Síntese de novos herbicidas derivados do 1,2alfa,4alfa,5-tetrametil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona

Synthesis of new derivatives from 1,2alpha,4alpha,5-tetramethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one

Resumo

In this paper we report the synthesis of biologically active compounds through a [3+4] cycloaddition reaction to produce the main frame structure, followed by several conventional transformations. The 1,2alpha,4alpha,5-tetramethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one (11) obtained from a [3+4] cycloaddition reaction was converted into 1,2alpha,4alpha,5-tetramethyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8 -oxabicyclo[3.2.1]octan-3-one (13) in 46% yield. This was further converted into the alcohols 1,2alpha,4alpha,5-tetramethyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3 alpha-ol (14), 1,2alpha,4alpha,5-tetramethyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8 -oxabicyclo[3.2.1]octan-3beta-ol (15), 1,2alpha,4alpha,5-tetramethyl-3-butyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3 alpha-ol (17), 1,2alpha,4alpha,5-tetramethyl-3-hexyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3 alpha-ol (18) and 1,2alpha,4alpha,5-tetramethyl-3-decyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3 alpha-ol (19). Dehydration of 17, 18 and 19 with thionyl chloride in pyridine resulted in the alkenes 20, 21 and 22 in ca. 82% - 89% yields from starting alcohols. The herbicidal activity of the compounds synthesized was evaluated at a concentration of 100 µg g-1. The most active compound was 21 causing 42,7% inhibition against Cucumis sativus L.

[3+4] cycloaddition; oxyallyl cations; herbicides

[3+4] cycloaddition; oxyallyl cations; herbicides

ARTIGO

Síntese de novos herbicidas derivados do 1,2a,4a,5-tetrametil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona

Synthesis of new derivatives from 1,2a,4a,5-tetramethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one

Luiz Cláudio de Almeida Barbosa^I; Célia Regina Álvares MalthaI, ^*; Antônio Jacinto Demuner^I; Claudinei Andrade Filomeno^I; Antônio Alberto da Silva^II

^IDepartamento de Química, Universidade Federal de Viçosa, 36571-000 Viçosa - MG

^IIDepartamento de Fitotecnia, Universidade Federal de Viçosa, 36571-000 Viçosa - MG

ABSTRACT

In this paper we report the synthesis of biologically active compounds through a [3+4] cycloaddition reaction to produce the main frame structure, followed by several conventional transformations. The 1,2a,4a,5-tetramethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one (11) obtained from a [3+4] cycloaddition reaction was converted into 1,2a,4a,5-tetramethyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8 -oxabicyclo[3.2.1]octan-3-one (13) in 46% yield. This was further converted into the alcohols 1,2a,4a,5-tetramethyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3 a-ol (14), 1,2a,4a,5-tetramethyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8 -oxabicyclo[3.2.1]octan-3b-ol (15), 1,2a,4a,5-tetramethyl-3-butyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3 a-ol (17), 1,2a,4a,5-tetramethyl-3-hexyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3 a-ol (18) and 1,2a,4a,5-tetramethyl-3-decyl-6,7-exo-isopropylidenedioxi-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3 a-ol (19). Dehydration of 17, 18 and 19 with thionyl chloride in pyridine resulted in the alkenes 20, 21 and 22 in ca. 82% - 89% yields from starting alcohols. The herbicidal activity of the compounds synthesized was evaluated at a concentration of 100 µg g^-1. The most active compound was 21 causing 42,7% inhibition against Cucumis sativus L.

Keywords: [3+4] cycloaddition; oxyallyl cations; herbicides.

INTRODUÇÃO

O controle de plantas daninhas é essencial para garantir a qualidade e produtividade das culturas. Desde o alvorecer da agricultura a produtividade de plantas cultivadas tem sido reduzida por pragas, doenças e pela competição com as plantas daninhas, que existem desde que o homem começou a produzir alimentos para sua subsistência há aproximadamente 10.000 anos¹.

No início, praticava-se a agricultura extrativista e não havia preocupação excessiva com as plantas indesejáveis que cresciam junto à cultura, uma vez que as mesmas eram eliminadas pelo arranque manual. Entretanto, os efeitos dessas plantas passaram a ser mensuráveis quando o homem partiu para o cultivo em maior escala, e a queda de produtividade passou a refletir a necessidade de buscar novos métodos para o controle de plantas daninhas.

