SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.49 special issueEvaluation of Programs of Infection Control related to Healthcare Assistance in HospitalsAssessment of workload in the postoperative period of cardiac surgery according to the Nursing Activities Score author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Services on Demand

Journal

Article

Indicators

Related links

Share


Revista da Escola de Enfermagem da USP

Print version ISSN 0080-6234On-line version ISSN 1980-220X

Rev. esc. enferm. USP vol.49 no.spe São Paulo Dec. 2015

https://doi.org/10.1590/S0080-623420150000700011 

Artigo Original

Prevenção da nefrotoxicidade da anfotericina B por meio do uso de fitomedicamentos*

Prevención de la nefrotoxicidad por anfotericina B utilizando fito

Fábio dos Santos Schlottfeldt1 

Sheila Marques Fernandes1 

Daniel Malisani Martins1 

Priscilla Cordeiro1 

Cassiane Dezoti da Fonseca1 

Mirian Watanabe1 

Maria de Fatima Fernandes Vattimo2 

1Universidade de São Paulo, Escola de Enfermagem, São Paulo, SP, Brasil.

2Universidade de São Paulo, Escola de Enfermagem, Departamento de Enfermagem Médico Cirúrgica, São Paulo, SP, Brasil.


RESUMO

Objetivo

Avaliar ação renoprotetora dos flavonoides diosmina e hesperidina na prevenção da nefrotoxicidade da anfotericina B em modelo experimental com ratos.

Método

Ratos Wistar, adultos, machos foram distribuídos nos seguintes grupos: Salina; diosmina hesperidina (animais receberam 50 mg/kg de diosmina hesperidina em água de bebedouro por dez dias); Anfotericina B (animais receberam 15 mg/kg/dia de anfotericina B intraperitoneal por cinco dias); Anfotericina B+diosmina hesperidina. Foram avaliados função renal, fração de excreção de sódio, potássio e magnésio e os metabólitos oxidativos.

Resultados

O tratamento com anfotericina B reduziu a função renal, vista peloclearance de creatinina, elevou os marcadores de função tubular como a fração de excreção de sódio, potássio, magnésio e dos metabólitos oxidativos. O pré-condicionamento com diosmina hesperidina elevou o clearance de creatinina e atenuou da lesão tubular e oxidativa.

Conclusão

A administração de anfotericina B resultou no declínio da função renal com lesão tubular e a diosmina hesperidina demonstrou efeito renoprotetor antioxidante.

Palavras-Chave: Antioxidantes; Anfotericina B; Diosmina; Hesperidina; Cuidados de Enfermagem; Segurança do Paciente

RESUMEN

Objetivo

Evaluar la acción renoprotetora de flavonoides, diosmina y hesperidina en la prevención de la nefrotoxicidad de Anfotericina B en un modelo experimental de animales.

Método

Ratones Wistar, adultos y machos distribuidos en los grupos: Salina (controle); Diosmina Hesperidina (50 mg/kg de diosmina hesperidina en agua, durante diez días); Anfotericina B (15 mg/kg de anfotericina B intraperitoneal durante cinco días); Anfotericina B+Diosmina Hesperidina. Función renal, la excreción fraccional de sodio, potasio en magnesio en los metabolitos oxidativos se realizaron.

Resultado

El tratamiento con anfotericina B reduce el clearance de creatinina, aumento de la fracción de excreción de sodio, potasio, magnesio y metabolitos oxidativos. El pretratamiento con hesperidina diosmina aumentó el aclaramiento de creatinina y la atenuación del daño tubular y oxidativa.

Conclusión

La administración de anfotericina B dio como resultado la disminución de la función renal con lesión tubular y la diosmina hesperidina demostró efecto renoprotector antioxidante.

Palabras-clave: Antioxidantes; Anfotericina B; Diosmina; Hesperidina; Atención de Enfermería; Seguridad del Paciente

ABSTRACT

Objective

To evaluate the effect of diosmin and hesperidin flavonoids in the prevention of amphotericin B nephrotoxicity, through an experimental model on rats.

