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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.95 no.4 São Paulo Oct. 2010  Epub Sep 08, 2010

https://doi.org/10.1590/S0066-782X2010005000121 

ARTIGO ORIGINAL
BIOLOGIA MOLECULAR

 

Influência de combinações genéticas nos níveis de HDL-c em uma população do sul do Brasil

 

 

Fabiana Michelsen de AndradeI; Marilu FiegenbaumII,III; Silvana de AlmeidaIII; Mara Helena HutzIV

IUniversidade Feevale, Porto Alegre, RS - Brasil
IICentro Universitário Metodista IPA, Porto Alegre, RS - Brasil
IIIUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil
IVUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: Baixos níveis de HDL-c são importantes preditores de doença coronariana, a primeira causa de morte no mundo todo. Muitos fatores afetam os níveis de HDL-c, tais como os polimorfismos de genes que codificam proteínas-chave para a via de transporte reverso de colesterol.
OBJETIVO: Investigar a influência de sete polimorfismos dos genes CETP, APOA1, ABCA1 e SCARB1 genes nos níveis de HDL-c em uma população da região sul do Brasil.
MÉTODOS: Os polimorfismos foram investigados em uma amostra de 500 indivíduos de descendência europeia, mas os níveis de HDL-c de somente 360 indivíduos foram ajustados para cofatores usando regressão linear múltipla no estudo de associação. A amostra foi dividida em tercis de acordo com os níveis ajustados de HDL-c e frequências de alelos e haplótipos foram comparadas entre o 1º e o 3º tercis dos níveis ajustados de HDL-c.
RESULTADOS: Quando as combinações dos alelos de risco foram testadas, a frequência de combinações alélicas em três genes (haplótipo 1 do gene APOA1, variante 2S do gene SCARB1, e alelo B1 do gene CETP) foi significantemente mais alta no tercil inferior dos níveis ajustados de HDL-c (28,3%) do que no tercil superior (14,9%; p=0,008), o que indica que a presença dessas variantes aumentou 2,26 vezes a chance de ter níveis de HDL-C < 39,8 mg/dl.
CONCLUSÃO: Espera-se que esses marcadores, quando estudados separadamente, tenham uma pequena influência na característica que está sendo analisada, mas uma influência maior foi detectada quando os marcadores foram estudados em combinação. Em uma população da região sul do Brasil, nossos dados mostraram uma influência significante das combinações das variantes dos genes APOA1, SCARB1 e CETP nos níveis de HDL-c.

Palavras-chave: Colesterol HDL/genética, população/genética, polimorfismo genético, região sul/Brasil.


 

 

Introdução

Estudos epidemiológicos tem fornecido fortes evidências de que níveis baixos de lipoproteína de alta densidade (HDL-c) estão associados com aumento do risco de doença arterial coronariana (DAC)1. Sendo assim, as causas dos baixos níveis de HDL-c tem sido intensivamente investigadas e estudos genéticos tem se concentrado nos genes que codificam as proteínas que tem um papel importante no metabolismo do HDL-c ou no transporte reverso do colesterol (TRC). As proteínas nesses grupos incluem: apolipoproteínas, tais como A-I, A-II e E; enzimas, tais como CETP, LCAT e LIPC; e receptores de membrana, tais como ABCA1 e SCARB1. Quando associados, esses genes candidatos são substancialmente polimórficos e muitos estudos tem investigado a associação desses polimorfismos com o risco de alterações nos perfis lipídicos. Entretanto, ainda precisa ser esclarecido se esses polimorfismos afetam os perfis lipídicos e se essa influência é encontrada em diferentes populações; o que não foi investigado em nenhuma população sulamericana até hoje.

Este estudo investigou a influência de sete polimorfismos dos genes CETP, APOA1, ABCA1 e SCARB1 nos níveis de HDL-c em uma população da região sul do Brasil.

 

Métodos

Indivíduos

A amostra populacional consistiu em 500 indivíduos de ascendência europeia, como anteriormente descrito2. Os voluntários incluídos nessa amostra foram convidados a participar do estudo em dois centros clínicos da Universidade Federal do Rio Grande do Sul entre indivíduos que foram encaminhados a vários centros de saúde para exames de sangue de rotina. Um questionário foi utilizado para coletar dados sobre uso de medicamentos e variáveis relacionadas ao estilo de vida, tais como tabagismo, atividade física, etilismo, uso de contraceptivos orais, menopausa e medidas antropométricas. O tabagismo foi classificado como não-fumante ou fumante atual; ex-fumantes foram excluídos. Todos os indivíduos deram seu consentimento livre e informado antes de serem incluídos no estudo. Os critérios de exclusão foram: gravidez, hiperlipidemia secundária devido a doença renal, hepática ou tireoidiana; e diabete ou níveis de glicemia de jejum > 7 mmol/l3. Mulheres recebendo terapia de reposição hormonal e indivíduos recebendo medicamentos hipolipemiantes, beta-bloqueadores ou anti-inflamatórios também foram excluídos.

