Neurodesenvolvimento no primeiro ano de crianças expostas ao SARS-CoV-2 durante período intrauterino: revisão sistemáticaRESUMO
Objetivo: Identificar, na literatura, implicações da exposição gestacional ao SARS-CoV-2 sobre o neurodesenvolvimento no primeiro ano pós-natal, com foco nos domínios motor, pessoal-social, socioemocional e de comunicação e linguagem.
Método: Revisão sistemática com síntese narrativa, considerando desfechos do neurodesenvolvimento, categorizados quanto à motricidade grossa e fina, interação pessoal-social, aspectos socioemocionais e de comunicação e linguagem. As buscas nas bases de dados Pubmed, LILACS/BIREME e EMBASE ocorreram entre janeiro/2020 e junho/2023. Dois pesquisadores independentes realizaram seleção pela leitura do título e resumo e a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. Foram incluídas coortes com crianças de até um ano, expostas ao SARS-CoV-2 in utero. Adotou-se a escala Newcastle-Ottawa para avaliar qualidade metodológica.
Resultados: Foram inclusos 17 artigos cuja qualidade metodológica apresentou-se de intermediária a boa. O instrumento mais utilizado para caracterização do neurodesenvolvimento foi o Ages & Stages Questionnaires. Bebês de 0 a 3 meses apresentaram menores pontuações para motricidade fina e grossa. Bebês de 3 a 12 meses apresentaram mais alterações motoras finas, sociais e na comunicação e linguagem.
Conclusão: A maioria dos bebês expostos ao SARS-CoV-2 apresentou desenvolvimento de acordo com o esperado, porém puderam ser identificados atrasos nos domínios motor, pessoal-social, socioemocional e comunicação e linguagem conforme faixa etária.
Descritores:
SARS-CoV-2; Gravidez; Desenvolvimento Infantil; Transtornos do Neurodesenvolvimento
ABSTRACT
Objective: To identify, in the literature, the implications of gestational exposure to SARS-CoV-2 on neurodevelopment in the first postnatal year, focusing on changes in the motor, personal-social, socio-emotional, and communication and language domains.
Method: Systematic review with narrative synthesis, considering neurodevelopmental outcomes, categorized according to gross and fine motor skills, personal-social interaction, socio-emotional aspects, and communication and language. Searches were conducted in PubMed, LILACS/BIREME, and EMBASE databases between January 2020 and June 2023. Two independent researchers performed selection by reading the title and abstract and applying the inclusion and exclusion criteria. Cohort studies that evaluated children up to one year old, exposed to SARS-CoV-2 in utero, were included. The Newcastle-Ottawa scale was used to assess methodological quality.
Results: Seventeen articles were included, with methodological quality ranging from intermediate to good. The most frequently used instrument to characterize neurodevelopment was the Ages & Stages Questionnaires. Infants aged 0 to 3 months had lower scores for fine and gross motor skills. Infants aged 3 to 12 months had more fine motor, social and communication and language impairments.
Conclusion: Most infants exposed to SARS-CoV-2 showed development as expected, however delays were identified in the motor, personal-social, socio-emotional and communication and language domains according to the age group.
Descriptors:
SARS-CoV-2; Pregnancy; Child development; Neurodevelopmental Disorders
RESUMEN
Objetivo: Identificar en la literatura las implicaciones de la exposición gestacional al SARS-CoV-2 sobre el neurodesarrollo en el primer año postnatal, enfocándose en los cambios en los dominios motor, personal-social, socioemocional y de comunicación y lenguaje.
Método: Revisión sistemática con síntesis narrativa, considerando los resultados del neurodesarrollo, categorizados en desarrollo de la motricidad gruesa y fina, interacción personal-social, aspectos socioemocionales y de comunicación y lenguaje. Las bases de datos utilizadas fueron PubMed, LILACS/BIREME y EMBASE entre enero de 2020 y junio de 2023. Dos investigadores independientes realizaron la selección inicial mediante la lectura del título y el resumen y la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión. Se incluyeron estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos que evaluaron a niños de hasta un año, expuestos al SARS-CoV-2 in utero. Se adoptó la escala Newcastle-Ottawa para evaluar la calidad metodológica.
