Avaliação de parâmetros antioxidantes em ratos tratados com sevoflurano

Resumos

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El sevoflurano es un éter halogenado con flúor que sufre una biotransformación hepática a través del citocromo P450 2E1. Los éteres halogenados que sufren biotransformación por el P450 2E1, pueden generar especies reactivas del oxígeno (ERO) y promover el debilitamiento del sistema de defensa antioxidante. El objetivo de este trabajo fue investigar la relación entre la actividad de las enzimas antioxidantes eritrocitarias y el sevoflurano. MÉTODO: Los animales fueron distribuidos en cuatro grupos: Grupo 1 control: apenas oxígeno a 100% (1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 días consecutivos); Grupo 2 - sevoflurano 4,0% en oxígeno a 100% (1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 días consecutivos); Grupo 3 - isoniazida (i.p.), 50 mg.kg-1 de peso corporal /día, durante 4 días y enseguida tratados apenas con oxígeno a 100% (1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 días consecutivos); Grupo 4 - isoniazido por vía intraperitoneal en dosis de 50 mg.kg-1 de peso corporal, diariamente durante 4 días, seguido de la administración del sevoflurano a 4,0% en oxígeno a 100% (1 L.min-1 por 60 minutos durante 5 días). Después de 12 horas de la última exposición al sevoflurano, los animales se sacrificaron y la sangre se recolectó a través de la vena porta para el análisis de la actividad de las enzimas antioxidantes. RESULTADOS: Aumento de la actividad específica de la glucosa- 6-fosfato deshidrogenasa, reducción de la actividad específica de la catalasis, principalmente en el grupo de animales pretratados con isoniazida y enseguida, tratados con sevoflurano. El glutatión peroxidasa no presentó ninguna alteración en su actividad. CONCLUSIONES: La interacción del sevoflurano con inductores enzimáticos del citocromo P450 2E1 puede propiciar la instalación del estrés oxidativo en el caso que la exposición se prolongue y sea repetitiva.

ANESTÉSICOS, Volátil; ANIMALES; FÁRMACOS, Antioxidantes; METABOLISMO

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Sevoflurane is a halogenated fluorinated ether that undergoes hepatic biotransformation through cytochrome P4502E1. Halogenated ethers undergoing biotransformation by P4502E1 can produce reactive oxygen species (ROS), weakening the antioxidant defense mechanism. The objective of this study was to investigate the relationship between the activity of erythrocyte antioxidant enzymes and sevoflurane. METHODS: Animals were divided in four groups: Group 1 - control: 100% oxygen (1 L.min-1 for 60 min during five consecutive days); Group 2 - 4.0% sevoflurane in 100% oxygen (1 L.min-1 for 60 minutes during five consecutive days); Group 3 - isoniazid (i.p.), 50 mg.kg-1/ day for four consecutive days, followed by 100% oxygen (1 L.min-1 for 60 minutes during four consecutive days); Group 4 - intraperitoneal isoniazid, 50 mg.kg-1 daily for four days, followed by 4.0% sevoflurane in 100% oxygen (1 L.min-1 for 60 minutes during five days). Twelve hours after the last exposure to sevoflurane, animals were sacrificed and their blood was collected through the portal vein for analysis of antioxidant enzymes. RESULTS: An increase in the activity of glucose-6-phosphate dehydrogenase and a decrease in the activity of catalase were observed, especially in the group of animals pre-treated with isoniazid. Changes in the activity of glutathione peroxidase were not observed. CONCLUSIONS: The interaction between sevoflurane and cytochrome P450 2E1 with enzymatic inducers can lead to oxidative stress with prolonged and repetitive exposure.

