, Brasil, 2024

Grupo	N	Creatinina sérica (mg/dL)	n	Clearance de inulina (mL/min/100 g)
SHAM	5	0,3 ± 0,1 [0,2–0,4]	5	0,81 ± 0,06 [0,8–0,9]
TCZ	5	0,3 ± 0,1 [0,2–0,4]	5	0,75 ± 0,1 [0,7–0,8]
I/R	5	2,3ab ± 0,6 [1,7–2,8]	5	0,24ab ± 0,03 [0,2–0,3]
TCZ + I/R	5	0,8c ± 0,3 [0,5–1,1]	5	0,65c ± 0,05 [0,6–0,7]

• Fuente: datos de la autora, 2024.
• Claves: ^ap < 0,05 frente a SHAM.
• ^bfrente a TCZ.
• ^cfrente a I/R. Valores expresados como media ± desviación estándar (DE), seguidos del intervalo de confianza del 95% (IC95%). El análisis estadístico demostró diferencias significativas: creatinina sérica: aumento en el grupo I/R (2,3 mg/dL; IC95% [1,7–2,8]) en relación con SHAM y TCZ; reducción en el grupo TCZ + I/R (0,8 mg/dL; IC95% [0,5–1,1]) en comparación con el grupo I/R. Clearance de inulina: reducción en el grupo I/R (0,24 mL/min/100g; IC95% [0,2–0,3]) en relación con SHAM y TCZ; aumento en el grupo TCZ + I/R (0,65 mL/min/100 g; IC95% [0,6–0,7]) en comparación con el grupo I/R.

Perfil Oxidativo

Los parámetros del perfil oxidativo se presentan en la Figura 2.

Figura 2
Estrés oxidativo – São Paulo, SP, Brasil, 2024.

Como se muestra, el grupo SHAM se consideró con valores normales. El grupo TCZ mostró datos similares a los del grupo SHAM. En cuanto a los peróxidos urinarios, la peroxidación lipídica y el nitrato urinario, se observó que el grupo I/R presentó un promedio elevado de estos parámetros en comparación con los grupos control SHAM y TCZ.

El grupo TCZ + I/R presentó una reducción de los metabolitos oxidativos en comparación con el grupo I/R.

Este hallazgo demuestra una respuesta oxidativa similar entre los grupos control y el grupo TCZ + I/R. En cuanto a la respuesta antioxidante, los grupos I/R y TCZ + I/R presentaron valores inferiores (p < 0,05) a los de los grupos control y prácticamente sin diferencia entre sí (Figura 2 y Tabla 2).

Tabla 2
Perfil oxidativo de los animales – São Paulo, SP, Brasil, 2024.

Grupo	n	Peróxidos urinarios – FOX 2 (nM/g de creatinina urinaria)	N	Peroxidación lipídica – TBARS (nM/g de creatinina urinaria)	n	Nitrato urinario (nmol/g creatinina urinaria)	n	Tioles (nmol/mg proteína total)
SHAM	5	3,3 ± 0,6	5	0,18 ± 0,01	5	16,0 ± 5,2	5	15,7 ± 6,1
TCZ	5	4,4 ± 0,4	7	0,24 ± 0,13	5	34,9 ± 3,4	5	18,0 ± 4,0
I/R	5	15,8ab ± 2,8	6	1,50abd ± 0,27	5	174,5abd ± 13,0	5	1,7ab ± 0,2
TCZ + I/R	5	3,7c ± 1,3	5	0,36c ± 0,26	5	105,3abc ± 30,8	5	2,5ab ± 0,1

• Fuente: São Paulo, SP, Brasil, 2024.
• Datos de la autora. Claves: ^ap < 0,05
• frente a SHAM; ^bfrente a TCZ;
• ^cfrente a I/R. Datos originales seguidos de la media y la desviación estándar. La tabla presenta una expresión significativa en cuanto al análisis de los datos de los grupos I/R y TCZ + I/R en: peróxidos urinarios (15,8 nM/g de creatinina urinaria y 3,7 nM/g de creatinina urinaria, respectivamente); peroxidación lipídica (1,50 nM/g de creatinina urinaria y 0,36 nM/g de creatinina urinaria, respectivamente); y nitrato urinario (174,5 nM/g de creatinina urinaria y 105,3 nM/g de creatinina urinaria, respectivamente).

