Efeito anticolinérgico em oncopediatria infantil e juvenil: estudo pilotoResumo
Introdução Neoplasias malignas infantojuvenis apresentam particularidades clínicas e terapêuticas, incluindo o uso frequente de múltiplos medicamentos, podendo resultar em polifarmácia e aumento da carga anticolinérgica, associada a efeitos adversos, como xerostomia.
Objetivo Avaliar a relação entre carga anticolinérgica, fluxo salivar e xerostomia em pacientes oncopediátricos internados em hospital de referência.
Material e método Estudo transversal, descritivo e exploratório, realizado entre março de 2017 e julho de 2018, com 18 pacientes de quatro a 18 anos com diagnóstico oncológico confirmado. Foram aplicados anamnese, exame físico, questionários socioeconômicos e de xerostomia, consulta a prontuários e sialometria com e sem estímulo. A carga anticolinérgica foi calculada pela Escala Brasileira de Medicamentos com Atividade Anticolinérgica.
Resultado A maioria dos pacientes era do sexo masculino, média de idade 11,2 anos, com predominância de linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda e osteossarcoma. Metade apresentou polifarmácia, com carga anticolinérgica entre zero e seis (média = 3). O fluxo salivar médio foi de 0,4973 ml/min em repouso e 0,9562 ml/min com estímulo, este último limítrofe para normalidade. A xerostomia foi pouco relatada (média = 0,88 na EVA). Não houve correlações significativas entre carga anticolinérgica, fluxo salivar e xerostomia, apesar de tendência de correlação negativa entre carga anticolinérgica e fluxo salivar estimulado.
Conclusão Apesar da preservação da função salivar, a tendência identificada sugere possível impacto da carga anticolinérgica sobre o fluxo estimulado. O acompanhamento odontológico é essencial, e estudos com amostras maiores são necessários para confirmar os achados.
Descritores:
Agentes colinérgicos; neoplasias; xerostomia
Abstract
Introduction Malignant neoplasms in children and adolescents present clinical and therapeutic particularities, including the frequent use of multiple medications, which may result in polypharmacy and increased anticholinergic burden, associated with adverse effects such as xerostomia.
Objective To evaluate the relationship between anticholinergic burden, salivary flow, and xerostomia in pediatric oncology patients hospitalized in a referral center.
Material and method A cross-sectional, descriptive, and exploratory study conducted between March 2017 and July 2018, with 18 patients aged between 4 and 18 years with confirmed oncological diagnosis. Data collection included anamnesis, physical examination, socioeconomic and xerostomia questionnaires, medical records review, and salivary gland imaging with and without stimulation. The anticholinergic burden was calculated by the Brazilian Scale of Drugs with Anticholinergic Activity.
Results Most patients were male, mean age 11.2 years, with predominance of Hodgkin’s lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, and osteosarcoma. Half of them presented polypharmacy, with anticholinergic burden ranging from 0 to 6 (mean = 3). Mean salivary flow was 0.4973 ml/min at rest and 0.9562 ml/min under stimulation, the latter borderline for normality. Xerostomia was rarely reported (mean = 0.88 on VAS). No significant correlations were found between anticholinergic burden, salivary flow, and xerostomia, although a trend toward a negative correlation between anticholinergic burden and stimulated salivary flow was observed.
Conclusion Despite preserved salivary function, the identified trend suggests a possible impact of anticholinergic burden on stimulated flow. Dental follow-up is essential, and studies with larger samples are needed to confirm these findings.
Descriptors:
Cholinergic agents; neoplasms; xerostomia
INTRODUÇÃO
As neoplasias malignas se caracterizam pela proliferação descontrolada de células tumorais. Essas células desenvolvem mecanismos regulatórios anormais que favorecem sua progressão, como a auto vascularização, a resistência à apoptose e a evasão da resposta imunológica1. No caso de tumores pediátricos, algumas particularidades merecem destaque, incluindo a etiologia ainda menos compreendida em comparação às neoplasias em adultos, o menor período de latência, a maior capacidade invasiva e a melhor resposta ao tratamento2. Além disso, a abordagem terapêutica em crianças apresenta características próprias, sendo a quimioterapia a principal modalidade utilizada3.