ANESTHETICS, Volatile; ANIMALS; DRUGS, Antioxidants; METABOLISM

ARTIGO CIENTÍFICO

Avaliação de parâmetros antioxidantes em ratos tratados com sevoflurano^*

Francisco J. L. Bezerra^I; Nilton Bezerra do Vale^II; Brunno de Oliveira Macedo^III; Adriana Augusto Rezende^IV; Maria das Graças Almeida^IV

^IAnestesiologista do Hospital Walfredo Gurgel; Mestre em Ciências Farmacêuticas

^IIAnestesiologista da Maternidade Januário Cicco; Professor Doutor da Disciplina de Anestesiologia do Departamento de Cirurgia do Centro de Ciências da Saúde da UFRN

^IIIMestrando do Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da UFRN

^IVProfessor e Doutor do Departamento de Análises Clínicas da Faculdade de Farmácia da UFRN

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O sevoflurano é um éter halogenado com flúor que sofre biotransformação hepática através do citocromo P450 2E1. Éteres halogenados que sofrem biotransformação pelo P450 2E1 podem produzir espécies reativas do oxigênio (ERO) e promover enfraquecimento do sistema de defesa antioxidante. O objetivo deste trabalho foi investigar a relação entre a atividade das enzimas antioxidantes eritrocitárias e o sevoflurano.

MÉTODO: Os animais foram distribuídos em quatro grupos: Grupo 1 controle: apenas oxigênio a 100% (1 L.min^-1 por 60 minutos durante 5 dias consecutivos); Grupo 2 - sevoflurane 4,0% em oxigênio a 100% (1 L.min^-1 por 60 minutos durante 5 dias consecutivos); Grupo 3 - isoniazida (i.p.), 50 mg.kg^-1 de peso corporal /dia, durante 4 dias e em seguida tratados apenas com oxigênio a 100% (1 L.min^-1 por 60 minutos durante 5 dias consecutivos); Grupo 4 - isoniazida por via intraperitoneal na dose de 50 mg.kg^-1 de peso corporal, diariamente durante 4 dias, seguido da administração do sevoflurane a 4,0% em oxigênio a 100% (1 L.min^-1 por 60 minutos durante 5 dias). Após 12 horas da última exposição ao sevoflurane, os animais foram sacrificados e o sangue foi coletado através da veia porta para análise da atividade das enzimas antioxidantes.

RESULTADOS: Aumento da atividade específica da glicose-6-fosfato desidrogenase, diminuição da atividade específica da catalase, principalmente no grupo de animais pré-tratados com isoniazida e, em seguida, tratados com sevoflurano. A glutationa peroxidase não apresentou alteração na sua atividade.

CONCLUSÕES: A interação do sevoflurano com indutores enzimáticos do citocromo P450 2E1 pode propiciar a instalação do estresse oxidativo caso a exposição se torne prolongada e repetitiva.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Volátil: sevoflurano; ANIMAIS: ratos; DROGAS, Antioxidantes: isoniazida; METABOLISMO: citocromo P-450 CYP2E1, glucosefosfato desidrogenase

INTRODUÇÃO

O sevoflurano (CH₂F-O-CH(CF₃)₂ fluorometil 2,2,2-trifluoro1-[trifluorometil] etil éter) é um agente anestésico inalatório halogenado com flúor de baixa solubilidade sanguínea largamente utilizado para anestesia pediátrica e ambulatorial ¹. Sua biotransformação, catalisada principalmente pela monoxigenase citocromo P450, isoforma 2E1 (CYP2E1), é predominantemente hepática e ocorre em baixa extensão (2-5%) em relação aos demais agentes halogenados: halotano (20%), enflurano (2%), isoflurano (0,2%) e desflurano (9%) ². As isoenzimas do citocromo constituem uma família de hemeproteinas encontradas na membrana do retículo endoplasmático de hepatócitos com funções oxidativas e responsáveis pela metabolização de xenobióticos. O metabolismo final desse halogenado resulta na produção do flúor inorgânico e do flúor orgânico, hexafluoroisopropanol (HFIP) ³.