Method

Adult, male Wistar rats were distributed into the following groups: saline; diosmin hesperidin (animals that received 50 mg/kg of diosmin hesperidin, drinking water, for ten days); amphotericin B (animals that received 15 mg/kg/day of amphotericin B through intraperitoneal treatment for five days); amphotericin B+diosmin hesperidin. Renal function, fractional excretion of sodium; potassium and magnesium and oxidative metabolites were evaluated.

Results

Treatment with amphotericin B reduced renal function, as shown by the clearance of creatinine, increased tubular function markers and fractional excretion of sodium, potassium, magnesium and oxidative metabolites. Pre-treatment with diosmin hesperidin ameliorated clearance of creatinine and reduced tubular and oxidative injury.

Conclusion

Administration of amphotericin B resulted in reduction of renal function with tubular injury, and diosmin hesperidin showing an antioxidant protective effect on the kidneys.

Key words: Antioxidants; Amphotericin B; Diosmin; Hesperidin; Nursing Care; Patient Safety

INTRODUÇÃO

Em 2004, a Organização Mundial de Saúde lançou a Aliança Mundial para a Segurança do Paciente, com o objetivo de despertar a consciência e o comprometimento político para melhoria da segurança do paciente durante a assistência(1).

No Brasil, a agência governamental que atua na área de segurança do paciente é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), responsável por promover ações visando a segurança do paciente e a melhoria da qualidade nos serviços de saúde. Um de seus pilares é a administração segura de injetáveis e imunobiológicos em que o enfermeiro está absolutamente envolvido(2).

Múltiplos agentes farmacológicos são utilizados para a assistência, tratamento e o diagnóstico de pacientes hospitalizados, sendo que as reações adversas são frequentes(3). Entende-se por reação adversa ao medicamento, qualquer efeito prejudicial ou indesejado que se torna presente após a administração de doses do medicamento normalmente utilizadas na prática clínica. Neste contexto, insere-se a nefrotoxicidade induzida por agentes antimicrobianos, quimioterápicos, analgésicos e imunossupressores. Somam-se a essa lista os agentes diagnósticos como os radiocontrastes iodados e o gadolínio(3).

Neste cenário, destaca-se o uso de anfotericina B (Anf-B), um antibiótico poliênico e antifúngico, como a primeira opção de escolha para o tratamento da fungemia em pacientes críticos, especialmente a candidemia, devido ao seu amplo espectro de ação e também pelo baixo custo(4). Apesar do uso recorrente, sabe-se que a terapia deve ser cuidadosamente monitorada devido à alta incidência de reações adversas como náusea, vômitos, febre, hipertensão ou hipotensão, hipóxia e eventos mais graves como a lesão renal aguda (LRA)(2).

A nefrotoxicidade induzida pela Anf-B é muito frequente. Isso se deve ao mecanismo de acúmulo de medicamentos nos túbulos renais, visto que 25% do débito cardíaco destina-se ao suprimento do fluxo sanguíneo renal, somado a capacidade de excreção do órgão(3). Tem sido demonstrado que a administração de Anf-B em altas doses resulta em reação adversa dose-dependente. Além disso, está descrito que aproximadamente 80% dos pacientes com infecções fúngicas sistêmicas tratadas com Anf-B apresentaram aumento da creatinina sérica, enquanto 40 a 60% deles dobraram o valor da creatinina sérica e 15% evoluíram com maior gravidade de disfunção renal e necessidade da terapia de substituição renal (diálise)(4).

