Encefalopatia induzida por cefepime: achados clínicos e eletroencefalográficos em sete pacientes

Cefepime-induced encephalopathy: clinical and electroencephalographic features in seven patients

Encefalopatia induzida por cefepime: achados clínicos e eletroencefalográficos em sete pacientes

Cefepime-induced encephalopathy: clinical and electroencephalographic features in seven patients

José Augusto Bragatti^I; Roberto Rossato^I; Sofia Ziomkowski^II; Frederico Arthur Dahne Kliemann^III

Unidade de Eletroencefalografia, Hospital de Clínicas, Porto Alegre, RS Brasil:

^INeurofisiologista Clínico

^IIMédica Residente em Neurologia

^IIIProfessor Adjunto de Neurologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

RESUMO

Cefepime, uma cefalosporina de quarta geração, com amplo espectro de ação, é um antibiótico largamente utilizado no tratamento de infecções graves em ambientes hospitalares. O registro de segurança deste fármaco é considerado favorável. Vários casos de encefalopatia grave, associada ao uso de cefepime, reversível, foram descritos recentemente. No presente artigo, descrevemos sete casos de encefalopatia induzida por cefepime, com achados eletroencefalográficos (EEG) característicos, que apresentaram reversão do quadro com a suspensão da droga. As relações do padrão EEG encontrado nestes pacientes com estado epiléptico não-convulsivo são consideradas, bem como a possibilidade de enquadrar os pacientes estudados na entidade "encefalopatia epileptiforme".

Palavras-chave: encefalopatia epileptiforme, padrão EEG periódico, estado epiléptico não-convulsivo, neurotoxicidade, cefepime.

ABSTRACT

Cefepime, a fourth-generation cephalosporin, with large antibacterial spectrum, is a commonly used antibiotic for the treatment of serious hospitalar infections. Its security report is considered favourable. Recently, many cases of a severe and reversible cefepime-induced encephalopathy were described. In this paper, we report seven patients with reversible cefepime-induced encephalopathy, with a peculiar EEG pattern, characterized by semiperiodic diffuse triphasic waves. We discuss the EEG abnormalities found and their association with nonconvulsive status epilepticus.

Key words: epileptiform encephalopathy, periodic EEG pattern, nonconvulsive status epilepticus, neurotoxicity, cefepime.

A encefalopatia por cefepime tem sido descrita de forma crescente na literatura médica, já tendo sido relatados mais de 30 casos em todo o mundo^1-3. Freqüentemente temos encontrado uma entidade neurológica peculiar em pacientes de nosso Serviço, que se caracteriza por quadro clínico de alteração do sensório, geralmente associada a extrema agitação, associado a padrão de eletroencefalografia (EEG) peculiar, constituído por descargas generalizadas de ondas agudas periódicas a 2 Hz. Todos os nossos pacientes experimentaram reversão do quadro clínico - EEG com a suspensão do cefepime. Queremos, com a descrição de série de casos, alertar para esta possibilidade diagnóstica em nosso meio.

MÉTODO

No período de dezembro/2002 a abril/2004, foram estudados 7 pacientes (4 do sexo feminino e 3 do masculino), com idades entre 55 e 84 anos, internados na Unidade de Tratamento Intensivo (UTI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), com quadro de alteração da consciência relacionado ao uso de cefepime. Foram realizados pelo menos dois EEG em todos os pacientes: na vigência do quadro neurológico agudo, e após a suspensão do cefepime. Utilizamos aparelhos digitais de 18 canais, com montagens bipolares e referenciais ("common average"). Em um dos pacientes (caso 5), foi administrado diazepam endovenoso (10 mg), e observada a resposta clínico-EEG. Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética do HCPA.