Espécies reativas do oxigênio (ERO) são substâncias produzidas durante a utilização do oxigênio pelos organismos aeróbicos. Essas substâncias são capazes de reagir com moléculas orgânicas (DNA, lipídios, carboidratos) e estão implicadas em uma série de condições patológicas, como aterosclerose, câncer, envelhecimento e também em processos fisiopatológicas como inflamação, angiogênese e apoptosis ^4-6. O aumento na produção de ERO está associado à mudança no equilíbrio intracelular oxidante/antioxidante, que pode causar consequências deletérias para a homeostase celular. Evolutivamente, as células criaram um sistema antioxidante que pode converter as ERO em derivados inativos. Através das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa (GSH), dos íons magnésio e zinco, das vitaminas C e E, dos cofatores nicotinamida adenina difosfato (NADPH), além de proteínas tais como albumina, ferritina e ceruloplasmina, as células conseguem se livrar das ERO ⁷. O CYP2E1, enzima responsável pela biotransformação hepática do sevoflurano, é capaz de produzir ERO como o ânion superóxido (O2^-) e o peróxido de hidrogênio (H₂O₂) durante seu ciclo catalítico 8. A presença de íons ferro durante essa produção de O2 é capaz de gerar uma ERO altamente reativa chamada radical hidroxila (OH^-) ⁹.

Em relação à ação oxidante do sevoflurano, alguns autores têm sugerido que o sevoflurano é capaz de produzir ERO como o radical hidroxil (OH^-), o radical ânion superóxido (O2^-) ¹⁰ e o peróxido de hidrogênio (H₂O₂) ¹¹, além de promover lipoperoxidação ¹², enfraquecendo o sistema de enzimas antioxidantes ¹³ em diversos tecidos. Especula-se que o sevoflurano seja capaz de alterar o fluxo de elétrons ao longo da cadeia respiratória a nível mitocondrial, promovendo a formação de ERO ¹⁴.

Por outro lado, publicações recentes têm abordado o fenômeno do precondicionamento anestésico, no qual uma breve exposição prévia ao sevoflurano é capaz de conferir um estado de proteção ao miocárdio e a outros órgãos contra os efeitos tissulares deletérios promovidos pelo processo de isquemia/reperfusão ^15,16.

Considerando-se a escassez de estudos sobre o sistema de defesa antioxidante após múltiplas exposições ao sevoflurano, o presente trabalho tem como objetivo avaliar a atividade de enzimas antioxidantes em eritrócitos de ratos Wistar tratados com sevoflurano, submetidos ou não à indução enzimática do CYP2E1 com isoniazida.

MÉTODO

Foram utilizados 42 ratos machos Wistar pesando em média 280 g, com idade de 90 dias e mantidos em gaiolas com água e alimentos ad libitum, ciclo claro/escuro de 12h no biotério do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal do Centro de Ciências da Saúde da UFRN. Os ratos foram anestesiados em uma câmara de vidro de 3.200 cm³ usando oxigênio 100% 1 L.min^-1. O anestésico foi liberado a partir de um vaporizador calibrado HB44 (Abott, Madison, WI). Após 1 hora de exposição os ratos receberam oxigênio a 100% (1 L.min^-1) até despertarem, quando então eram retornados às suas gaiolas. Esses animais foram divididos em quatro grupos. No Grupo 1, nove animais (n = 9) receberam oxigênio a 100%, a uma taxa de 1 L.min^-1 por 60 minutos, durante 5 dias consecutivos. Os nove animais (n = 9) do Grupo 2 receberam sevoflurano 4% (1,8 CAM.h^-1) em oxigênio a 100% a uma taxa de 1 L.min^-1 por 60 minutos durante 5 dias consecutivos. Os seis animais (n = 6) do Grupo 3 receberam isoniazida pela via intraperitoneal, 50 mg.kg^-1 de peso corporal/dia, durante 4 dias consecutivos e, em seguida, foram tratados apenas com oxigênio a 100%, numa taxa de 1 L.min^-1, por 60 minutos durante cinco dias consecutivos. Os sete animais (n = 7) do Grupo 4 receberam isoniazida através de injeção intraperitoneal, na dose de 50 mg.kg^-1 de peso corporal, diariamente durante 4 dias e depois sevoflurano a 4% em oxigênio a 100%, a uma taxa de 1 L.min^-1, por 60 minutos durante 5 dias consecutivos. Após 12 horas da última exposição, os ratos foram sacrificados por deslocamento cervical e o sangue foi coletado da veia porta com heparina como anticoagulante.