O mecanismo de lesão renal pela Anf-B é resultante da vasoconstrição da arteríola aferente e a ativação do sistema feedback tubuloglomerular, que induz a redução do fluxo sanguíneo renal, com declínio na taxa de filtração glomerular e elevação nos níveis de ureia e creatinina séricas(4-5). A hipóxia e isquemia nas células endoteliais e nas células do epitélio tubular acarretam o surgimento de mediadores inflamatórios e espécies reativas de oxigênio (EROs). As EROs são representadas pelo ânion superóxido (O2-), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e o radical hidroxila (OH-). Fisiologicamente, a EROs são formadas continuamente como subproduto do metabolismo celular e são sequestrados do nosso organismo pela ação de enzimas antioxidantes endógenas como a superóxido dismutase (SOD), a catalase e a glutationa peroxidase(6). O mecanismo de nefrotoxicidade da Anf-B favorece a geração excessiva de EROs e redução da capacidade antioxidante, com predomínio dos radicais livres que promovem a peroxidação lipídica na membrana celular e a oxidação das proteínas e do DNA, caracterizando o processo de lesão oxidativa e posterior morte celular(6).

Inúmeras medidas terapêuticas, incluindo-se fármacos com baixa ou nenhuma toxicidade, são utilizadas com o objetivo de restaurar a hemodinâmica renal, reduzir o processo inflamatório e o estresse oxidativo nas lesões por nefrotoxicidade(7-9). Destacam-se os flavonoides diosmina e hesperidina, utilizados desde a década de 30 para o tratamento da insuficiência vascular(8). A diosmina e hesperidina também são reconhecidos por apresentarem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias(8-9). A atividade anti-inflamatória da diosmina e hesperidina é atribuída à inibição da síntese das prostaglandinas E2 e a inibição da produção de moléculas de adesão endotelial e leucocitária. Esses flavonoides também atuam como sequestradores de EROs e quelantes da molécula de ferro livre, confirmando a sua ação antioxidante(8-9).

O desafio de atenuar a toxicidade de medicamentos ainda insubstituíveis na clínica tem estimulado uma grande variedade de estudos para identificar estratégias processuais ou farmacológicas. A incorporação dos flavonoides como a diosmina e hesperidina tem sido explorada pela comunidade científica para torná-los uma alternativa terapêutica ou preventiva da LRA e contribuir com a epidemiologia da LRA secundária ao uso de Anf-B. A hipótese desse estudo é que a diosmina e a hesperidina demonstrem o papel renoprotetor antioxidante na lesão renal de origem nefrotóxica.

As altas doses e longos períodos de utilização da Anf-B na clínica resultam em índices alarmantes de nefrotoxicidade. A busca por uma alternativa de intervenção terapêutica que obtenha resultados promissores no desenvolvimento e agravamento da LRA abre oportunidades para novos estudos que disponibilizem dados com impacto para melhoria de protocolos assistenciais, destinados a pacientes críticos em uso de medicamentos nefrotóxicos. O estudo visa avaliar a ação renoprotetora dos flavonoides diosmina e hesperidina na prevenção da nefrotoxicidade da Anf-B em modelo experimental com ratos.

MÉTODO

Os procedimentos necessários para a realização deste estudo estão de acordo com os Princípios Éticos de Experimentação Animal adotado pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Uso de Animais do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade de São Paulo (CEUA-ICBUSP), protocolo registrado nº 061, folha 129, livro 02/12.

Animais: Foram utilizados ratos da raça Wistar, machos, pesando entre 250 e 350 g. Os animais foram mantidos em gaiolas coletivas, com livre acesso a água e ração e condições térmicas com ciclos alternados de dia e noite. Os animais foram distribuídos nos seguintes grupos: Salina (controle, n=8): animais receberam 3 ml/kg de solução fisiológica a 0,9% via intraperitoneal (i.p.), uma vez ao dia, por cinco dias; Diosmina hesperidina (DH, n=9): animais receberam 50 mg/kg de diosmina/heperidina na água de bebedouro por dez dias;Anfotericina B (Anf-B, n=6): animais receberam 15 mg/kg de Anf-B via i.p. uma vez ao dia, por cinco dias; Anfotericina B+diosmina hesperidina (Anf-B+DH, n=12): animais pré-medicados com a solução de diosmina/heperidina em água de bebedouro durante dez dias. A partir do sexto dia do protocolo, os animais passaram a receber também Anf-B via i.p. em dose única durante cinco dias.