Resultados: Se incluyeron 17 artículos cuya calidad metodológica fue intermedia a buena. El instrumento más utilizado para caracterizar el neurodesarrollo fue el Ages & Stages Questionnaires. Los bebés de 0 a 3 meses obtuvieron puntuaciones más bajas en habilidades motoras finas y gruesas. Los bebés de 3 a 12 meses mostraron más cambios motores finos, sociales y de comunicación y lenguaje.
Conclusión: La mayoría de los bebés expuestos al SARS-CoV-2 se desarrollaron como se esperaba, pero se pudieron identificar retrasos en los dominios motor, personal-social, socioemocional y de comunicación y lenguaje según el grupo de edad.
Descriptores:
SARS-CoV-2; El embarazo; Desarrollo infantil; Trastornos del neurodesarrollo
INTRODUÇÃO
O desenvolvimento do cérebro fetal começa durante o primeiro trimestre e ocorre durante toda a gestação, sendo altamente influenciado por fatores humorais maternos e ambientais, em virtude da vulnerabilidade das células nervosas em formação1. Assim, esse processo é influenciado por uma série de fatores epigenéticos que podem estar envolvidos na origem de distúrbios do desenvolvimento neurológico da criança2. Distúrbios do neurodesenvolvimento compreendem um espectro de alterações resultantes do desenvolvimento anormal do sistema nervoso, como alterações do desenvolvimento motor, socioemocional, da comunicação e da linguagem3.
O coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave, SARS-CoV-2, é o agente infeccioso responsável pela COVID-194. O SARS-CoV-2 demonstra, em astrócitos, um forte tropismo no tecido cortical humano em desenvolvimento, conforme evidenciado pela alta taxa de infecção e replicação viral nessas células. Após exposição ao vírus, foi encontrado que 90% dos astrócitos situados na zona subventricular externa exibem marcadores de infecção. Os astrócitos são essenciais para regulação de neurotransmissores, manutenção da barreira hematoencefálica e controle do metabolismo neural, o que pode impactar significativamente o desenvolvimento do cérebro 5.
Infecções maternas gestacionais podem alterar a estrutura e a função do cérebro fetal por induzirem uma cascata inflamatória de citocinas6. A infecção pelo SARS-CoV-2 durante a gestação causa disfunção no sistema renina-angiotensina (RA) e vasoconstrição, devido à ligação do vírus aos receptores da enzima conversora de angiotensina 2, presentes na placenta e no útero, o que predispõe à pré-eclâmpsia e à má perfusão placentária. Em relação ao feto, ocorrem mudanças epigenéticas nos órgãos, incluindo o cérebro, disfunção mitocondrial e reatividade dos macrófagos e microglia cerebral. O aumento de citocinas pró-inflamatórias implica em adversidades no neurodesenvolvimento, incluindo mudanças precoces cognitivas e comportamentais7,8.
As crianças representam minoria na contaminação letal pelo SARS-CoV-2: 23 óbitos para 1.000.000 crianças no Brasil em 20209,10. Entretanto, esse grupo é afetado indiretamente quando observada a contaminação entre mulheres grávidas11. A infecção gestacional por SARS-CoV-2, tal qual por outros patógenos virais como Chikungunya, Herpes simplex e Varicella Zoster, pode ocasionar encefalopatia, meningopatias e sequelas pós-natais12.
Apesar do acometimento materno pelo SARS-CoV-2 apresentar baixa mortalidade neonatal, não é possível afirmar que a contaminação não traga complicações à gravidez e à criança (13. Isso porque as mudanças no desenvolvimento infantil ocorrem dentro de sistemas complexos, com muitos componentes que interagem ao longo do tempo. Sistemas físicos complexos compreendem elementos de interação que abrangem vários níveis, desde o molecular (por exemplo, genes) ao neural, ao comportamental e ao social (14. Sendo assim, o desenvolvimento motor, à medida que oportuniza adquirir conhecimento sobre o mundo, instiga cascatas de mudanças nos domínios perceptivo, cognitivo e social (15. Fatores genéticos e ambientais propiciam contínua modificação da capacidade cerebral pela experiência e estímulos, o que favorece o aprendizado e o crescimento, mas também evidencia a sensibilidade do sistema nervoso a alterações patológicas, bem como a sua capacidade de recuperação pela plasticidade neuronal (16.