O sangue heparinizado foi centrifugado em centrífuga refrigerada de mesa, modelo PK121R, ALC^® ITÁLIA (1000 x g por 10 minutos a 4ºC), e o plasma, separado. Os eritrócitos foram lavados três vezes com solução salina 0,9% e centrifugado a 1000 x g por 10 minutos a 4ºC. O precipitado foi hemolisado com º-mercaptoetanol 0,27 M pH 7,0. Este hemolisado foi utilizado para determinar a atividade das enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) ¹⁷, catalase (CAT) ¹⁷ e glutationa peroxidase (GPx) ¹⁸.

A análise estatística dos resultados foi realizada através da análise de variância, seguida da aplicação do teste U de Mann-Whitney para comparação entre dois grupos.

RESULTADOS

A atividade enzimática da G6PD (Tabela 1) apresentou um aumento em torno de 5% para o grupo tratado com sevoflurano (G2). Por sua vez o Grupo (G4) apresentou um aumento significativo em relação ao Grupo 1 (G1) (p < 0,01) e em relação aos Grupos 2 (G2) e 3 (G3) (p < 0,05). Os resultados estão expressos em miliunidade por miligrama de hemoglobina (mU.mg^-1 de Hb).

Para a CAT (Tabela 2), o G2 apresentou uma diminuição da atividade enzimática em torno de 10% em relação ao G1. Os animais tratados com isoniazida e pré-tratados com isoniazida seguida do sevoflurano apresentaram diminuição significativa (p < 0,05 e p < 0,01), respectivamente, em relação aos do grupo G1. Os resultados estão expressos em unidade por miligrama de hemoglobina (U.mg^-1 de Hb).

Em relação à atividade da glutationa peroxidase (GPx), não foram observadas alterações significativas entre os grupos tratados. Os resultados estão expressos em unidade por miligrama de hemoglobina (U.mg^-1 de Hb).

DISCUSSÃO

A G6PD é uma enzima que oxida a glicose-6-fosfato e a 6-fosfoglucolactona numa via metabólica conhecida como ciclo das pentoses, produzindo o NADPH através da redução do NADP^{+ 19}. A isoniazida (INH) é indutora do sistema enzimático hepático CYP2E1, responsável pelo metabolismo de alguns fármacos, como: acetominofen, etanol ²⁰, isoflurano e sevoflurano ²¹. O aumento da atividade enzimática da G6PD nos animais tratados com isoniazida e sevoflurano (G4) pode estar associado à indução enzimática promovida pela INH e um possível dano oxidativo decorrente desse processo. A isoenzima CYP2E1 utiliza NADPH como doadora de elétrons durante seu ciclo catalítico ²⁰. Sabe-se que a diminuição dos níveis de NADPH ou a oxidação da glutationa (GSH) são fortes estímulos ativadores da G6PD ¹⁷. Assim, a indução enzimática do CYP2E1 promovida pela INH depleta as reservas eritrocitárias de NADPH, o que contribui para aumentar a atividade da G6PD, como observado no G4.

O pré-tratamento com isoniazida aumenta a taxa de defluoração do sevoflurano entre 0,5-4 vezes, sendo que esse aumento depende da dose e da duração do pré-tratamento, efetivo a partir de 3 dias ²². O mecanismo de ação de indução enzimática da isoniazida resulta primariamente do aumento da eficiência da translação do RNA-mensageiro. O grupo amino da cadeia lateral da hidrazida e o anel piridino possuem importante papel na indução seletiva e na magnitude da indução da isoforma citocromo CYP2E1 ²³.

Além da indução enzimática, outro possível fator envolvido na ativação da G6PD nesse grupo seria a biotransformação do sevoflurano e da INH, ambas associadas à produção de flúor inorgânico. Motta e col.²⁴ demonstraram o aumento da atividade da G6PD em glândulas submandibulares de ratos submetidos ao tratamento com fluoreto de sódio. O flúor também é capaz de estimular a produção de ERO (O2^-) em leucócitos polimorfonucleares ²⁵. Portanto, o consumo de NADPH através do ciclo catalítico da CYP2E1 e o flúor liberado durante a biotransformação do sevoflurano podem estar atuando de forma sinérgica, aumentando a atividade da G6PD, como observado no G4. Contrariamente ao que observamos, um estudo in vitro demonstrou efeito inibitório na ação da G6PD pelo sevoflurano ²⁶. Entretanto, nesse estudo não foram utilizados animais ou INH para realizar indução enzimática.