Gaiola metabólica: Ao término do protocolo experimental, os animais foram colocados em gaiolas metabólicas individuais para a coleta de urina de 24 horas e posterior avaliação da função renal e de metabólitos oxidativos.

Coleta de sangue total: A coleta de sangue total foi realizada por punção da aorta abdominal, sob efeito anestésico profundo induzido com a administração de 70-100 mg/kg da solução de tiopental sódico (Thiopentax®, Cristália) por via i.p. As carcaças dos animais submetidos à eutanásia foram embaladas e acondicionadas em freezer com posterior encaminhamento para o descarte.

Função renal: Foi avaliada por meio do clearance de creatinina. O método colorimétrico de Jaffé foi usado para determinar os valores da creatinina sérica e urinária. O clearance de creatinina foi calculado pela fórmula: clearance de creatinina=creatinina urinária x fluxo urinário de 24h/ creatinina sérica(10).

Fração de excreção de sódio: Os valores de sódio urinário e sérico foram determinados por meio do método de eletrodo íon-seletivo, com o uso do analisador bioquímico Architect® CI8200 (Abbot). A fração de excreção de sódio (FENa) foi calculada pela fórmula: FENa=sódio urinário x creatinina sérica/sódio sérico x creatinina urinária x 100(11).

Fração de excreção de potássio: Os valores de potássio urinário e sérico foram determinados por meio do método de eletrodo íon-seletivo, com o uso do analisador bioquímico Architect® CI8200 (Abbot). A fração de excreção de potássio (FEK) foi calculada pela fórmula: FEK=potássio urinário x creatinina sérica/potássio sérico x creatinina urinária x 100(11).

Fração de excreção de magnésio: Os valores de magnésio urinário e sérico foram determinados por meio do método de eletrodo íon-seletivo, com o uso do analisador bioquímico Architect® CI8200 (Abbot). A fração de excreção de magnésio (FEMg) foi calculada pela fórmula: FEMg=magnésio urinário x creatinina sérica/magnésio sérico x creatinina urinária x 100(11).

Peróxidos urinários: Foi realizada pelo método FOX-2, com a utilização de ferro-xilenol laranja, que oxida o íon Fe2e produz um complexo de coloração azul-arroxeado (α=4,3 x 104 M-1cm-1)12.

TBARS urinários: Permite a avaliação de produtos finais da cascata de peroxidação lipídica, que reagem na presença do ácido tiobarbitúrico em fluídos orgânicos (α=1,56 x 105M-1 cm-1)13.

Estatística: A variância entre os grupos foi analisada por meio do testeOne Way ANOVA, seguida de pós-teste de Kruskal-Wallis para análise de variância, seguido do teste de Steel-Dwass-Critchlow-Fligner para comparações em pares do programa estatístico GraphPad Prism version-3 for Windows®. Foram considerados significantes valores de p<0,05.

RESULTADOS

Função renal

A Tabela 1 mostra que os animais tratados com Anf-B apresentaram elevação significativa do fluxo urinário e creatinina sérica, com consequente redução da creatinina urinária eclearance de creatinina (p<0,05). Por outro lado, o pré-condicionamento com diosmina e hesperidina em animais tratados com Anf-B demonstrou redução significativa do nível da creatinina sérica, resultando na elevação do clearance de creatinina (p<0,05).

Tabela 1 Resultados referentes à função renal global e médias (desvio padrão) dos diversos grupos – São Paulo, SP, Brasil, 2015. 

Grupos n Fluxo urinário (ml/min) Cr urinária (mg/dL) Cr sérica (mg/dL) Clcr/100 g (ml/min)
Salina 8 0,01±0,002 70,65±18,87 0,25±0,08 0,85±0,08
DH 9 0,01±0,005 92,82±26,22 0,29±0,05 0,83±0,09
Anf-B 5 0,03±0,007ab 24,72±10,78ab 0,60±0,18ab 0,22±0,07ab
Anf-B+DH 12 0,03±0,007ab 26,93±7,38ab 0,42±0,11abc 0,46±0,08abc

Cr: creatinina; Clcr: clearance de creatinina; DH: diosmina hesperidina; Anf-B: Anfotericina- B.

ap<0,05 vs Salina.

bp<0,05 vs DH.

cp<0,05 vs Anf-B.