Devido à complexidade do tratamento oncológico pediátrico e à necessidade de se gerenciarem múltiplas condições secundárias ao câncer e ao tratamento antineoplásico, é comum o uso concomitante de vários medicamentos. Entre as condições sistêmicas associadas, destacam-se as infecções, a dor crônica e os distúrbios metabólicos4. Esse cenário pode resultar em polifarmácia, termo que descreve a utilização simultânea de cinco ou mais medicamentos e, consequentemente, levar a um risco de aumento da carga anticolinérgica5,6.
Os medicamentos com atividade anticolinérgica, também conhecidos como antagonistas muscarínicos, atuam inibindo a ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos. A acetilcolina é um neurotransmissor tanto no sistema nervoso central (SNC) quanto no sistema nervoso periférico (SNP), atuando em funções como regulação cognitiva, controle de aspectos emocionais/comportamentais, regulação de músculos lisos e de glândulas exócrinas7. Por isso, o uso dessa classe está associado a efeitos adversos capazes de ocasionar impactos centrais (tonturas, nervosismo, delírios e alucinações) e periféricos (xerostomia, constipação, visão turva e retenção urinária)6.
Com destaque à supressão das funções das glândulas exócrinas, ocorre um impacto nas glândulas salivares, o qual, consequentemente, pode levar à xerostomia. Essa condição é caracterizada pela sensação subjetiva de boca seca e é frequentemente associada à redução da produção salivar, causando desconforto, alteração do paladar e maior vulnerabilidade a infecções orais, o que impacta negativamente na qualidade de vida dos pacientes5.
Nesse contexto, compreender a interação entre a xerostomia e o uso de medicamentos em pacientes oncopediátricos é fundamental para o desenvolvimento de estratégias de controle, prevenção e tratamento de doenças bucais. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre a carga anticolinérgica, o fluxo salivar e a xerostomia de pacientes oncopediátricos, investigando seu impacto na saúde bucal.
METODOLOGIA
Foi realizado um estudo descritivo e exploratório de corte transversal, na forma de questionários e exame clínico populacional oncopediátrico, de março de 2017 a julho de 2018, em um hospital de referência para terapia oncológica em uma cidade de porte médio.
Foram incluídos participantes com diagnóstico neoplásico confirmado mediante exame anatomopatológico e faixa etária compreendida entre quatro e 18 anos. Não foram incluídos na análise pacientes com diagnóstico ainda em investigação ou aqueles cuja gravidade da doença impedisse a realização da coleta de dados ou contraindicasse a execução dos procedimentos odontológicos.
Durante a internação, todos os pacientes foram acompanhados de forma sistemática e contínua, conforme o protocolo multiprofissional de cuidados. Além do tratamento oncológico, os pacientes também estavam sob cuidados clínicos pela equipe médica multiprofissional, composta de médicos, cirurgiões-dentistas, fisioterapeutas, psicólogos, enfermeiros e técnicos de enfermagem. As intervenções odontológicas incluíram avaliações clínicas periódicas da cavidade oral, orientações individualizadas de higiene bucal — muitas vezes com evidência de biofilme para reforço educativo — e recomendações dietéticas voltadas à saúde oral. Também foram aplicadas sessões de fotobiomodulação, com objetivos preventivos e terapêuticos, além da prescrição de vitamina E como antioxidante e coadjuvante na cicatrização e no controle da inflamação. Complicações orais associadas ao uso de anticoagulantes foram manejadas conforme necessário, assim como infecções oportunistas, como candidíase e lesões herpéticas. Procedimentos como extrações dentárias foram realizados apenas quando clinicamente indicados.
Os dados foram coletados por meio de uma avaliação sistemática constituída de anamnese e exame físico, aplicação de questionários, coleta de dados contidos em prontuários médicos e exame de sialometria. Desse modo, obteve-se uma análise referente à condição sistêmica, oncológica e odontológica, permitindo uma futura avaliação referente aos efeitos xerostômicos e à carga anticolinérgica.
Foram obtidos dados referentes à identificação geral do paciente, queixa odontológica principal, histórico da doença bucal, histórico médico, histórico médico-familiar, hábitos bucais e de higiene, identificação de possíveis hábitos deletérios, além da avaliação completa da região extraoral e intraoral. No exame extraoral, avaliaram-se a face, os lábios, a pálpebra, o couro cabeludo, a região cervical, a articulação temporomandibular, os músculos da mastigação e os linfonodos. O foco do exame intraoral foi a busca de lesões fundamentais e avaliação de sinais clínicos de hidratação/desidratação oral.