CYP2E1 é capaz de produzir ERO como o O2^- e a H₂O₂, que em excesso no organismo é capaz de promover a inibição da CAT ²⁷. Por conseguinte, o aumento das ERO produzidas durante o ciclo catalítico da CYP2E1 pode ser responsável pela inibição da atividade da CAT observada nos G3 (INH) e G4 (INH + sevoflurano).

O sevoflurano promoveu alteração na atividade da CAT apenas na presença do indutor enzimático, e esse resultado pode estar relacionado ao flúor formado em maior concentração durante a biotransformação do sevoflurano e ao aumento da atividade do ciclo catalítico da CYP2E1. O flúor é reconhecidamente nefrotóxico em concentrações plasmáticas acima de 50 µM, além de ser um potente inibidor metabólico de várias enzimas, inclusive a CAT ²⁸. Por ser um elemento eletronegativo, pode complexar-se a metais cofatores, tais como Cu⁺⁺, Zn⁺⁺ ou Fe⁺⁺, presentes no grupo heme de enzimas como a CAT, bem como também alterar a transcrição de enzimas antioxidantes ²⁹. A elevação do fluoreto pode ser responsável pela maior inibição da CAT.

A glutationa peroxidase não apresentou alteração em sua atividade nos grupos estudados. Ela é considerada uma enzima mais sensível a baixas concentrações de H₂O₂ e está interrelacionada à atividade da G6PD. A GPx depende da G6PD para receber o NADPH necessário para a redução de sua forma oxidada. Esses resultados estão de acordo com os da literatura, como Yesilkaya e col., que estudaram eritrócitos de coelho submetidos a tratamento com dois agentes anestésicos, halotano 1% e isoflurano 1.5%, e também não observaram alterações significativas na atividade da GPx em nenhum dos grupos estudados ³⁰. Entretanto, Durak e col. avaliaram a atividade dessa enzima em corações de porquinhos-da-índia, expostos ao mesmo tratamento com halotano, e confirmaram a diminuição da atividade da GPx ³¹. Portanto, a ausência de alteração da atividade da GPx observada em nosso trabalho poderá estar relacionada ao comportamento dessa enzima em diferentes tecidos, bem como à metodologia empregada. Em estudo anterior, observamos o aumento dos níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (SRAT) ³², indicando peroxidação lipídica, em ratos expostos a esse mesmo tratamento. Quando associamos o resultado daquele estudo ao apresentado agora, observamos a presença de peroxidação lipídica, o aumento da atividade da G6PD e a diminuição da atividade da CAT. Esse perfil apresentado indica que, apesar de ter havido um aumento na atividade da G6PD, as outras enzimas, CAT e GPx, não foram capazes de atuar contra o aumento na produção de ERO, provavelmente promovido pelo flúor e pelo ciclo catalítico da enzima CYP2E1.

Dikmen e col. ³³ estudaram ratos submetidos ao tratamento com o sevoflurano e observaram aumento da atividade da SOD, CAT, GPx, mas não de TBAR. De acordo com nosso resultado, essa diferença pode ser explicada pela menor duração do tratamento (5 dias consecutivos em nosso estudo), além do uso prévio da INH em nosso trabalho.

Sob nossa perspectiva, esse poderá ser o perfil encontrado durante o início da exposição ao sevoflurano, ou seja, aumento da atividade das enzimas antioxidantes sem lipoperoxidação e, à medida que essa exposição se prolongue e se torne repetitiva, poderá ocorrer lipoperoxidação e diminuição da atividade enzimática, como observado em nossos estudos. Nosso resultado também fala a favor da importância do jejum na modulação da atividade enzimática mitocondrial e do retículo endoplasmático sobre o metabolismo dos fármacos, pois o rato (alta taxa metabólica) permaneceu sem ingesta durante mais de 1 hora durante os 5 dias de experimento com sevoflurano (G2 e G4), o que também favorece a indução do CYP2E1.