Nota: Os dados representam médias (desvio padrão).

Fração de excreção de sódio, potássio e magnésio

Na Tabela 2 estão demonstrados os dados de frações de excreção de sódio, potássio e magnésio. Os animais tratados com Anf-B apresentaram elevação significativa das frações de excreção de sódio, potássio e magnésio, quando comparados com os grupos Salina e DH (p<0,05). Adicionalmente, o pré-condicionamento com diosmina e hesperidina potencializou a redução nos valores em todas as frações de excreção (p<0,05).

Tabela 2 Resultados das frações de excreção de sódio, potássio e magnésio e médias (desvio padrão) dos diversos grupos – São Paulo, SP, Brasil, 2015. 

Grupos n FENa (%) FEK (%) FEMg (%)
Salina 8 0,32±0,05 21,13±7,61 2,04±1,80
DH 9 0,30±0,07 21,32±7,44 3,02±2,62
Anf-B 5 0,64±0,35ab 38,16±11,48ab 11,14±3,45ab
Anf-B+DH 12 0,34±0,19c 22,09±18,26c 7,03±3,92abc

FENa: fração de excreção de sódio; FEK: fração de excreção de potássio; FEMg: fração de excreção de magnésio; DH: diosmina hesperidina; Anf-B: anfotericina B.

ap<0,05 vs Salina.

bp<0,05 vs DH.

cp<0,05 vs Anf-B.

Nota: Os dados representam médias (desvio padrão).

Peróxidos e TBARS urinários

A Tabela 3 demonstra a dosagem dos metabólitos oxidativos dos diversos grupos. O grupo Anf-B apresentou elevação na excreção de peróxidos urinários, quando comparado aos grupos Salina e DH (p<0,05). Adicionalmente, o grupo Anf-B+DH demonstrou redução significativa dos peróxidos urinários em relação ao grupo Anf-B (p<0,05).

Tabela 3 Resultados referentes aos valores dos metabólitos oxidativos e médias (desvio padrão) dos diversos grupos – São Paulo, SP, Brasil, 2015. 

Grupos n Peróxidos urinários (nmol/g de CrU) TBARS urinário (nmol/g de CrU)
Salina 8 7,1±3,6 0,009±0,003
DH 9 5,7±1,9 0,008±0,002
Anf-B 5 10,8±4,5b 0,044±0,034ab
Anf-B+DH 12 7,4±2,5c 0,018±0,007abc

CrU: creatinina urinária; TBARS: substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico; DH: diosmina hesperidina; Anf-B: anfotericina B.

ap<0,05 vs Salina.

bp<0,05 vs DH.

cp<0,05 vs Anf-B.

Nota: Os dados representam médias (desvio padrão).

Com relação aos TBARS urinários, observou-se que grupo Anf-B apresentou maiores níveis desse metabólito quando comparado aos grupos Salina e DH (p<0,05). O pré-condicionamento com diosmina e hesperidina reduziu significativamente os níveis de TBARS nos animais tratados com Anf-B, quando comparados com o grupo Anf-B (p<0,05).

DISCUSSÃO

A busca por estratégias de atenuação de efeitos adversos de medicamentos tem estimulado o desenvolvimento de estudos com evidências concretas que possam ser incorporadas na clínica e na proposição de protocolos assistenciais operados por toda a equipe multiprofissional. Nesse cenário, o enfermeiro se destaca por ser o profissional mais envolvido com a administração de medicamentos. Esse estudo confirmou o efeito nefrotóxico da anfotericina B, e reforçou que o uso concomitante de fitoterápico com efeito antioxidante pode representar medida de prevenção.