Em virtude do potencial neurotrópico do vírus SARS-CoV-2 e considerando o intenso processo de neurodesenvolvimento e neuroplasticidade no primeiro ano de vida extrauterina, faz-se necessário o acompanhamento contínuo de bebês expostos a esse agente patogênico no período pré-natal (16. Assim, o objetivo deste estudo foi identificar na literatura implicações da exposição gestacional ao SARS-CoV-2 sobre o neurodesenvolvimento no primeiro ano pós-natal, com foco nos domínios motor, pessoal-social, socioemocional e de comunicação e linguagem.
MÉTODO
Trata-se de uma revisão sistemática da literatura, protocolada no Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas (PROSPERO) sob a identificação CRD42023408029. A revisão foi desenvolvida segundo as recomendações dos Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (17.
Foi adotada a estratégia SPIDER18 para delineamento da pesquisa, na qual Sample (Amostra) consistiu em: lactentes de até um ano de idade expostos à infecção intrauterina por SARS-CoV-2; Phenomenon of Interest (Fenômeno de interesse): neurodesenvolvimento ao longo do primeiro ano pós-natal; Design (Desenho): estudos de coorte prospectivo e/ou retrospectivo; Evaluation (Avaliação): escalas de mensuração do neurodesenvolvimento; Research Type (Tipo de pesquisa): pesquisa epidemiológica quantitativa. A questão norteadora foi: “Quais as alterações do neurodesenvolvimento identificadas durante o primeiro ano pós-natal nos domínios motor, pessoal-social, socioemocional e de comunicação e linguagem, em crianças expostas ao SARS-CoV-2 durante o período gestacional?”
Para identificação dos artigos elegíveis, buscas foram realizadas nas bases de dados U.S. National Library of Medicine National Institutes of Health (Pubmed), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS/BIREME) e EMBASE (Elservier), no período de abril a julho de 2023. Utilizou-se uma estratégia de busca específica para cada base, devido às particularidades de cada uma. Os descritores no idioma inglês foram identificados nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) do Centro Latino-Americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde (BIREME) ou nos termos do Medical Subject Headings (MeSH) da PubMed, assim como seus sinônimos. O operador booleano OR foi utilizado nas intracategorias e entre as variações de termos, e o operador AND foi adotado entre as categorias para combiná-las entre si, a saber: (SARS-CoV-2) OR (coronavirus) OR (COVID-19) OR (Severe Acute Respiratory Syndrome) AND (embryogenesis) OR (fetal medicine) OR (maternal infection) OR (intrauterine) AND (Infant) OR (newborn) OR (toddler) OR (neonate) AND (follow-up) OR (neurodevelopmental disorders) OR (neurodevelopmental outcomes) OR (motor outcome) OR (motor development) OR (motor function assessment) OR (neural impairment).
Os critérios de inclusão foram: estudos com crianças de até um ano de idade nascidas de mães expostas ao SARS-CoV-2, em qualquer período gestacional, com testagem positiva no exame de PCR; estudos que tenham avaliado aspectos do neurodesenvolvimento motor, pessoal-social, socioemocional e de comunicação e linguagem, a partir de instrumentos claramente identificados na metodologia dos estudos; estudos do tipo coorte prospectivo ou retrospectivo publicados de janeiro de 2020 a junho de 2023. Os critérios de exclusão foram: estudos de revisão, protocolos, cartas e editoriais; pesquisas que estavam em andamento; estudos que não utilizaram instrumentos padronizados de avaliação do neurodesenvolvimento; estudos que avaliaram as consequências da exposição materna a outros patógenos virais; estudos que avaliaram condições infantis congênitas ou genéticas que podiam afetar o neurodesenvolvimento; estudos que não contemplavam a condição do neurodesenvolvimento; estudos que avaliaram crianças com idade superior a um ano; e os que apresentavam baixa qualidade metodológica.