A utilização de herbicidas para o controle de plantas daninhas é uma prática consolidada na agricultura moderna, pois o controle químico é rápido, eficiente e de custo atrativo. Apesar dos problemas ambientais e ecológicos que cercam os herbicidas, e outros agentes químicos de proteção às culturas, eles são indubitavelmente responsáveis pelo aumento da oferta mundial de alimentos².

Um dos problemas atuais associados ao uso indiscriminado de herbicidas é o aparecimento de resistência adquirida por diversas plantas daninhas. Estas, devido à pressão de seleção, podem adquirir resistência a um ou a vários mecanismos de ação tornando o seu controle, até então simples, uma tarefa difícil³. Embora várias estratégias possam ser empregadas para minimizar o problema, torna-se evidente a necessidade de desenvolver novos produtos, buscando compostos mais seletivos e com diferentes modos de ação.

A metodologia de cicloadição [3+4] tem sido utilizada com êxito no preparo de derivados do 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (1)^4-6. Os resultados obtidos nos ensaios realizados com os compostos 2-4 na concentração de 6,6 µg g^-1, utilizando-se areia lavada como substrato, demonstraram o elevado potencial herbicida dessa classe de compostos⁴. A maior inibição sobre o sistema radicular de sorgo (Sorghum bicolor L.) foi observada para o alqueno 4 (66,27%), após dois dias de incubação⁴. Por outro lado, ao se utilizar solo como substrato, o alqueno 4 mostrou-se inativo (resultado não publicado).

A constatação do potencial fitotóxico dos alquenos 2-4 motivou-nos a preparar os derivados 5-10, obtidos pela reação de cicloadição [3+4] entre furano e 2,4-dibromopentan-3-ona, bem como investigar a atividade biológica dos mesmos⁵. A inibição sobre o sistema radicular de S. bicolor causada pelos compostos 5, 6 e 7 por exemplo, na concentração de 6,6 µg g^-1, foi de 100%, dois dias após a semeadura⁵. Sob as mesmas condições de ensaio, observou-se inibição de 15 a 37% para os compostos 8, 9 e 10. Também foi avaliado o efeito dos álcoois 5, 6 e 7 sobre sorgo e pepino (Cucumis sativus L.) na concentração de 6,6 µg g^-1, em ensaios utilizando-se areia lavada e solo. Surpreendentemente observou-se que, 14 dias após a semeadura, o álcool 7 causou 86% de inibição sobre o crescimento radicular de S. bicolor, ao se utilizar tanto areia quanto solo como substrato.

Fundamentando-se na estratégia de modificação molecular para a busca de novos compostos bioativos, apresentamos nesse trabalho a síntese de álcoois e alquenos derivados do 1,2a,4a,5-tetrametil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (11), o qual foi obtido através da reação de cicloadição [3+4]⁷. A atividade fitotóxica dos compostos sintetizados foi avaliada sobre S. bicolor e C. sativus.

PARTE EXPERIMENTAL

Procedimentos experimentais gerais

As temperaturas de fusão foram determinadas em aparelho Kofler R Winkel Sotting. Os espectros na região do infravermelho obtidos em espectrômetro Perkin Elmer FTIR 1000, na região de 4000 a 600 cm^-1, foram registrados utilizando-se pastilhas de KBr para os compostos sólidos, ou como filme líquido no caso de amostras oleosas. Os espectros de RMN ¹H e RMN ¹³C foram obtidos em espectrômetro VARIAN MERCURY 300. Os deslocamentos químicos estão apresentados em partes por milhão (d) relativos ao tetrametilsilano (TMS, d = 0,0) e como solvente utilizou-se CDCl₃. Os dados de nOe foram obtidos por diferença espectral, subtraindo-se os espectros registrados com irradiação nas freqüências de ressonância dos átomos de hidrogênio daqueles obtidos com irradiação em região livre de ressonância. Os espectros de massas foram obtidos em espectrômetro Shimadzu GCMS-QP5050A. As condições estabelecidas foram temperatura do injetor (150 ^oC), temperatura programada para a coluna (60 ^oC a 200 ^oC, com variação de 10 ^oC min^-1), coluna BP1 (30 m x 0,22 mm x 0,25 µm).