Nessa investigação, foi observado que os animais tratados com Anf-B apresentaram aumento do fluxo urinário e da creatinina sérica, que resultou na redução doclearance de creatinina e a disfunção tubular, confirmados pelo aumento da fração de excreção de sódio, potássio e magnésio. A análise de metabólitos oxidativos, avaliados para averiguar o papel da oxidação como determinante dessa lesão, confirmou aumento nos níveis de peróxidos urinários e presença de peroxidação lipídica, demonstrado pelo TBARS urinário. A administração da diosmina e hesperidina em animais com LRA induzida pela Anf-B demonstrou a elevação da taxa de filtração glomerular, evidenciada pelo aumento noclearance de creatinina, bem como atenuação da disfunção tubular e ação protetora antioxidante, confirmadas pela redução dos metabólitos oxidativos.

A Anf-B é um agente antifúngico de uso rotineiro e convencional. É considerado como padrão ouro e muito utilizado para o tratamento de várias infecções fúngicas invasivas, principalmente por seu baixo custo e eficácia no tratamento. A principal causa de redução da dose ou interrupção do tratamento com Anf-B é a ocorrência de reações adversas, nas quais se destaca a nefrotoxicidade(4-5). Nesse estudo, constatou-se que a nefrotoxicidade induzida pela Anf-B com a administração de 15 mg/kg durante cinco dias resultou no quadro de disfunção endotelial e tubular.

Na clínica, as primeiras manifestações de toxicidade direta acontecem minutos após a infusão de Anf-B, em que se observa aumento local de mediadores vasoconstritores como a endotelina, os leucotrienos e adenosina, que induzem a vasoconstrição com redução do fluxo sanguíneo renal nas células endoteliais da microvasculatura renal(14).

A presença de Anf-B nos túbulos renais resulta na formação de poros aquosos na membrana plasmática, que favorece o influxo de prótons para o interior da célula e consequentemente, ocorre a acidificação tubular pela redução do pH(15). O mecanismo de vasoconstrição, somado à acidificação tubular, induz a lesão tubular, que pode ser caracterizada pela transmigração das proteínas localizadas na membrana celular, em especial a Na/KATPase localizada na face basolateral, que altera o seu domínio para a face apical. Este mecanismo de lesão promove a perda da polaridade da membrana e caracteriza a disfunção tubular com a indução do fenômeno tubular distal, onde as células do túbulo distal perdem a capacidade de concentração da urina e reabsorção de eletrólitos como cálcio e magnésio(3,16). Assim, a poliúria apresentada pelos animais que receberam Anf-B ocorreu em resposta à inibição do sinalizador para reabsorção de água no ducto coletor associada à alta concentração de eletrólitos, que ativou o mecanismo feedbacktubuloglomerular e intensificou o mecanismo de vasoconstrição, com consequente hipóxia e isquemia renal(3,17).

Os sinais clínicos característicos da nefrotoxicidade pela Anf-B são acidose, hipocalemia, depleção de magnésio e sódio, e poliúria(4,15), que podem ser descritos como reações adversas relacionadas ao medicamento. Segundo os conceitos de qualidade e segurança na assistência, as reações adversas aos medicamentos são descritas como a causa mais frequente de erro de medicação – e também são consideradas como causas preveníveis durante o processo de administração de medicamentos(18). Recomendam-se medidas preventivas antes, durante e após a administração de medicamentos terapêuticos e agentes diagnósticos com potencial nefrotóxico. Os cuidados começam pela identificação dos pacientes de risco (idosos, portadores de doenças crônicas como diabetes, doença renal crônica, insuficiência cardíaca e sepse), que consiste na vigilância e monitoração da creatinina sérica, considerando a função renal basal no início e durante a terapia, ajuste da dose dos medicamentos de acordo com a função renal (considerar a estimativa do clearance de creatinina pela fórmula Modification of Diet in Renal Disease – MDRD, ou aCockcroft-Gault) e o desestímulo à associação de drogas nefrotóxicas sempre que possível. A hidratação adequada também deve ser considerada para a manutenção da perfusão renal, a fim de prevenir a toxicidade renal induzida por medicamentos(19).