Foram estipuladas cinco etapas de análise18: 1) Seleção pelo título e resumo dos artigos; 2) Aplicação dos critérios de inclusão e exclusão; 3) Seleção do artigo pela leitura integral; 4) Extração dos dados e 5) Síntese qualitativa.
Dois pesquisadores independentes realizaram a seleção inicial pela leitura do título e resumo e a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. Em seguida, foi realizada a eliminação dos títulos replicados, por meio do aplicativo Rayyan(19, permitindo fidedignidade na seleção das informações, além de acurácia e precisão metodológica. Identificados os artigos potencialmente elegíveis, foi realizada a leitura completa do texto para decisão da amostra final. Quando houve divergência, um terceiro avaliador foi consultado sobre a inclusão do artigo.
Os dados dos estudos selecionados foram extraídos de forma independente e inseridos em uma planilha do Microsoft Excel. Foram extraídos: autores, ano e país; objetivo do estudo; metodologia - contendo delineamento, características da amostra (idade em meses) e instrumento de avaliação do neurodesenvolvimento - e os desfechos.
Os desfechos foram categorizados em: desenvolvimento motor grosso e/ou fino, interação pessoal-social, aspectos socioemocionais e de comunicação e linguagem, em conformidade com os domínios utilizados no conceito diagnóstico de distúrbios do neurodesenvolvimento3) e que também se apresentam de acordo com os instrumentos de avaliação do neurodesenvolvimento presente nos estudos incluídos. Considerou-se a idade das crianças em meses, pois os estudos periodizaram reavaliações no terceiro, sexto e décimo-segundo mês pós-natal.
A avaliação da qualidade metodológica dos artigos foi realizada pelo instrumento Newcastle-Ottawa20,21, que possui perguntas específicas para estudos de coorte em três seções: seleção dos grupos de estudo; comparabilidade dos grupos; e exposição ou desfecho de interesse. As perguntas são respondidas por número de estrelas, que pode agregar uma pontuação máxima de 9. Quanto maior o número de estrelas, melhor o estudo. A boa qualidade é definida por 3 ou 4 estrelas no domínio de seleção e 1 ou 2 estrelas no domínio de comparabilidade e 2 ou 3 estrelas no domínio resultado/exposição. A qualidade razoável/intermediária traduz-se em 2 estrelas no domínio de seleção e 1 ou 2 estrelas no domínio de comparabilidade e 2 ou 3 estrelas no domínio de resultado/exposição. Já a baixa qualidade é identificada por 0 ou 1 estrela no domínio de seleção ou 0 estrelas no domínio de comparabilidade ou 0 ou 1 estrela no domínio de resultado/exposição20.
RESULTADOS
Foram encontrados 746 artigos, sendo 23 selecionados após leitura do título e resumo, e 17 artigos incluídos após submissão aos critérios de inclusão e exclusão e de avaliação da qualidade metodológica. A Figura 1 representa o fluxograma de seleção dos artigos nas bases de dados escolhidas.
Fluxograma do processo de identificação, seleção e elegibilidade para inclusão dos artigos. Goiânia, Goiás, Brasil, 2023.
Foram incluídos 16 estudos de coorte prospectivo e 1 de coorte retrospectivo, 1 publicado em 2020, 4 em 2021, 7 em 2022 e 5 em 2023, todos em inglês.
Os resultados foram organizados conforme os aspectos do neurodesenvolvimento: motor, pessoal-social, socioemocional e de comunicação e linguagem. No intuito de facilitar a compreensão desses aspectos, esta revisão descreve os instrumentos que caracterizaram os desfechos.
Todos os estudos incluídos consideraram, na avaliação inicial do neonato: a idade gestacional; o tipo de parto; a condição de saúde imediata; o diagnóstico ou não de COVID-19; o fator de imunização ou sensibilização imune; o índice de Apgar no primeiro, quinto e décimo minuto; a necessidade de suporte ventilatório e os principais sintomas e intercorrências durante o nascimento.