Os reagentes utilizados nas reações e os solventes para cromatografia em coluna de sílica gel foram previamente purificados e secados de acordo com os procedimentos descritos na literatura⁸. Para a purificação dos compostos utilizou-se a cromatografia em coluna de sílica gel 60 (70-230 mesh-ASTM, Merck). Todas as reações foram monitoradas por cromatografia em camada delgada utilizando-se placas de sílica gel Camlab-Polygram SILK/UV₂₅₄, com 0,25 mm de espessura.

O composto 12 foi preparado de acordo com a metodologia descrita na literatura^4,5, e obtido com rendimento de 95%⁹.

Procedimentos sintéticos

1,2a,4a,5-tetrametil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (11):

A uma mistura de cobre (20 g, 305 mmol), iodeto de sódio (20 g, 133 mmol) e 2,5-dimetilfurano (7,9 g, 82 mmol) em acetonitrila anidra (120 mL) a 0 ^oC, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada solução de 2,4-dibromopentan-3-ona (12) (20 g, 82 mmol), em 20 mL de acetonitrila anidra durante 30 min. A solução foi mantida sob agitação magnética, à temperatura ambiente, por 18 h quando então foram adicionados 100 mL de diclorometano e 100 mL de água e gelo. Após a filtração sobre Celite a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de NH₄OH 25% (40 mL), novamente filtrada sobre Celite e lavada com solução de NH₄OH 25%. Este procedimento foi repetido por mais duas vezes quando finalmente a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL), secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada em evaporador rotatório. Obteve-se um óleo castanho, cuja purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:éter dietílico 8:1) forneceu o cicloaduto (11) (5,5 g, 30,5 mmol, 37%). T_f = 71-73 ºC, sólido amarelo palha. IV (KBr, cm^-1) : 2977, 2935, 2875, 1706, 1453, 1375, 1336, 1308, 1168, 1112, 1087, 1043, 1015, 976, 947, 935, 904, 879, 757. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 0,98 (d, J_Me,2 = J_Me,4 = 6,9 Hz, 2-Me e 4-Me); 1,47 (s, 1-Me e 5-Me); 2,51 (q, J_2,Me = J_4,Me = 6,9 Hz, H-2 e H-4); 6,00 (s, H-6 e H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 209,9 (C-3), 136,4 (C-6 e C-7), 87,7 (C-1 e C-5), 55,1 (C-2 e C-4), 22,2 (1-Me e 5-Me), 10,5 (2-Me e 4-Me).

1,2a,4a,5-tetrametil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8 -oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (13):

A uma solução do cicloaduto 11 (0,45 g, 2,5 mmol) em acetona (10 mL) e éter dietílico (0,5 mL), foram adicionados tetróxido de ósmio (0,5 mL, 0,05 mmol, solução 2,5% m/v em álcool tert-butílico) e peróxido de hidrogênio 30% v/v (5 mL, 4,4 mmol). O balão de reação foi recoberto com papel alumínio e a mistura foi mantida sob agitação magnética, à temperatura ambiente, por 4 dias. Bissulfito de sódio foi adicionado até a completa decomposição do excesso de peróxido de hidrogênio. A mistura resultante foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada em evaporador rotatório. O sólido marrom-escuro obtido (diol não isolado) foi dissolvido em acetona anidra (30 mL) seguindo-se a adição de sulfato de cobre anidro (2,5 g) e ácido p-toluenossulfônico (0,04 g). A mistura foi mantida sob agitação magnética, à temperatura ambiente por 5 dias. O material sólido foi removido por filtração, o filtrado foi neutralizado com carbonato de sódio e concentrado em evaporador rotatório. O óleo escuro obtido foi fracionado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/Et₂O 8:1), resultando no acetonídeo 13 (0,295 g; 1,2 mmol, 46%). T_f = 158-160 ºC, sólido branco. IV (KBr, cm^-1) : 2988, 2934, 1707, 1376, 1333, 1306, 1271, 1251, 1215, 1175, 1091, 1018, 982, 894, 871. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 1,03 (d, J_Me,2 = J_Me,4 = 6,9 Hz, 2-Me e 4-Me), 1,26 (s, Me), 1,38 (s, 1-Me e 5-Me), 1,49 (s, Me), 2,58 (q, J_2,Me = J_4,Me = 6,9 Hz, H-2 e H-4), 4,18 (s, H-6 e H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 209,4 (C-3), 112,1 (C(Me)₂), 86,4 (C-6 e C-7), 82,1 (C-1 e C-5), 53,4 (C-2 e C-4), 26,2 (Me), 25,1 (Me), 19,1 (1-Me e 5-Me), 9,5 (2-Me e 4-Me). Análise elementar: Encontrado: C 66,13%, H 8,55%; C₁₄H₂₂O₄ requer C 66,12%, H 8,72%.