Os participantes foram examinados pela manhã após um jejum de 12 horas. O peso foi medido sem sapatos e com roupas leves. A altura foi medida sem sapatos, com os calcanhares juntos e as com o dorso encostado na parede. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso/altura2 (kg/m2). A circunferência da cintura (CC) foi medida na menor circunferência horizontal entre a 12ª costela e a crista ilíaca.

Análises laboratoriais

As amostras de sangue foram coletadas após um jejum de 12 horas. Colesterol total (CT), lipoproteína de alta densidade, colesterol (HDL-c) e triglicérides (TG) foram dosados em cada centro clínico usando métodos enzimáticos padronizados4. Os níveis de lipoproteína de baixa densidade colesterol (LDL-c) foram calculados usando a fórmula de Friedwald5. Os níveis de glicemia também foram dosados para assegurar que nenhum indivíduo com diabete tenha sido incluído no estudo.

A técnica de salting-out foi utilizada para extrair o DNA das amostras de sangue6. O DNA foi amplificado utilizando-se PCR e primers oligonucleotídeos sob as condições previamente descritas para CETP7, APOA18, ABCA19 e SCARB110. Os produtos da amplificação foram subsequentemente digeridos com as seguintes enzimas de restrição sob as condições recomendadas pelo fabricante: Taq I (CETP - TaqIB), Msp I (APOA1 - g-75a e c+83t), Xag I (ABCA1 - Arg219Lys), Alu I (SCARB1 - Gly2Ser), ApaI (SCARB1 - c780t) e Hae III (SCARB1 - c1050t). Os genótipos foram determinados após a realização de eletroforese em gel de agarose contendo brometo de etídio e um marcador de 100 pb foi usada para determinar os tamanhos das bandas.

Análise estatística

As frequências alélicas foram estimadas pelo método de contagem de genes. Um teste c2 para "goodness of fit" foi utilizado para verificar se as frequências alélicas eram as esperadas de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg. As frequências de haplótipos de máxima verossimilhança e o desequilíbrio de ligação foram estimados usando o software Arlequin 200011. Os haplótipos dos genes SCARB1 e APOA1 foram determinados usando-se o método descrito por Long12.

Apenas 360 indivíduos foram analisados no estudo de associação entre SNPs e níveis de HDL-c, por que os dados completos dos outros indivíduos não estavam disponíveis. Regressões lineares múltiplas foram realizadas para ajustar os níveis de HDL-c usando o método backward stepwise. As covariantes incluídas no primeiro modelo foram sexo, idade, CC, tabagismo, etilismo, IMC, níveis de triglicérides (TG) e menopausa, bem como todos os termos de interação possíveis. No modelo final usado para o ajuste dos níveis de HDL-c, as covariantes significantes que permaneceram no modelo foram sexo, idade, IMC, níveis de TG, níveis de TG x idade, estado pós-menopausa e níveis de TG x menopausa para mulheres. Os níveis de TG foram log-transformados para remoção de assimetria na distribuição. A amostra foi dividida de acordo com os tercis de HDL-c e a heterogeneidade entre os grupos em tabelas de contingência foi testada usando o Teste c2 ou Teste Exato de Fisher. As regressões logísticas foram realizadas para obter o odds ratio (OR) para cada variante genética ou combinação de variantes. Todas as análises foram realizadas com o software Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versão 11.0 para Windows.

 

Resultados

A Tabela 1 mostra as frequências de alelos e genótipos para os genes CETP, ABCA1 e SCARB1 genes, bem como as frequências de haplótipos para o gene APOA1. As frequências de haplótipos do gene SCARB1 não são mostradas por que elas não influenciaram os níveis de HDL-c em qualquer análise posterior. Todas as frequências genotípicas estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg (dados não mostrados). Um forte desequilíbrio de ligação entre as duas variantes do gene APOA1 foi detectado (D'= -0,84, c2=10,04, p<0,001) e o haplótipo 1 (-75g/+83c) foi o mais comum. Para o gene SCARB1, o alelo 780t foi o mais frequentemente encontrado com 1050c, indicando um desequilíbrio significante (D'= - 0,44, c2=5,97, p=0,015). Gly2Ser não esteve ligado a nenhuma das outras duas variantes investigadas nesse gene.