Quanto às características do nascimento, apesar de 11 artigos identificarem a presença de nascimento pré-termo 22-32, a maior parte dos bebês apresentou peso, Apgar no primeiro e quinto minuto e idade gestacional de acordo com parâmetros de normalidade. Entre os bebês pré-termo que apresentaram alterações no neurodesenvolvimento, estas foram associadas ao maior tempo de internação e a complicações respiratórias, o que foi relacionado a formas graves de COVID-19 materna.
A fim de minimizar vieses de efeito da prematuridade e da infecção sobre o desenvolvimento, quatro estudos adotaram análise estatística de modelagem de regressão linear múltipla, com o ajuste de pré-termo (sim ou não), sexo, internação em unidade de terapia intensiva neonatal, condição de infecção da mãe pelo SARS-CoV-2, idade materna (anos) e etnia24,25,28,31. Outro estudo mencionou modelos lineares de efeito misto para determinar se a idade, o sexo e o estado de infecção por SARS-CoV-2 foram capazes de prever o desenvolvimento dos bebês, porém não houve significância estatística para o fator prematuridade (26.
Para os demais estudos também não houve significância estatística para o fator prematuridade entre os grupos e adotou-se a análise de covariância com idade materna, idade gestacional e sexo dos bebês, para comparar os grupos (expostos e não expostos ao vírus),22) ou o teste t de Student e de de Mann-Whitney23,29.
Quanto às características maternas, a maior parte das mães foi diagnosticada com SARS-CoV-2 no terceiro trimestre gestacional 22-24,29,31,33, sendo a maioria assintomática e a febre o principal sintoma, quando presente30,33. A doença foi confirmada por exame laboratorial.
A testagem imunológica dos bebês foi identificada em 13 artigos. A técnica de Reação em Cadeia da Polimerase (RT-PCR) foi referida, tanto para mães quanto para bebês. A maior parte dos bebês testados foi expressivamente negativa para SARS-CoV-2 ao nascimento 23,26-28,30-37. Além da avaliação pelo PCR, também houve análises, em alguns estudos, do sangue do cordão umbilical, do líquido amniótico, do leite materno, do mecônio e da placenta, que identificaram presença ou ausência do vírus31,32.
Os instrumentos utilizados para avaliação do desenvolvimento infantil foram: Ages & Stages Questionnaires Third Edition (ASQ-3)23,27,29-33,36,38, Age and Stage Questionnaire Social-Emotional (ASQ:SE- 2)31,32, Perfil de Desenvolvimento (DP-3)34, Método de Amiel-Tison34, Denver Developmental Screening Test II (Denver II)26, General Movements Assessment (GMA) e Motor Optimality Score (MOS)28,35, Neonatal Behavioral Assessment Scale (NBAS)22, Baby Pediatric Symptom Checklist (BPSC)38, Esquema de Van Wiechen37) e Developmental Assessment of Young Children, 2ª edição (DAYC-2)25.
O ASQ-3, principal instrumento utilizado, é uma ferramenta de fácil aplicação, baixo custo e sensível para diferentes contextos culturais, o que o torna amplamente utilizado39. Os domínios nele avaliados são: comunicação, coordenação motora grossa, coordenação motora fina, resolução de problemas e pessoal-social. Apesar de crianças expostas ao SARS-CoV-2 apresentarem maior probabilidade de pontuações abaixo das médias normativas38, a maior parte dos estudos com o ASQ-3 destacou que o neurodesenvolvimento de bebês nascidos de mães com infecções por SARS-CoV-2 foi dentro do esperado27,30,32,33 ou não encontrou diferença significativa entre expostos e não expostos ao vírus23,36. Em um estudo, a ocorrência de atrasos no desenvolvimento diferiu significativamente com base no trimestre da infecção por SARS-CoV-2: foram mais comuns em bebês nascidos de mães infectadas durante o primeiro e o segundo trimestre gestacional (p<0,001)33.