Por outro lado, inúmeros são os agentes de proteção renal que visam prevenir a hipoperfusão renal, hipóxia prolongada e espoliação de eletrólitos nas células renais no modelo de nefrotoxicidade induzida por medicamentos. Neste estudo, o tratamento com os flavonoides diosmina e hesperidina elevou a taxa de filtração glomerular e favoreceu a redução das frações de excreção de sódio, potássio e magnésio dos animais submetidos à LRA pela Anf-B, demonstrando a ação adicional da diosmina e hesperidina na prevenção de desordens eletrolíticas. Além das alterações eletrolíticas e na função renal, os animais tratados com Anf-B apresentaram aumento nos níveis de peróxidos e TBARS urinários. A liberação e a alta concentração de metabólitos oxidativos lesam a integridade das membranas plasmática e mitocondrial, comprometendo a função proteica e inibindo a proliferação e o reparo celular. O pré-condicionamento dos animais com a diosmina e hesperidina demonstrou redução da lesão oxidativa. Outros estudos também confirmam a proteção antioxidante deste flavonoide como sequestrador de radicais livres em modelos de hepatotoxicidade tóxica e isquemia cerebral(20-21).

Sumariamente, este estudo demonstrou a vulnerabilidade do sistema renal frente à administração de medicamentos nefrotóxicos como a Anf-B. Dessa forma, várias medidas preventivas são recomendadas com o objetivo de reduzir as reações adversas associadas à Anf-B, entre as quais já foram descritas diferentes formulações lipídicas, assim como protocolos de hidratação ou infusões em longos períodos(4,18-19). No entanto, essas estratégias ainda não reduziram o cenário desfavorável da nefrotoxicidade pela Anf-B. Nesse estudo, o efeito da diosmina e hesperidina, um fitoterápico com efeito antioxidante e sem efeitos adversos relacionados, confirmou-se como medida farmacológica segura e viável para prevenir o efeito tóxico renal da anfotericina B.

CONCLUSÃO

A administração de Anf-B resultou no declínio da função renal e lesão tubular com envolvimento de EROs no mecanismo de lesão. O pré-condicionamento com a diosmina e hesperidina demonstrou renoproteção antioxidante, que refletiu na elevação da taxa de filtração glomerular, atenuação da disfunção tubular e redução na liberação de metabólitos oxidativos na urina, podendo ser considerados como medidas de prevenção da nefrotoxicidade do Anf-B.

REFERÊNCIAS

1. World Health Organization (WHO). Patient safety: a global priority. Bull World Health Organ. 2004;82(12):891-970. [ Links ]

2. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Segurança do paciente e qualidade em serviços de saúde [Internet]. Brasília; 2011 [citado 2015 mar. 30]. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/home [ Links ]

3. Perazella MA. Renal vulnerability to drug toxicity. Clin J Am Soc Nphrol. 2009; 4(7):1275-83. [ Links ]

4. Laniado-Laborin R, Cabrales-Vargas MN. Amphotericin B: side effects and toxicity. Rev Iberoam Micol. 2009;26(4):223-27. [ Links ]

5. Tonomura Y, Yamamoto E, Kondo C, Itoh A, Tsuchiya N, Uehara T, et al. Amphotericin B-induced nephrotoxicity: characterization of blood and urinary biochemistry and renal morphology in mice. Hum Exp Toxicol. 2009;28(5):293-300. [ Links ]

6. Rahal A, Kumar A, Singh V, Yadav B, Tiwari R, Chakraborty S, et al. Oxidative stress, prooxidants, and antioxidants: the interplay. Biomed Res Int. 2014;2014:761264. [ Links ]