RESULTADOS

Todos os pacientes estudados eram adultos (idades entre 55 e 84 anos). Os quadros clínicos que motivaram a internação de cada paciente foram variados, sendo que 2 deles estavam em tratamento para linfoma (Tabela 1). Os quadros infecciosos que originaram o tratamento com cefepime foram: infecção do trato urinário (3 casos), neutropenia febril (2 casos) e septicemia (2 casos). As doses de cefepime utilizadas variaram entre 4 e 8 g/dia. Num dos pacientes (caso 3), a dose foi ajustada à função renal. A droga foi suspensa em todos os casos tão logo confirmada a suspeita diagnóstica de encefalopatia por cefepime.

A instalação da encefalopatia induzida pelo cefepime se deu entre o 2º e o 9º dias de uso do antibiótico, e o quadro neurológico em geral caracterizou-se por declínio do sensório, agitação e crises epilépticas (na maioria das vezes, abalos mioclônicos multi-segmentares). Todos os pacientes, exceto um (caso 5), apresentavam insuficiência renal durante a instalação da encefalopatia.

Os EEGs realizados na vigência do quadro demonstraram alterações periódicas generalizadas (Figs 1 e 2). Todos os pacientes apresentaram reversão do quadro clínico e EEG após a suspensão do cefepime.

DISCUSSÃO

O diagnóstico de encefalopatia induzida por cefepime deve ser lembrado durante a avaliação de pacientes torporosos/comatosos, sobretudo naqueles com alteração da função renal. Neste caso, o EEG é uma ferramenta fundamental para a confirmação diagnóstica e o acompanhamento evolutivo do quadro. As cefalosporinas são antibióticos de largo espectro utilizados desde a década de 60, e apresentam um registro de segurança favorável. O cefepime, cefalosporina de quarta geração, apresenta maior estabilidade contra enzimas beta-lactamases, e igualmente favorável espectro de ação em relação às cefalosporinas mais antigas⁴. Estudando o perfil de segurança deste antibiótico, Neu⁵ encontrou poucos efeitos adversos sobre o sistema nervoso central (SNC): 61 em 2032 pacientes (3,0%). Foram descritos ansiedade, tonturas e insônia. Apesar de 11 pacientes terem apresentado crises epilépticas durante o uso de cefepime, apenas 3 foram relacionados ao uso da substância, e o autor concluiu que o cefepime não demonstrava nenhum potencial epileptogênico.

Penicilina e agentes relacionados (ex: carbapenems) têm sido associados a efeitos adversos cerebrais, e crises epilépticas em particular, há muito tempo. A atividade epileptogênica dos antibióticos beta-lactâmicos foi descrita pela primeira vez em 1945, com injeções intraventriculares de penicilina em animais experimentais, particularmente em altas doses, e na vigência de insuficiência renal⁶. A toxicidade relacionada à penicilina pode resultar da interferência com o neurotransmissor inibidor ácido gama-aminobutírico (GABA)⁷. Neurotoxicidade por cefalosporinas foi descrita com vários agentes^7-9. Crises mioclônicas, alucinações, asteríxis e crises epilépticas generalizadas (convulsivas ou não) foram relacionados ao uso de ceftazidime, cefalosporina de terceira geração^7,10,11. Penicilina e ceftazidime apresentam estruturas químicas semelhantes à bicuculina, um inibidor do GABA^7,12.