O Quadro 1 apresenta a descrição dos artigos incluídos quanto ao desfecho para o domínio motor. Quando avaliados entre oito e doze meses, os recém-nascidos de mães infectadas pelo SARS-CoV-2 no período gestacional tiveram pontuações significativamente mais baixas no domínio motor fino (P = 0,03)23.
Bebês de mães sintomáticas apresentaram, com mais frequência (comparados aos de grupos das mães assintomáticas), exames neurológicos anormais para a idade e escores do instrumento ASQ-3 próximos ou abaixo dos pontos de corte para todos os domínios. As diferenças foram significativas para os domínios motor fino (p = 0,01) e pessoal-social (p = 0,02)29.
O método Amiel-Tison detecta sinais de alerta para anormalidades do desenvolvimento psicomotor, como persistência de reflexos primitivos, alteração do tônus (diminuído ou aumentado) e da postura, assimetria, hipotonia cervical e axial. Por meio desse método, identificou-se que 42,1% das crianças da coorte de mães positivas para o SARS-CoV-2 apresentaram desenvolvimento abaixo da média, ao passo que o percentual foi de 25,9% entre a coorte negativa. Porém, não houve diferença significativa no crescimento, neurodesenvolvimento e taxa de readmissão hospitalar entre os neonatos34.
Para os instrumentos GMA e MOS (de 3 a 6 meses) o grupo exposto teve pontuação total de otimização motora significativamente reduzida, em comparação com o grupo não exposto. Apenas a simetria corporal atípica foi significativamente diferente35. Outro estudo com esses instrumentos revelou que, em comparação com grupos controles pré-pandêmicos, bebês expostos ao SARS-CoV-2 na fase pré-natal tiveram desenvolvimento neuromotor subótimo28) com mais frequência. Tais instrumentos apresentam boa confiabilidade e são utilizados para quantificação da qualidade dos movimentos gerais, os fidgety movements.
Para o instrumento Denver II, aos 12 meses, identificaram-se alterações motoras finas precoces com maior incidência no grupo exposto ao SARS-CoV-2, em comparação com o grupo não exposto, e com efeito neurológico de curto prazo. Já a curva de crescimento foi semelhante entre as duas coortes26.
A exposição in utero não foi associada a diferenças significativas em nenhum subdomínio do instrumento ASQ-3, apesar de bebês nascidos durante a pandemia apresentarem pontuações mais baixas nos domínios motor grosso e fino e pessoal-social31.
Para o ASQ:SE-2, que rastreia comportamentos sociais e emocionais, como autorregulação, funcionamento adaptativo, autonomia, afeto e interação, a proporção da classificação de risco para bebês expostos ao SARS-CoV-2 chegou a 63,6% 31.
O Quadro 2 apresenta a descrição dos artigos incluídos quanto ao desfecho para os domínios pessoal-social e socioemocional.
A infecção por SARS-CoV-2 durante a gravidez não aumentou significativamente os riscos de atraso socioemocional, conforme o ASQ-3 e o ASQ:SE- 232. Quando utilizado o instrumento BPSC, 53% das crianças da coorte exposta ao SARS-CoV-2 ultrapassaram o limiar de preocupação clínica, sendo a irritabilidade o comportamento mais difundido38.
Quanto aos resultados para o instrumento NBAS, as competências e desempenhos dos bebês foram semelhantes nos grupos expostos e não expostos ao SARS-CoV-2. Diferença significativa foi encontrada na resposta menos otimizada ao carinho, particularmente em bebês nascidos de mães expostas no terceiro trimestre de gravidez22.
O Quadro 3 apresenta a descrição dos artigos incluídos quanto ao desfecho para o domínio comunicação e linguagem. Diagnósticos, a partir da CID-10, para distúrbios do neurodesenvolvimento foram significativamente mais comuns entre os filhos expostos ao SARS-CoV-2 durante o período gestacional, particularmente no terceiro trimestre. A maioria dos diagnósticos refletiu distúrbios do desenvolvimento da função motora ou da fala e linguagem24.