7. Tsao R. Chemestry and biochesmestry of dietary polyphenols. Nutrients. 2010; 2(12):1231-46. [ Links ]

8. Silambarasan T, Raja B. Diosmin, a bioflavonoid reverses alterations in blood pressure, nitric oxide, lipid peroxides and antioxidant status in DOCA-salt induced hypertensive rats. Eur J Pharmacol. 2012;679(1-3):81-9. [ Links ]

9. Yildiz F, Terzi A, Coban S, Bitiren M, Celik H, Aksoy N, et al. Purified micronized flavonoid fraction ameliorates the injury of spleen and ileum secondary to hepatic ischemia-reperfusion in rats. Dig Dis Sci. 2010;55(8):2237-43. [ Links ]

10. Dezoti CF, Watanabe M, Vattimo MFF. Heme oxygenase-1 role in the Polymyxin B induced nephrotoxicity in rats. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(10):5082-7. [ Links ]

11. Favaro VF, Oshiro-Monreal FM, Bragança AC, Andrade L, Seguro AC, Helou CM. High cholesterol feeding may induce tubular dysfunction resulting in hypomagnesemia. Kidney Blood Press Res. 2012;35(3):137-46. [ Links ]

12. Halliwell B, Long LH, Yee TP, Lim S, Kelly R. Establishing biomarkers of oxidative stress: the measurement of hydrogen peroxide in humam urine. Curr Med Chem. 2004;11(9):1085-92. [ Links ]

13. Sihimizu MHM, Danilovic A, Andrade L, Volpini RA, Libório AB, Sanches TR, et al. N-acetylcysteine protects against renal injury follwing bilateral ureteral obstruction. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(10):3067-73. [ Links ]

14. França FD, Ferreira AF, Lara RC, Rossoni Jr JV, Costa DC, Moraes KC, et al. Alteration in cellular viability, pro-inflammatory cytokines and nitric oxide production in nephrotoxicity generation by Amphotericin B: involvement of PKA pathway signaling. J Appl Toxicol. 2014;34(12):1285-92. [ Links ]

15. Falagas ME, Karageorgopoulos DE, Tansarli GS. Continous versus Conventional Infusion of Amphotericin B Deoxycholate: a meta-analysis. PlosOne. 2013; 8(10):e77075. [ Links ]

16. Bonventre JV, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011;121(11):4210-21. [ Links ]

17. Karimzadeh I, Khalili H, Farsaei S, Dashti-Khavidaki S, Sagheb MM. Role of diuretics and lipid formulations in the prevention of amphotericin B-induced nephrotoxicity. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(7):1351-68. [ Links ]

18. Bentley ML, Corwin HL, Dasta J. Drug-induced acute kidney injury in the critically ill adult: recognition and prevention strategies. Crit Care Med. 2010;38(6 Suppl):S169-74. [ Links ]

19. Naughton CA. Drug-induced nephrotoxicity. Am Fam Physician. 2008;78(6):743-50. [ Links ]

20. Bentli R, Ciftci O, Cetin A, Unlu M, Basak N, Cay M. Oral administration of hesperidin, a citrus flavonone, in rats counteracts the oxidative stress, the inflammatory cytokine production, and the hepatotoxicity induced by the ingestion of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Eur Cytokine Netw. 2013;24(2):91-6. [ Links ]

21. Rong Z, Pan R, Xu Y, Zhang C, Cao Y, Liu D. Hesperidin pretreatment protects hypoxia: ischemic brain injury in neonatal rat. Neuroscience. 2013;255:292-9. [ Links ]

Apoio Financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP. Projetos 2011/24028-6 e 2013/26560-2.

Recebido: 14 de Abril de 2015; Aceito: 31 de Julho de 2015

Autor Correspondente: Maria de Fatima Fernandes Vattimo Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 419 – Cerqueira César CEP 05403-000 – São Paulo, SP, Brasil nephron@usp.br

* Extraído da dissertação “Efeito protetor da diosmina e hesperidina na nefrotoxicidade induzida pela anfotericina B”, Escola de Enfermagem, Universidade de São Paulo, 2014.

Creative Commons License This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.