Atividades paroxísticas semiperiódicas ocorrem no EEG de pacientes com disfunções graves do SNC, geralmente acompanhadas de depressão do sensório ou coma; elas são classificadas em função de sua localização (focais ou generalizadas) e da duração do intervalo entre as ondas periódicas (longas > 4s ou curtas < 4s)¹³. O termo "periódico" é aplicado a ondas ou complexos EEG que ocorrem de forma intermitente a intervalos aproximadamente regulares¹⁴. Descargas epileptiformes generalizadas periódicas (DEGPs) ocorrem mais freqüentemente em pacientes comatosos por anóxia cerebral aguda severa, na doença de Creutzfeldt-Jakob (exceto nos estágios terminais), e em encefalopatias metabólicas e tóxicas (induzidas por lítio e baclofen). A evolução deste padrão do EEG é diretamente afetada pela etiologia, sendo este padrão potencialmente reversível quando associado a condições tóxico-metabólicas¹⁵. É também este o padrão de descargas periódicas descrito por Jallon e col. na encefalopatia induzida por cefepime: atividade pseudo-rítmica de ondas periódicas trifásicas, inicialmente positivas, a 2 Hz, predominantes nas áreas frontais, e não-reativas; são freqüentemente assíncronas e multifocais¹⁶. As alterações do EEG que observamos em nossos pacientes correspondem a este padrão: a análise de polaridade das ondas agudas permite perceber que elas são geralmente negativas em uma ou outra região frontal, mais do que bilaterais e sincrônicas, isto é, apresentam assimetrias variáveis. Em uma paciente com atrofia de um lobo frontal as descargas eram quase unilaterais.

Seis dos nossos pacientes apresentavam distúrbio da função renal. Barbey e col.¹⁷ relataram três casos de neurotoxicidade grave induzida por cefepime em pacientes com insuficiência renal aguda (IRA). Os autores levantaram a suspeita de que, nos pacientes com encefalopatia metabólica urêmica, um quadro associado de septicemia poderia alterar a barreira hemato-encefálica e favorecer a neurotoxicidade relacionada à droga.

O diagnóstico diferencial entre estado epiléptico não-convulsivo (NCSE) e encefalopatia metabólica é difícil, porque pacientes com NCSE freqüentemente apresentam distúrbios clínicos associados que podem ser a causa do declínio do sensório, ou mesmo de crises epilépticas. Abolição das ondas agudas rítmicas pela administração endovenosa de benzodiazepínicos (BZD) tem sido referida como um critério diagnóstico de NCSE. No entanto, é possível que ondas agudas resultantes de encefalopatias metabólicas (não-epilépticas) respondam aos BZD^18,19. Claramente, uma marcada melhora clínica é a resposta preferida para confirmar o diagnóstico de NCSE²⁰. Por outro lado, uma não-resposta ou uma resposta clínica pobre aos BZD, também são previstas em casos de NCSE. Treiman e col. propuseram que o EEG no estado epiléptico convulsivo generalizado (GCSE) tipicamente segue uma evolução padronizada, através de cinco estágios característicos: (1) crises discretas, (2) crises superpostas, (3) crises contínuas, (4) crises contínuas com breves períodos de depressão do EEG, e (5) períodos de depressão prolongados com descargas periódicas superpostas. Os últimos dois estágios geralmente não são acompanhados de manifestações motoras ("convulsões"), e podem ser considerados um tipo de NCSE. Sabe-se que nenhum dos dois responde bem às drogas anti-epilépticas (DAEs)^21,22. A paciente 5 (Figs.2 A e ^B) recebeu diazepam endovenoso durante o registro do EEG, e apresentou nítidas respostas clínica (marcada diminuição da agitação psicomotora) e do EEG. Neste caso, podemos considerar que a paciente encontrava-se em NCSE no momento do exame. Entretanto, medicamentos não-antiepilépticos também bloqueiam atividades semi-periódicas: Fenyö e Hasznos observaram que os complexos regulares relacionados com a panencefalite esclerosante subaguda (PEES) podem ser substituídos por atividade delta polimórfica irregular após a administração de mefenesina²³. Por outro lado, Lancman e col. descreveram o caso de uma paciente submetida a coma barbitúrico devido a complicações pós-operatórias de cirurgia de aneurisma gigante da artéria oftálmica, e que desenvolveu padrão de EEG transitório de ondas trifásicas²⁴.