DISCUSIÓN

Es importante analizar el enfoque de este estudio, en el que se evaluaron los parámetros de la función renal (clearance de inulina) y los marcadores de estrés oxidativo en animales sometidos a lesión renal isquémica.

Los resultados demostraron que el uso de TCZ, un anticuerpo monoclonal humanizado para el receptor de interleucina 6 (IL-6) utilizado en condiciones inflamatorias, promovió una atenuación significativa de la lesión determinada por el síndrome de isquemia-reperfusión inducido por el modelo de pinzamiento renal, evidenciada por el aumento del clearance de inulina y la reducción del estrés oxidativo.

En el estudio, los animales fueron sometidos a hipoperfusión tisular, un proceso denominado isquemia, similar al que se produce en el organismo en procesos de sepsis, síndrome coronario agudo y trasplante de órganos, seguido del restablecimiento del flujo sanguíneo denominado reperfusión. Este procedimiento genera una agresión tisular que desencadena la activación de citocinas inflamatorias y estrés oxidativo(¹⁹).

Erdem et al. demostraron que el daño de la LRAi es causado por algunos oxidantes, como el mono aldehído, y algunos mediadores inflamatorios, entre ellos NF-κB, TNF-α, IL-6 e IL-1 β. También se sabe que la IL-6 desempeña un papel en el daño y la reparación de las células renales y, principalmente, en las alteraciones inmunológicas, metabólicas, isquémicas o toxémicas en los riñones(¹⁹).

El estudio también demostró que la aparición de la LRA fue resultado del procedimiento de pinzamiento de los pedículos renales. En este escenario de lesión por hipoperfusión inducida, se observó que, cuando se instauró el tratamiento previo con TCZ, el compromiso de la función determinado por la isquemia se atenuó, lo que se demostró por la elevación del marcador de referencia de la función renal aplicado en este estudio, que es el clearance de inulina(²⁰).

El papel de la IL-6 en la función renal y la posible laguna en el uso farmacológico del tocilizumab se describe para los daños renales identificados en glomerulonefritis agudas y en trasplantes renales, en los que actúa como mecanismo proinflamatorio(²¹–²²). La IL-6 desempeña un papel central en este contexto, ya que regula los procesos inflamatorios, además de mediar la activación y maduración de las células T, las células B y los plasmocitos, mecanismos íntimamente relacionados con el rechazo. Estudios previos, como el de Jordan et al. (2017), han demostrado que la inhibición de esta citocina reduce significativamente la pérdida de injertos, lo que refuerza el potencial terapéutico del TCZ en escenarios de lesión renal(²³).

En un modelo experimental realizado en Turquía con ratas sometidas a una hora de isquemia seguida de seis horas de reperfusión, se dividieron los animales en tres grupos, isquémicos e isquémicos tratados previamente con TCZ, y se observó que los tratados mostraron una reducción en los valores de urea y creatinina, en consonancia con nuestro modelo, que utilizó el clearance de creatinina como marcador de la función(²³).

Según Fukuda (2021), en un informe de casos de pacientes que utilizaron tocilizumab y presentaban una función renal comprometida, mantuvieron sus funciones residuales preservadas y no necesitaron terapias de sustitución renal, lo que demuestra la protección renal de este fármaco. Sin embargo, aún no hay consenso sobre el uso profiláctico del TCZ en enfermedades renales(²⁴,²⁵,²⁶,²⁷,²⁸).Un estudio clínico que utilizó TCZ reforzó los prometedores hallazgos en trasplantes renales, en los que el rechazo mediado por anticuerpos es una de las principales causas de complicaciones postrasplante(²⁸–²⁹).

En estas condiciones, los resultados mostrados en el presente trabajo corroboran los hallazgos de investigaciones experimentales y clínicas que destacan que el tocilizumab no solo modula la inflamación a través de la IL-6, sino que también reduce significativamente el estrés oxidativo, protegiendo contra el daño celular y las disfunciones vasculares, lo que confirma que la reducción del estrés oxidativo demostró la reducción de la inflamación(²⁸–²⁹).