1,2a,4a,5-tetrametil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8 -oxabiciclo[3.2.1]octan-3a-ol (14) e 1,2a,4a,5-tetrametil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3 b-ol (15):

A uma solução do acetonídeo 13 (0,30 g, 1,18 mmol) em metanol anidro (20 mL), sob agitação magnética, adicionou-se boroidreto de sódio (0,045 g, 1,19 mmol). Após 2 h, foram adicionadas algumas gotas de água gelada, sob agitação magnética, e a mistura foi concentrada em evaporador rotatório. O fracionamento do sólido obtido por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/Et₂O 2:1) forneceu os álcoois isoméricos 14 (0,272 g, 1,063 mmol, 90%) e 15 (0,024 g, 0,095 mmol, 8%). Dados para 14: T_f = 176-178 ºC, sólido branco. IV (KBr, cm^-1) : 3445, 2980, 2908, 1450, 1382, 1369, 1266, 1250, 1209, 1086, 1071, 1027, 975, 942, 893, 859, 825, 770, 731. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 1,02 (d, J_Me,2 = J_Me,4 = 7,2 Hz, 2-Me e 4-Me); 1,26 (s, 1-Me e 5-Me), 1,33 (s, Me), 1,49 (s, Me), 1,61 (s, OH), 1,83 (dq, J_2,Me= J_4,Me = 7,2 Hz, J_2,3 = J_4,3 = 3,7 Hz, H-2 e H-4), 3,63 (t, J_3,2 = J_3,4 = 3,7 Hz, H-3), 4,82 (s, H-6 e H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 111,32 (C(Me)₂), 83,92 (C-6 e C-7), 83,04 (C-1 e C-5), 73,37 (C-3), 43,1 (C-2 e C-4), 26,46 (Me), 25,30 (Me), 19,31 (1-Me e 5-Me), 13,26 (2-Me e 4-Me). Análise elementar: Encontrado: C 65,29%, H 9,23%; C₁₄H₂₄O₄ requer C 65,60%, H 9,44%. Dados para 15: T_f = 127-129 ºC, sólido branco. IV (KBr, cm^-1) : 3443; 2924; 1463, 1379, 1213, 1169, 1135, 1086, 950, 897, 828, 790, 743. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 1,02 (d, J_Me,2 = J_Me,4 = 7,2 Hz, 2-Me e 4-Me), 1,26 (s, 1-Me e 5-Me), 1,33 (s, Me) , 1,49 (s, Me) , 1,59 (s, OH), 1,82 (dq, J_2,Me = J_4,Me = 7,2 Hz, J_2,3 = J_4,3 = 3,9 Hz, H-2 e H-4), 3,62-3,68 (m, H-3), 4,82 (s, H-6 e H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 111,31 (C(Me)₂), 83,94 (C-6 e C-7), 83,04 (C-1 e C-5), 73,31 (C-3), 43,93 (C-2 e C-4), 26,46 (Me), 25,31 (Me), 19,30 (1-Me e 5-Me), 13,27 (2-Me e 4-Me).

2,3-epoxi-1,2a,4a,5-tetrametil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8 -oxabiciclo[3.2.1]octano (16):