Por meio de questionários validados, obtiveram-se a classificação socioeconômica e o índice de xerostomia. Para a classificação socioeconômica, utilizou-se um questionário abrangendo aspectos como a aquisição de itens de conforto, o nível de instrução do chefe familiar e o acesso a serviços básicos, como pavimentação, energia elétrica e água tratada8. Com base nas respostas, foi calculada a pontuação individual de cada participante, permitindo sua classificação nos estratos socioeconômicos. A distribuição seguiu os seguintes critérios: indivíduos com 45 a 100 pontos foram classificados como classe A; 38 a 44 pontos como classe B1; 29 a 37 pontos como classe B2; 23 a 28 pontos como classe C1; 17 a 22 pontos como classe C2; e aqueles com 0 a 16 pontos foram classificados nas classes D-E.
O índice de xerostomia foi avaliado por meio da Escala Visual Analógica (EVA), com base em um questionário composto de questões de autopercepção do fluxo salivar. Nesse instrumento, o participante atribui uma nota de zero a dez conforme a intensidade da sensação, sendo zero equivalente à salivação normal e dez à sensação constante de “boca seca”9. A EVA foi aplicada de forma lúdica, com o auxílio de desenhos ilustrativos (escala adaptada de faces), a fim de facilitar a compreensão e favorecer a expressão da percepção individual.
Foi realizada uma busca no prontuário eletrônico de cada paciente para coleta das medicações em uso, diagnóstico oncológico e demais informações relevantes de consideração médicas e nutricionais, tais como doenças preexistentes, cirurgias e internações anteriores, alergias e intolerâncias, histórico médico familiar, resultados de exames laboratoriais, identificação de aspectos psicossociais/comportamentais, estado nutricional e orientações dietéticas.
O exame de sialometria foi realizado para a dosagem do fluxo salivar, com e sem estímulo. Para isso, foi realizada a pesagem prévia do coletor universal utilizado para a coleta salivar em uma balança de precisão. No momento da coleta sem estímulo, o paciente era orientado a permanecer em pé, e o pesquisador posicionava dois roletes de algodão na região sublingual por um minuto. Já para a coleta com estímulo, aplicava-se previamente solução de ácido cítrico a 2% na língua do paciente, seguida da inserção dos roletes de algodão na região sublingual por um minuto10. Com isso, o resultado do fluxo salivar era obtido pela diferença do peso do coletor universal antes e após a coleta, e então comparado aos valores de referência11,12. Na sialometria sem estímulo, os seguintes valores foram adotados como referência: assialia (0,00 a 0,02 ml/min), hipossalivação severa (0,03 a 0,09 ml/min), hipossalivação moderada-leve (0,10 a 0,19 ml/min) e fluxo normal (≥ 0,2 ml/min). Já na sialometria com estímulo, consideraram-se os seguintes intervalos: assialia (0,00 a 0,10 ml/min), hipossalivação severa (0,11 a 0,69 ml/min), hipossalivação moderada-leve (0,7 a 0,99 ml/min) e fluxo normal (≥ 1 ml/min).
A carga anticolinérgica foi calculada com base na Escala Brasileira de Medicamentos com Atividade Anticolinérgica6, considerando os escores de zero a três para cada medicação utilizada pelos pacientes. O escore 0 representa que a medicação é destituída de qualquer ação anticolinérgica; já o escore 1 significa que a medicação apresenta uma possível reação anticolinérgica; por sua vez, o escore 2 representa efeito adverso anticolinérgico moderado, enquanto o escore 3 representa efeito severo. A carga anticolinérgica total é obtida pela pontuação total resultante da soma dos escores de todas as medicações em uso13. Para classificar a carga anticolinérgica total, considerou-se que a pontuação zero indica ausência de carga anticolinérgica, já de um a dois pontos corresponde a uma carga baixa, enquanto de dois a três pontos revela uma carga moderada e acima de três pontos indica uma carga alta6.