Não existe consenso a respeito de critérios diagnósticos de NCSE em pacientes torporosos/comatosos. Uma variedade de padrões de EEG foram descritos, e existe controvérsia se eles representam um real padrão ictal. Dentre os padrões de EEG relacionados com NCSE encontramos (1) descargas epileptiformes lateralizadas periódicas (PLEDs), (2) descargas epileptiformes periódicas lateralizadas bilaterais e independentes (BIPLEDs), (3) descargas epileptiformes periódicas - focais ou generalizadas - (PEDs), e (4) ondas trifásicas generalizadas (OT). Estudos metabólicos com tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) demonstraram claramente que o padrão semiperiódico lateralizado (PLED) é um fenômeno ictal, uma vez que ele se relaciona com aumento do metabolismo e do fluxo sangüíneo regionais simultâneos^25,26.

Em geral, o EEG em muitos casos de NCSE compartilham 3 achados característicos: (1) ondas agudas epileptiformes, (2) ritmicidade, e (3) freqüências rápidas (1-3,5 Hz)⁽²²⁾. Os achados do EEG dos nossos sete pacientes preencheram estes três critérios. Husain e col. observaram que DEGPs com maior amplitude e maior duração, com amplitudes entre os surtos preservadas, são mais comumente associadas a estado epiléptico (SE), porém, devido a grande variabilidade entre os grupos estudados, estes parâmetros não puderam ser usados isoladamente na diferenciação entre SE e não-SE²⁷. Os nossos achados não puderam confirmar esta hipótese, pois apenas os casos 4 e 6 apresentavam atividade de base com amplitudes relativamente preservadas, e nem mesmo o caso 5, que representou o único caso confirmado de NCSE, possuía estas características.

Krumholz prefere utilizar o termo "encefalopatia epileptiforme", que engloba o espectro de desordens com alteração da função mental associada a EEG com alterações epileptiformes. Para o autor, o que diferencia o NCSE de outras encefalopatias epileptiformes é que, no NCSE, a atividade elétrica cerebral anormal é a causadora direta de prejuízos à função clínica. Existem situações em que, claramente, as anormalidades do EEG não parecem contribuir diretamente para a disfunção cerebral aguda (ex: doença de Creutzfeldt-Jakob, PEES), mas são consideradas marcadores de um insulto cerebral severo, mais do que uma indicação de um distúrbio epiléptico ativo, como SE²⁸. Os nossos casos podem ser enquadrados nesta entidade, uma vez que somente a suspensão do fator causador (cefepime) restabeleceu as condições clínicas e EEG basais dos pacientes (caso este fator não fosse removido, o tratamento agudo de um provável NCSE seria inútil, pois teria a tendência a recidivar, mesmo com tratamento anti-epiléptico). Esta afirmação encontra respaldo nas idéias de Kaplan, para quem o prognóstico do paciente comatoso com NCSE não depende da duração do SE, nem do grau de aprofundamento do coma causado pelo NCSE, mas sim do insulto neurológico causador do quadro, e sua potencialidade em provocar dano cerebral permanente²⁶.

Em conclusão, cefepime é um antibiótico largamente utilizado no tratamento de infecções graves em ambientes hospitalares. Este estudo demonstrou que ela é uma droga potencialmente neurotóxica, e que pode originar uma encefalopatia grave, com características clínicas e do EEG peculiares. Pacientes com insuficiência renal parecem ser mais vulneráveis aos efeitos adversos deste fármaco. Tanto o médico intensivista como o neurologista consultor devem estar atentos a esta possibilidade diagnóstica frente a um paciente com alterações mentais e em uso de cefepime. O EEG é fundamental tanto no diagnóstico como na evolução destes pacientes. A suspensão do antibiótico proporciona, geralmente, a reversão completa do quadro clínico-EEG.

Recebido 21 Junho 2004, recebido na forma final 27 Setembro 2004. Aceito 18 Outubro 2004.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Abr 2005
• Data do Fascículo
  Mar 2005

Histórico

• Revisado
  27 Set 2004
• Recebido
  21 Jun 2004
• Aceito
  18 Out 2004