A uma solução do álcool 14 (0,10 g, 0,39 mmol) em piridina anidra (3 mL; 2,94 g, 37,7 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (1 mL; 1,63 g; 13,7 mmol). A mistura resultante foi mantida sob agitação magnética e banho de gelo durante 1 h. Em seguida, foram adicionadas gotas de solução de HCl (2 mol L^-1) até a completa neutralização da piridina. O produto foi extraído com diclorometano (5 x 20 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl, secada sobre MgSO₄ e concentrada em evaporador rotatório. A purificação do material obtido por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/Et₂O 4:1) forneceu o epóxido 16 (0,023 g, 0,09 mmol, 23%). T_f = 146-148 ^oC, sólido branco. IV (KBr, cm^-1) : 2977, 1455, 1379, 1370, 1353, 1279, 1255, 1213, 1167, 1140, 1117, 1081, 1058, 1043, 1017, 977, 955, 874. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 1,14 (d, J_Me,8 = 7,5 Hz, 8-Me), 1,23 (s, 4-Me), 1,36 (s, 11-Me), 1,48 (s, 4-Me), 1,52 (s, 7-Me), 1,63 (s, 1-Me), 2,50 (dq, J_8,Me = 7,5 Hz, J_8,9 = 0,9 Hz, H-8), 2,55 (d, J_9,8 = 0,9 Hz, H-9), 4,53 (d, J_2,6 = 6,0 Hz, H-2), 4,78 (d, J_6,2 = 6,0 Hz, H-6). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 112,5 (C-4), 84,2 (C-1), 83,8 (C-6), 82,6 (C-7), 81,2 (C-5), 51,6 (C-11), 47,0 (C-9), 40,0 (C-8), 26,4 (7-Me), 25,7 (11-Me), 25,4 (1-Me), 20,7 (4-Me), 18,7 (4-Me), 17,9 (8-Me). EM, m/z (%): 238 [M-O]^+• (2,7), 223 (1), 165 (3), 123 (6), 138 (3), 137 (14), 43 (100).

1,2a,4a,5-tetrametil-3-butil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8 -oxabiciclo[3.2.1]octan-3a-ol (17):

A uma solução do acetonídeo 13 (0,30 g; 1,2 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 mL), adicionou-se butil lítio (2,0 mL, solução 1,6 mol L^-1 em hexano, 3,2 mmol) a -78 ^oC, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente, por 16 h. Em seguida, foram adicionados 10 mL de água e o produto foi extraído com diclorometano (5 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (30 mL), secada sobre MgSO₄ e concentrada em evaporador rotatório. A purificação do sólido obtido por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/Et₂O 4:1) forneceu o álcool 17 (0,34 g; 1,09 mmol, 92%). T_f = 163-165 ºC, sólido branco. IV (KBr, cm^-1) : 3442; 2930; 1382; 1250; 1208; 1090; 1018; 889. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 0,89 (t, J_4',3'= 6,9 Hz, H-4'), 0,93 (d, J_2,Me = J_4,Me= 7,2 Hz, 2-Me e 4-Me), 1,12-1,20 (m, H-1' e H-2'), 1,21-1,32 (m, H-3'), 1,27 (s, 1-Me e 5-Me), 1,34 (s, Me), 1,49 (s, Me), 1,58 (s, OH), 1,75 (q, J_2,Me = J_4,Me = 7,2 Hz, H-2 e H-4), 4,83 (s, H-6 e H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 111,2 (C(Me)₂), 84,1 (C-6 e C-7), 83,0 (C-1 e C-5), 75,2 (C-3), 43,6 (C-2 e C-4), 38,4 (C-1'), 27,6 (C-2'), 26,5 (Me), 25,3 (Me), 23,4 (C-3'), 20,3 (1-Me e 5-Me), 14,2 (C-4'), 9,7 (2-Me e 4-Me). Análise elementar: Encontrado: C 70,06%, H 10,34%; C₁₈H₃₂O₄ requer C 69,19%, H 10,32%.

1,2a,4a,5-tetrametil-3-hexil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8 -oxabiciclo[3.2.1]octan-3a-ol (18):