O projeto do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal de Juiz de Fora (CEP-UFJF), sob protocolo número 4373504. Foram obtidos o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), aplicado aos responsáveis, e o Termo de Assentimento Livre e Esclarecido (TALE), quando aplicável. Quanto à análise dos dados, as variáveis quantitativas foram descritas por meio de medidas de tendência central e dispersão, incluindo média e valores mínimo e máximo. As variáveis categóricas foram expressas em frequências absolutas e relativas (porcentagens). Os fluxos salivares com e sem estímulo foram comparados utilizando o teste não paramétrico de Wilcoxon. O nível de significância adotado foi de 5% (p < 0,05).
RESULTADO
A amostra final do estudo foi constituída de 18 participantes em tratamento oncológico em regime de internação. Em relação ao sexo, 11 pertenciam ao sexo masculino e sete ao sexo feminino. Em relação à distribuição etária, a média de idade foi de 11,2 anos, variando de quatro a 18 anos. Quanto à classificação econômica, dois pertenciam à classe B1, quatro à classe C1, três à classe C2 e nove à classe D-E. Os diagnósticos oncológicos mais prevalentes foram linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda e osteosarcoma, conforme a Figura 1.
A análise dos dados revelou uma variação na carga anticolinérgica entre os participantes, com valores oscilando entre zero e seis e uma média de três, conforme a Tabela 1.
Verificando-se os 46 medicamentos em uso, observou-se que nove participantes (50%) se encontravam em condição de polifarmácia. Entre os medicamentos mais prescritos, destacaram-se dipirona e ondansetrona. Os medicamentos com efeito anticolinérgico mais prescritos foram a difenidramina, a dexclorfeniramina e o brometo de ipratrópio, conforme a Tabela 1.
A análise dos dados da Escala Visual Analógica de Xerostomia mostrou uma média de 0,88 para os valores de xerostomia, com um valor mínimo de zero e um valor máximo de oito. A maioria dos registros apresentou valor zero, enquanto apenas um participante indicou valor oito e dois indicaram valor quatro. A Escala Visual Analógica de Xerostomia foi a metodologia utilizada para o diagnóstico qualitativo do grau de xerostomia, conforme a Tabela 1.
Foram analisados os valores médios, mínimos e máximos do fluxo salivar dos 18 participantes, em condições tanto sem quanto com estímulo. Observou-se um fluxo salivar médio de 0,4973 ml/min sem estímulo, com valores variando entre 0,1103 e 1,6793 ml/min. Já com estímulo, a média foi de 0,9562 ml/min, com valores mínimos e máximos entre 0,0956 e 2,3268 ml/min. A diferença entre as condições foi estatisticamente significativa, com p = 0,002, indicando um aumento relevante no fluxo salivar na presença de estímulo.
A análise dos dados dessa amostra (n=18) revelou poucas associações estatisticamente significativas entre as variáveis clínicas e sociodemográficas investigadas. O achado mais consistente se refere a uma forte e altamente significativa correlação positiva entre o fluxo salivar estimulado e o não estimulado (ρ = 0,816; p < 0,001), indicando coerência interna entre as duas formas de mensuração da função salivar, o que é esperado do ponto de vista metodológico. Em contrapartida, não se observaram correlações significativas entre idade, nível socioeconômico, xerostomia ou escore anticolinérgico e as variáveis salivares. Embora tenha sido identificada uma tendência de correlação negativa entre o escore anticolinérgico e o fluxo salivar estimulado (ρ = -0,418; p = 0,084), esse achado não atingiu significância estatística. Da mesma forma, a percepção subjetiva de boca seca (xerostomia EVA) não se correlacionou com nenhuma das variáveis avaliadas, sugerindo que, nessa amostra, outros fatores além da função salivar e da carga anticolinérgica podem estar relacionados à experiência de xerostomia, conforme a Tabela 2.
DISCUSSÃO
Este é um estudo original que avaliou a carga anticolinérgica em pacientes oncológicos pediátricos. Os achados desta pesquisa fornecem informações relevantes para o acompanhamento desses pacientes, considerando que a xerostomia pode ser uma queixa subnotificada com impacto significativo na saúde sistêmica. A combinação entre avaliação do fluxo salivar, xerostomia (EVA) e escore anticolinérgico em pacientes oncopediátricos é inovadora, pois permite compreender melhor os múltiplos fatores que influenciam a saúde bucal nessa população.