A maioria dos artigos publicados na literatura aponta para um possível efeito oxidante do sevoflurano ^15,16-34,35, contudo esse efeito pode ser benéfico ou deletério dependendo do tecido estudado. Por exemplo, a proteção cardíaca exibida através do precondicionamento isquêmico do miocárdio é um exemplo do efeito benéfico das ERO produzidas pelo sevoflurano ¹⁶. A produção de ERO pelo sevoflurano levaria à ativação da proteína C kinase e subsequente abertura dos canais de potássio sensíveis ao ATP (adenosina trifosfato), conhecidos com K_ATP (canais de potássio ATP-ase dependentes), que têm um efeito protetor diante de uma isquemia e reperfusão miocárdica. A abertura desses canais está relacionada à diminuição do íon cálcio no interior da mitocôndria e a uma maior eficiência na utilização do oxigênio pelo miocárdio durante o processo enzimático de isquemia e reperfusão ³⁵. Já a produção do ânion superóxido na disfunção endotelial em segmentos de aorta induzida pelo sevoflurano é uma amostra do efeito deletério das ERO produzidas pelo sevoflurano ³⁶.

Vale salientar que não apenas os fármacos usados durante a anestesia devem ser imputadas como responsáveis pelo desequilíbrio no sistema de defesa antioxidante. A presença de patologias clínicas prévias em curso ³⁷, a condição clínica do paciente antes de entrar no centro cirúrgico e o trauma cirúrgico per se ^38,39 constituem fatores importantes que promovem o desequilíbrio do sistema de defesa antioxidante, além do jejum, como mencionado previamente.

Uma situação clínica em particular envolvendo o uso de sevoflurano merece atenção: uso deste halogenado em indivíduos portadores de deficiência da enzima eritrocitária G6PD 40 Esses pacientes não conseguem uma produção satisfatória de NADPH, importante cofator para o eritrócito porque auxilia indiretamente na atividade da GPx, enzima responsável pela eliminação de peróxidos das hemácias ⁴¹ e também muito importante para a ativação da CAT ⁴². Por isso, esses indivíduos se tornam mais suscetíveis a crises de hemólise devido à insuficiente produção de NADPH e à consequente menor proteção contra agentes oxidativos. A opção técnica pelo sevoflurano aparenta ser uma indicação pertinente na anestesia de portadores de deficiência da enzima G6PD desde que seja em exposição única ⁴³. Teoricamente o risco de hemólise diminuiria, já que o mesmo promove o aumento da atividade da G6PD e consequentemente aumento na produção de NADPH.

Outra consideração importante diz respeito a pacientes tuberculosos que fazem uso em longo prazo de indutores do CYP2E1 como a isoniazida, especialmente no grupo geneticamente determinado como de acetiladores lentos. A associação de INH, álcool, tabaco (indutores do CYP2E1) e deficiência de G6PD na anestesia inalatória com sevoflurano pode resultar em estresse oxidativo e consequente lesão eritrocitária, especialmente se esse uso for repetitivo e por longo prazo. Se houver necessidade técnica de administração do sevoflurano diante da deficiência genética de G6PD, seriam aconselháveis a realização de hematócrito seriado, a pesquisa de hemoglobina na urina, bem como a dosagem de lactato desidrogenase e potássio (sinais de extravasamento de conteúdo eritrocitário) para observação de sinais de hemólise durante o procedimento anestésico-cirúrgico. Assim, na prevenção da anemia hemolítica, melhor seria a opção por outra técnica anestésica "antioxidante" mais segura, como anestesia venosa total com propofol ⁴⁴.

Em resumo, os resultados do presente trabalho contribuem com evidências laboratoriais de que o uso do anestésico halogenado sevoflurano em pacientes que façam uso de xenobióticos indutores do CYP2E1, como a isoniazida, poderá favorecer a produção de EROs e enfraquecer ou mesmo exceder a capacidade do sistema de defesa antioxidante de eliminá-las, principalmente se sua escolha como opção anestésica geral for prolongada e/ou repetitiva.

Apresentado 15 de outubro de 2009

Aceito para publicação em 24 de dezembro de 2009

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Recebido do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Farmácia Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), RN

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Maio 2010
• Data do Fascículo
  Abr 2010

Histórico

• Recebido
  15 Out 2009
• Aceito
  24 Dez 2009