 

 

A prevalência de cada haplótipo do gene APOA1 e as frequências alélicas das outras variantes do estudo foram comparadas entre o 1º e o 3º tercis de HDL-c ajustado para variáveis não-genéticas (Tabela 2) e as características clínicas de acordo com esses grupos são mostradas na Tabela 3. Embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante, o haplótipo 1 do gene APOA1, o alelo TaqIB*1 do gene CETP, e o alelo 2Ser do gene SCARB1 foram mais frequentes no 1º tercil (p=0,18, p=0,16 e p=0,29). Quando as frequências de alelos e haplótipos foram novamente comparadas entre o 1º e o 4º quartis de HDL-c, as mesmas tendências foram encontradas, exceto pelo Gly2Ser SNP do gene SCARB1, que tinha um valor de p menor (p=0,14).

 

 

 

 

Com base nesses resultados, os alelos de risco para baixos níveis de HDL-c foram selecionados a partir das comparações estatísticas que resultaram em valores de p < 0,25. Essas variantes, chamadas de "variantes de risco", são mostradas na Tabela 4, que também mostra como os portadores dessas variantes foram analisados posteriormente: como portadores homozigotos, ou como portadores heterozigotos e homozigotos.

 

 

A frequência de indivíduos com combinações de risco genético para baixos níveis de HDL-c foi comparada entre o 1º e o 3º tercis de HDL-c (Tabela 5). Primeiro, os portadores de combinações de duas variantes deletérias foram avaliados, como mostrado na Tabela 4 e então a frequência dos portadores de combinações de três variantes deletérias foi comparada. Essas comparações mostraram que ser um portador de variantes de risco dos genes APOA1 e CETP aumentou em 2,4 vezes a chance de ter níveis de HDL-c < 39,8 mg/dl (p=0,005). Quando, além dessa combinação, o individuo também é portador do alelo de risco do gene SCARB1, essa chance era 2,26 vezes maior (p=0,008). Embora esse gene não pareça alterar o risco de apresentar baixos níveis de HDL-c, isso pode ser o resultado do fato de que apenas um pequeno número de portadores carregam essa combinação tripla. Quando o gene SCARB1 foi analisado em combinações com os genes CETP e APOA1, resultados limítrofes foram encontrados (OR=1,6, p=0,08), o que não foi observado quando os genes CETP e APOA1 genes foram avaliados separadamente (Tabela 2).

 

 

Discussão

As frequências alélicas encontradas nesse estudo são em sua maioria similares àquelas detectadas em estudos com diferentes populações. Para o gene CETP, a prevalência de 35,7% para o alelo raro é levemente menor que aquela detectada em populações de ascendência europeia exclusivamente, que foi de aproximadamente 40%13-17. No gene ABCA1, os valores encontrados para o SNP Arg219Lys estiveram dentro dos limites de variação encontrados em outras populações de ascendência europeia: de 25% para alemães a 38% para norte-americanos9,18-21. Resultados similares foram encontrados para o gene APOA1 quando comparado com valores para outras populações de ascendência europeia22. Nossos dados sobre o gene SCARB1 são comparáveis àqueles relatados em alguns poucos estudos publicados até hoje, mas a frequência alélica de 17% encontrada no estudo para o SNP do intron 5 e a frequência de 29,3% para a variante do exon 8 são levemente diferentes das frequências encontradas por Richard e cols.23 para norte-americanos (9% e 49%) e por Acton e cols.10 para uma população espanhola (10,5% e 43,8%). Nossa análise da variante no exon 1 mostrou que a frequência do alelo raro foi levemente mais baixa do que aquela encontrada em uma população espanhola10. Essas diferenças podem refletir diferenças na composição étnica das populações sendo comparadas.

O padrão do desequilíbrio de ligação entre as variantes do gene APOA1 foi similar àquele encontrado na literatura24. Em nossa população, nenhum desequilíbrio de ligação foi encontrada entre o SNP do exon 1 do gene SCARB1 e os outros SNPs do estudo, de acordo com os achados relatados para outras populações10,25,26. Entretanto, o padrão de ligação de desequilíbrio entre os SNPs do intron 5 e exon 8 diferem dependendo da população sendo estudada: nas populações espanhola10 e norte-americana25, a variante rara do intron 5 esteve ligada à variante comum do exon 8, que foi o mesmo encontrado em outras populações. Entretanto, em uma amostra populacional da Áustria e em uma amostra populacional diferente dos EUA, os dois alelos comuns estiveram ligados23,26.