El análisis de los marcadores de estrés oxidativo mostró valores normales en los grupos SHAM y TCZ y alteraciones de la función renal en el grupo I/R. El grupo TCZ + I/R presentó una gran reducción en el perfil de peroxidación lipídica y peróxidos urinarios. Esto supone que el tocilizumab fue eficaz en la reducción de las ERO y, posiblemente, contribuyó a la mejora de la respuesta mitocondrial en condiciones de isquemia(²⁸–²⁹). Además, en la evaluación del nitrato urinario, el grupo TCZ+I/R mostró una diferencia significativa con los grupos control y con el grupo I/R. Estos hallazgos confirman la capacidad del tocilizumab para reducir las especies reactivas de nitrógeno(²⁸–²⁹).

Por el contrario, algunos autores que estudiaron la expresión del microarray demostraron que el TCZ, en pacientes tratados con artritis idiopática juvenil, puede disminuir tanto el potencial de membrana como la producción de ATP, con el consiguiente aumento del nivel de ROS intracelulares. Actualmente, hay cada vez más pruebas de que el estrés oxidativo mitocondrial y las respuestas antioxidantes defectuosas desempeñan un papel importante en la patogénesis de una serie de enfermedades antiinflamatorias y autoinmunes(²⁸–²⁹,³⁰).

De este modo, el estudio demostró que el tocilizumab se confirma como un fármaco con acción antioxidante y efecto renoprotector, capaz de atenuar la lesión renal desencadenada por el síndrome de isquemia-reperfusión renal, lo que corrobora los hallazgos encontrados en la literatura y puede representar una estrategia terapéutica en situaciones en las que la isquemia ya está instalada, como en los casos de sepsis o incluso en cirugías de trasplante renal, para atenuar los efectos lesivos del tiempo de isquemia del injerto y optimizar la recuperación de la función en el posoperatorio(²⁹–³⁰).

En el ámbito de la investigación experimental, cabe destacar que la elaboración de este trabajo generó evidencias en la investigación básica que sirven como un subsidio esencial para la práctica de la enfermería, ya que la integración de las ciencias fundamentales, como la fisiología, la biología molecular y la experimentación animal, amplía la capacidad del enfermero para interpretar los mecanismos fisiopatológicos y articular intervenciones más seguras y consistentes a pie de cama(²⁹–³⁰).

Por lo tanto, la pertenencia a la medicina traslacional concierne a la práctica de la enfermería y corrobora la fisiología humana, fruto de la investigación básica, para fortalecer la toma de decisiones basada en la evidencia y elevar el nivel de atención en el manejo de la LRA(²⁹–³⁰).

Limitaciones

El hecho de que se trate de un estudio con un modelo experimental con animales puede restringir su aplicabilidad inmediata en la clínica; sin embargo, los resultados aquí identificados representan un aporte para estudios con humanos, como ensayos aleatorios, que pueden llegar a impactar en las políticas públicas y dar lugar a la inclusión oficial del medicamento y sus similares en el arsenal farmacológico nacional, para casos en los que la inflamación es el mecanismo determinante de enfermedades a nivel nacional.

Implicaciones Futuras

Las perspectivas futuras de esta investigación implican la ampliación de los hallazgos y la elucidación minuciosa de los mecanismos de acción del tocilizumab en la lesión renal isquémica aguda (LRAi), además de la realización de evaluaciones a largo plazo para investigar el impacto del TCZ en la recuperación renal y la prevención de daños crónicos posteriores a la LRAi en modelos animales y, en el futuro, en estudios clínicos.

CONCLUSIÓN

El tocilizumab se ha mostrado prometedor en la protección renal en un modelo preclínico de isquemia y reperfusión, dada la mejora de la función renal demostrada por la creatinina sérica y el clearance de inulina. En cuanto al perfil oxidativo, este medicamento mostró un efecto antioxidante, con una reducción de los peróxidos urinarios, la peroxidación lipídica y el nitrato urinario en el modelo de la LRAi delineado en el estudio.

DISPONIBILIDAD DE DATOS

Todo el conjunto de datos que apoya los resultados de este estudio fue publicado en el propio artículo.

Referencias bibliográficas

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  » https://doi.org/10.1538/expanim.22-0034

Editado por

• EDITOR ASOCIADO
  Thereza Maria Magalhães Moreira

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  19 Dic 2025
• Fecha del número
  2025

Histórico

• Recibido
  04 Jun 2025
• Acepto
  03 Oct 2025