Em relação aos aspectos ambientais, houve associação negativa entre os dias de separação mãe-bebê e os escores nos domínios motor grosso, comunicação e pessoal-social do ASQ-3, independente da exposição intrauterina ao vírus 31,32.
A pontuação da qualidade metodológica dos artigos, segundo a Escala de Avaliação de Qualidade de Newcastle - Ottawa, variou entre 4 e 8, com média 6, perfazendo qualidade geral considerada de intermediária a boa20, conforme expresso no Quadro 4.
Os déficits metodológicos mais frequentes foram a falta de descrição ou pouca clareza na apresentação estatística de representatividade da amostra e a inadequada descrição de participantes perdidos ao longo da pesquisa.
DISCUSSÃO
A maior parte dos bebês expostos ao vírus SARS-CoV-2 no período gestacional apresentou desenvolvimento de acordo com o esperado para a idade. Entretanto, nos estudos houve detecção de alterações leves do neurodesenvolvimento de bebês de zero a um ano nascidos de mães com exposição ao SARS-CoV-2 durante a gestação. As alterações nos domínios de motricidade grossa e fina destacaram-se até os seis meses, e nos domínios social e linguagem emergiram com maior frequência entre seis e doze meses.
A ativação imune materna é uma assinatura da infecção por SARS-CoV-2 na gravidez, independentemente da gravidade da doença40. Tal ativação provoca alterações placentárias, como má perfusão vascular, produção elevada de citocinas, aumento de mitocôndrias anormais e número elevado de cópias de DNA mitocondrial, bem como diminuição da capacidade de transporte de oxigênio e nutrientes, em contraste com o aumento de IL-2, IL-6, TNF-α e IFN-γ nas células trofoblásticas do sangue materno26,29.
A ativação da via anti-inflamatória colinérgica (materna e fetal) e as interações placentárias podem modular os mecanismos neuroimunes empregados para amenizar a síndrome da tempestade de citocinas. Desse modo, reduzem-se danos nos tecidos e células e minimizam-se os efeitos de infecção por SARS-CoV-2 no feto, o que implica nascimentos de bebês negativos para esse vírus41. A infecção neonatal por SARS-CoV-2 revelou-se incomum nos estudos e a possibilidade de transmissão vertical mostrou-se improvável, o que apoia as recomendações internacionais para evitar a separação mãe-bebê42.
O vírus SARS-CoV-2 replica-se em células que expressam a enzima conversora de angiotensina-2 nos pulmões, nasofaringe e intestino delgado e se mantêm nos tecidos de forma prolongada43. A maioria dos recém-nascidos infectados é assintomática ao nascimento ou apresenta sintomas leves, como rinorreia e febre. Suporte respiratório adequado, como pressão positiva contínua em vias aéreas (CPAP), foi necessário para recém-natos com alteração anátomo funcional do sistema respiratório, independente do diagnóstico de infecção por SARS-CoV-244.
Hipotonia de tronco e alterações no controle de cabeça foram encontradas no exame neurológico de bebês expostos ao SARS-CoV-2 e se relacionaram com menores escores no domínio motor29. O desenvolvimento da função motora grossa sofre influência, entre diversos aspectos, do tônus muscular e da aquisição de estabilidade para vencer a ação da gravidade e assumir posturas mais altas (sentar, ficar de pé, andar)45. A postura deve permitir movimentos das extremidades, e mantê-la estável estabelece as condições necessárias para olhar em volta, manusear objetos, sustentar conversas ou ir a algum lugar. Como tal, a maioria das habilidades do desenvolvimento, incluindo aquelas que não estão diretamente relacionadas com a postura, depende, em certo grau, do desenvolvimento de um controle postural suficiente. Aumentar as competências de deslocamentos e da capacidade para manipular e explorar objetos pode impulsionar a cascata de oportunidades de aprendizagem e impactar no desenvolvimento da linguagem e das interações sociais (15.