Quando avaliados separadamente, nossos dados não mostraram nenhuma influência significante dos polimorfismos estudados nos níveis de HDL-c (Tabela 4). Três das variantes estudadas tinham frequências alélicas similares na comparação entre o 1º e o 3º tercis. Duas delas são polimorfismos do gene SCARB1, encontrados no intron 5 e exon 8, e os poucos dados sobre eles na literatura não mostram nenhuma influência sobre os níveis de HDL-c10,25-28, nem indicam qualquer associação com o sexo e uso de hormônios23,28,29. Além disso, nenhuma influência da variante Arg219Lys no gene ABCA1 foi encontrada em vários estudos com diferentes populações20,21,30.

Selecionamos polimorfismos dos genes CETP, APOA1 e SCARB1 para uma valiação combinada. Embora alguns autores tenham detectado efeitos isolados desses genes nos níveis de HDL-c, vários outros estudos descobriram que a influência desses genes é muito fraca para ser detectada quando eles são avaliados separadamente13,26,31,32.

Essas diferenças na magnitude de uma influência genética podem refletir diferenças entre a composição genética de cada população, bem como as diferenças ambientais entre elas. A avaliação do efeito combinado de genes nos níveis de HDL-c é rara na literatura, o que torna a comparação de dados difícil. A avaliação de dois ou três variantes de risco revelou uma influência significante das variantes dos genes APOA1, CETP e SCARB1 nos níveis de HDL-c. Esse achado está de acordo com estudos dos genes APOA1 e CETP em outras populações8,33-37. Entretanto, para o SNP Gly2Ser do gene SCARB1, os poucos estudos conduzidos até agora associaram a presença do alelo 2Gly com uma diminuição nos níveis de HDL-c. Em nossa população, a combinação do alelo 2Ser e as variantes dos genes APOA1 e CETP foi mais frequente nos participantes com níveis mais baixos de HDL-c (Tabela 5). Dois outros autores25,27 não detectaram qualquer influência significante desse alelo sobre os níveis de HDL-c. Dessa forma, o papel desse polimorfismo deve ser investigado em outros estudos e não podemos descartar a possibilidade de que ele atue como marcador de outra variante ainda não estudada, embora seja uma troca de aminoácidos. A confirmação dessa hipótese explicaria as diferenças entre nossos dados e os achados relatados por Acton e cols.10.

Os papéis fisiológicos dessas três proteínas estão intimamente associados: CETP é uma enzima-chave no metabolismo de HDL38, enquanto SR-BI e apoAI agem como receptor e ligante do HDL-c39,40. Dessa forma, a interação detectada pode ser entendida quando analisada em associação com o metabolismo e via de absorção do HDL-c.

O presente estudo detectou influências genéticas nos níveis de HDL-c, mas apresentou algumas limitações. Os maiores problemas foram o pequeno tamanho da amostra para o estudo de associação e o fato de que não havia dados disponíveis para 140 pacientes. Dessa forma, influências genéticas menos evidentes, que podem ser detectadas apenas em uma amostra maior, podem ter sido perdidas. Além disso, um estudo prospectivo da influência das combinações alélicas deve ser realizado para confirmar o impacto clínico desses genes no perfil lipídico de nossa população.

A direção da influência genética nos níveis de HDL-c parece ser, na maioria dos casos, independente do background genético ou de variações ambientais, mas a magnitude desse efeito difere grandemente entre diferentes populações. Qualquer característica multifatorial é influenciada por vários loci; dessa forma, análises de interações entre genes devem ser realizadas, pois podem ser a única forma de avaliar seu real papel genético em cada população.

 

Agradecimentos

Agradecemos Maria Perpetua de Oliveira Pinto por seu auxilio técnico e Marcel Arsand e Fabiano Roldão por sua ajuda na coleta da amostra. Agradecemos ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brasil), Programa de Apoio à Núcleos de Excelência (PRONEX, Brasil) e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS, Brasil) pelo apoio financeiro.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pelo CNPq, CAPES, PRONEX e FAPERGS.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Fabiana Michelsen de Andrade pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

 

Referências

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Correspondência:
Fabiana Michelsen de Andrade
Universidade Feevale - 239/2755, PROPI s. 201 F - Vila Nova
93352-000 - Novo Hamburgo, RS - Brasil
E-mail: fabiana.andrade@feevale.br, fabiana.michelsen@hotmail.com

Artigo recebido em 21/08/09; artigo revisado recebido em 03/03/10; aceito em 12/04/10.

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