Os achados da pesquisa indicaram que os diagnósticos oncológicos mais prevalentes foram linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda e osteossarcoma, sendo este último um tipo de tumor sólido. Esses resultados apresentam semelhanças com os dados da literatura, que apontam as leucemias, os tumores do sistema nervoso central, os linfomas e os tumores sólidos entre os mais frequentes14.
A análise dos dados revelou uma variação na carga anticolinérgica entre os participantes, com valores entre zero e seis e uma média de três. A literatura sobre carga anticolinérgica é mais extensa em idosos, por ser uma população que apresenta alterações na farmacocinética/farmacodinâmica dos medicamentos, além do aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica. Em crianças, os estudos são escassos e geralmente focam em condições específicas, como asma ou bexiga hiperativa. Ainda assim, os achados deste estudo indicam uma carga anticolinérgica moderada na população oncopediátrica analisada, uma vez que a média de três se relaciona ao intervalo entre dois e três na classificação da Escala Brasileira de Medicamentos com Atividade Anticolinérgica6,15.
A análise do grau de xerostomia revelou uma média de 0,88 na EVA, com grande variação entre os participantes. A maioria dos participantes relatou ausência de sintomas (valor zero), enquanto apenas um relatou valor oito e dois relataram valor quatro. Esses dados indicam baixa prevalência de xerostomia na amostra. A xerostomia, caracterizada pela sensação de boca seca, é um resultado da redução parcial do fluxo salivar em repouso (FSR) ou de alterações na composição da saliva. Quando há comprometimento do fluxo salivar estimulado (FSE), a condição é denominada hipossalivação. O diagnóstico é clínico e envolve a observação de sinais como ausência de saliva no pavimento bucal, lábios ressecados e saliva espessa ou espumosa16.
Ressalta-se que a xerostomia não está vinculada apenas à redução do fluxo salivar, mas também a alterações qualitativas na composição da saliva, que desempenham papel crucial na gênese desse sintoma17. Desse modo, modificações nas proteínas de alto e de baixo peso molecular e nos mediadores imunológicos podem comprometer, por exemplo, as propriedades viscoelásticas, a atividade antimicrobiana e o equilíbrio inflamatório do fluido oral, mesmo quando o volume secretado se mantém dentro dos valores de referência18,19. Assim, a xerostomia deve ser entendida como uma condição multifatorial, resultante de alterações tanto quantitativas quanto qualitativas da saliva17, o que justifica a discrepância observada entre os achados objetivos da sialometria e a percepção subjetiva de boca seca relatada por alguns pacientes.
A avaliação do fluxo salivar revelou uma média de 0,4973 ml/min em repouso e 0,9562 ml/min com estímulo. De acordo com os valores de referência, o FSR se encontra dentro da faixa de normalidade (referência ≥ 0,2 ml/min), enquanto o FSE está ligeiramente abaixo do ponto de corte considerado normal (≥ 1,0 ml/min), embora muito próximo do limite. Portanto, os resultados indicam função salivar preservada em repouso e estimulada em faixa limítrofe, o que sugere que, na média da amostra, não há comprometimento salivar funcional relevante11,16.
As análises de correlação não evidenciaram associação significativa entre a carga anticolinérgica, os parâmetros salivares e a percepção de xerostomia. Esse resultado se contrasta com a hipótese inicial, frequentemente apoiada na literatura em adultos e idosos, de que medicamentos com atividade anticolinérgica estariam diretamente associados à redução do fluxo salivar e à maior percepção de boca seca20. A ausência de significância estatística em nossa amostra pode estar relacionada ao tamanho reduzido (n=18), à heterogeneidade clínica dos pacientes ou a outros fatores que modulam a função salivar em crianças e adolescentes, como idade e estado nutricional21. Ainda assim, a tendência de correlação negativa observada entre carga anticolinérgica e fluxo salivar estimulado sugere a necessidade de investigações adicionais em amostras maiores e mais homogêneas, a fim de esclarecer se essa relação se confirma em populações oncopediátricas.