O aumento do sofrimento materno pré-natal contribui para um pior desenvolvimento socioemocional infantil. O sofrimento pré e pós-natal das mães foi responsável por 13,7% da variância no desenvolvimento socioemocional dos bebês. A ansiedade e os sintomas depressivos durante a gravidez têm sido associados ao nascimento de crianças prematuras, de baixo peso e com atrasos no desenvolvimento. A função placentária prejudicada em mulheres grávidas com alto nível de estresse aumenta o risco de o feto - e, eventualmente, o bebê, pela amamentação - ser exposto a marcadores inflamatórios que podem ter impactos deletérios no desenvolvimento cerebral e comportamental46.
Atrasos na comunicação e linguagem também se correlacionam ao estresse materno e à diminuição de estímulos. Há um maior número de mães com habilidades de cuidado afetadas pelo sofrimento psíquico. Tal sofrimento, somado a medidas de limitação da propagação do vírus SARS-CoV-2, como distanciamento físico e uso de máscaras, pode privar interações dos bebês e suas consequentes oportunidades de aprender sobre comunicação e emoções46.
Enquanto estressor materno, o diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2 pode implicar sensibilização endócrina e neuroimune fetal, haja vista que eventos traumáticos no início da vida e na infância alteram a interação dinâmica gene-ambiente e a programação dos sistemas neurológico, imunológico e endócrino47,48,41.
Apesar de as análises do neurodesenvolvimento ainda serem pouco conclusivas quanto à persistência de atrasos do desenvolvimento após o primeiro ano de vida, compreender as manifestações precocemente fornece um parâmetro para traçar programas de monitoramento de longo prazo e de estimulação precoce para crianças em risco. Nesse cenário, médicos, enfermeiros, fisioterapeutas, fonoaudiólogos e demais profissionais da saúde devem estar atentos ao desenvolvimento infantil e à condição de saúde materna, monitorando-as e intervindo de forma a prevenir danos49. Isso impacta não apenas qualidade de vida de bebês e familiares, mas também implica a adoção de estratégias de atendimento com avaliação rigorosa da exposição a fatores ambientais, o que contribui no gerenciamento do sistema de saúde.
Ainda que os resultados deste estudo tenham indicado que bebês expostos ao vírus SARS-CoV-2 no período gestacional podem apresentar atrasos no neurodesenvolvimento, cabe considerar que houve a limitação do pequeno número de bases de dados consultadas nesta revisão. Além disso, a variedade de instrumentos de avaliação do desenvolvimento utilizados pelos pesquisadores dificultou a comparação e descrição dos resultados. Pondera-se, também, que houve pouca ou nenhuma informação sobre a expertise dos avaliadores para a aplicação dos instrumentos e sobre a padronização na avaliação e interpretação dos achados.
Sugere-se a realização de estudos adicionais, com acompanhamento a longo prazo, sobre bebês expostos ao SARS-CoV-2 durante o período pré-natal, pois as manifestações de impacto no neurodesenvolvimento podem ser tardias e mais sensíveis de ser detectadas em crianças maiores, especialmente as desordens relacionadas às interações sociais, comportamento, cognição e linguagem.
CONCLUSÃO
A maior parte dos estudos identificou que bebês expostos ao vírus SARS-CoV-2 no período gestacional apresentaram desenvolvimento de acordo com o esperado para a idade. Entretanto, quando identificados bebês com atraso no neurodesenvolvimento, a proporção variou de 6,3 a 69%, de acordo com o domínio analisado e o instrumento utilizado. Os atrasos manifestaram-se especialmente nos domínios motores grosso e fino entre crianças de até seis meses de idade e nos domínios comunicação e pessoal-social entre crianças de seis a doze meses.
As exposições futuras ao SARS-CoV-2 durante o período gestacional devem receber atenção e monitoramento dos profissionais da saúde em relação aos marcos do neurodesenvolvimento no primeiro ano de vida, a fim de que sejam prevenidos atrasos evidenciados nesta revisão. Para os bebês identificados com déficits, sugere-se o encaminhamento a programas de intervenção precoce que estimulem o alcance das habilidades motoras, comunicativas e de interatividade esperadas, em conformidade com os marcos etários do desenvolvimento infantil.
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Fonte: Elaborado pelos autores, 2023.Legenda: * Estudos incluíram também bebês com idade superior a 12 meses.