Algumas limitações metodológicas devem ser consideradas na interpretação dos resultados, em virtude da complexidade inerente aos estudos clínicos em pacientes oncológicos infantojuvenis. A ausência de controle rigoroso dos horários de coleta de saliva pode ter introduzido variações relacionadas ao ritmo circadiano22, enquanto a não padronização da ingestão prévia de líquidos configura um potencial fator de interferência nos volumes mensurados23. Esses aspectos podem comprometer a reprodutibilidade dos achados e dificultar a comparabilidade entre diferentes estudos. Por outro lado, tais condições reproduzem de forma mais fidedigna a realidade da prática clínica, conferindo maior validade externa ao estudo e reforçando sua aplicabilidade em contextos assistenciais. Ressalta-se ainda que, nessa população específica, fatores como idade, estágio de desenvolvimento puberal, regime terapêutico e condições nutricionais podem exercer influência adicional sobre a função salivar, devendo ser considerados em futuras investigações21. A incorporação de protocolos mais padronizados de coleta e a inclusão de variáveis clínicas e ambientais no delineamento de pesquisas subsequentes poderão minimizar vieses metodológicas, ampliando a precisão das estimativas e favorecendo o monitoramento da função salivar em pacientes oncológicos infantojuvenis.
Dessa forma, embora este estudo não tenha identificado correlações significativas, a relação entre carga anticolinérgica, fluxo salivar e sintomas de xerostomia deve continuar a ser avaliada de forma integrada para individualizar o cuidado em oncologia pediátrica, garantindo que a saliva desempenhe plenamente seu papel essencial na manutenção da saúde bucal e das funções orais durante o tratamento antineoplásico. A saliva exerce funções vitais, como atividade antimicrobiana, proteção e lubrificação das mucosas, manutenção da integridade dentária, percepção do paladar, formação e deslocamento do bolo alimentar, além de auxiliar nos processos de mastigação, deglutição e fala.
Os resultados apresentados devem ser considerados preliminares, uma vez que este estudo contou com uma amostra reduzida de 18 participantes, distribuídos em faixas etárias heterogêneas entre quatro e 18 anos, o que pode limitar a extrapolação e a generalização dos achados. Apesar disso, o trabalho se destaca por abordar de forma inédita a relação entre carga anticolinérgica, fluxo salivar e xerostomia em pacientes oncopediátricos, um campo ainda pouco explorado na literatura. As evidências aqui descritas oferecem subsídios iniciais para se compreender a influência da carga anticolinérgica na saúde bucal dessa população, reforçando a necessidade de monitoramento sistemático da função salivar e da implementação de estratégias preventivas individualizadas. Investigações futuras, com maior número de participantes, faixas etárias mais homogêneas e delineamentos metodológicos mais robustos, são fundamentais para confirmar os achados descritos e validar os instrumentos utilizados, contribuindo para a prática clínica e para a integração entre oncologia pediátrica e odontologia, com vistas à melhoria da qualidade de vida dos pacientes.
CONCLUSÃO
Este estudo pioneiro explorou, de forma integrada, a carga anticolinérgica, o fluxo salivar e a percepção de xerostomia em pacientes oncológicos. Embora não tenham sido identificadas correlações estatisticamente significativas entre essas variáveis, os achados fornecem evidências preliminares de que a função salivar tende a se manter preservada na maioria dos casos, ainda que alguns pacientes apresentem queixas de boca seca. Tais resultados reforçam a necessidade de monitoramento sistemático da função salivar durante o tratamento antineoplásico, considerando o papel essencial da saliva na saúde bucal e na qualidade de vida. Investigações futuras, com amostras mais amplas e delineamentos mais padronizados, são fundamentais para se aprofundar a compreensão dessa relação e subsidiar estratégias preventivas e terapêuticas mais individualizadas em oncologia pediátrica.
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Como citar:
Souza LO, Roeles ISO, Paula MPFN, Esteves TC, Pereira JJ, Gerheim PSAS, et al. Efeito anticolinérgico em oncopediatria infantil e juvenil: estudo piloto. Rev Odontol UNESP. 2025;54:e20250017. https://doi.org/10.1590/1807-2577.20250017
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DISPONIBILIDADE DE DADOS
Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no manuscrito.
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Editado por
Editor: Antonio Chaves NetoEditor Associado: Fabio Luiz Coracin
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