A uma solução de magnésio (0,30 g, 12,3 mmol), e alguns cristais de iodo, em tetraidrofurano anidro (6 mL) adicionou-se 6 mL de uma solução de bromoexano (1,95 g; 11,8 mmol, 12 mL de tetraidrofurano anidro), sob atmosfera de nitrogênio em um intervalo de 1 h. A mistura foi mantida sob agitação magnética por 30 min. Em seguida adicionou-se o restante da solução de bromoexano durante 1 h e tetraidrofurano anidro (6 mL), mantendo-se a mistura sob agitação magnética por 1 h. Logo após foi adicionada a solução do acetonídeo 13 (0,60 g, 2,36 mmol, 12 mL de tetraidrofurano anidro) durante 1 h e a mistura foi mantida sob agitação magnética por 1 h. Adicionou-se em seguida 20 mL de solução saturada de NH₄Cl e procedeu-se à extração do produto com diclorometano (5 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl, secada sobre MgSO₄ anidro e concentrada em evaporador rotatório. O sólido amarelo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/Et₂O 4:1) fornecendo o álcool 18 (0,61 g, 1,78 mmol, 76%). T_f = 147-149 ºC, sólido branco. IV (KBr, cm^-1) : 3440, 2976, 2932, 2859, 1465, 1382, 1368, 1251, 1208, 1168, 1156, 1139, 1113, 1092, 1073, 1019, 979, 963, 947, 883, 826, 796, 538. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 0,84 (t, J_6',5' = 6,0 Hz, H-6'), 0,89 (d, J_Me,2 = J_Me,4 = 6,9 Hz, 2-Me e 4-Me), 1,12-1,45 (m, H-1', H-2', H-3', H-4', H-5', OH), 1,22 (s, 1-Me e 5-Me), 1,29 (s, Me), 1,45 (s, Me), 1,72 (q, J_2,Me = J_4,Me = 7,2 Hz, H-2 e H-4), 4,78 (s, H-6 e H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 111,2 (C(Me)₂), 84,1 (C-6 e C-7), 83,0 (C-1 e C-5), 77,4 (C-1'), 75,2 (C-3), 43,6 (C-2 e C-4), 38,7 (C-2'), 31,9 (C-3'), 29,9 (C-4'), 26,5 (Me), 25,3 (Me), 22,8 (C-5'), 20,3 (1-Me e 5-Me), 14,3 (C-6'), 9,7 (2-Me e 4-Me). Análise elementar: Encontrado: C 70,60%, H 10,13%; C₂₀H₃₆O₄ requer C 70,59%, H 10,59%.

1,2a,4a,5-tetrametil-3-decil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8 -oxabiciclo[3.2.1]octan-3a-ol (19):

O álcool 19 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para 18, utilizando-se bromodecano (2,6 g; 11,7 mmol, 12 mL de tetraidrofurano anidro) e obtido com rendimento de 80% (0,747 g, 1,88 mmol). T_f = 106-108 ºC, sólido branco. IV (KBr, cm^-1) : 3445, 2977, 2924, 2851, 1464, 1382, 1253, 1212, 1167, 1139, 1092, 1071, 1019, 979, 962, 946, 884. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 0,83 (t, J_10',9' = 6,6 Hz, H-10'), 0,88 (d, J_Me,2 = J_Me,4 = 6,9 Hz, 2-Me e 4-Me), 1,03-1,42 (m, H-1', H-2', H-3', H-4', H-5', H-6', H-7', H-8', H-9', OH), 1,21 (s, 1-Me e 5-Me), 1,29 (s, Me), 1,44 (s, Me), 1,70 (q, J_2,Me = J_4,Me = 7,2 Hz, H-2 e H-4), 4,78 (s, H-6 e H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 111,2 (C(Me)₂), 84,1 (C-6 e C-7); 83,0 (C-1 e C-5); 75,2 (C-3); 43,6 (C-2 e C-4); 38,7 (C-1'); 32,1 (C-2'); 30,3 (C-3'), 29,9 (C-4'), 29,8 (C-5'), 29,7 (C-6'), 29,6 (C-7'), 29,5 (C-8'), 26,5 (Me), 25,4 (Me), 22,9 (C-9'), 20,3 (1-Me e 5-Me), 14,3 (C-10'), 9,7 (2-Me e 4-Me). Análise elementar: Encontrado: C 73,46%, H 11,28%; C₂₄H₄₄O₄ requer C 72,68%, H 11,18%.

1,2a,4a,5-tetrametil-3-butil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (20):

A uma solução do álcool 17 (0,10 g, 0,32 mmol) em piridina anidra (3 mL; 2,94 g, 37,7 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (1 mL; 1,63 g; 13,7 mmol). A mistura resultante foi mantida sob agitação magnética e banho de gelo durante 1 h. Em seguida, foram adicionadas gotas de solução de HCl (2 mol L^-1) até a completa neutralização do excesso de piridina. O produto foi extraído com diclorometano (5 x 20 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl, secada sobre MgSO₄ e concentrada em evaporador rotatório. A purificação do material obtido por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/Et₂O 10:1) forneceu o alqueno 20 (óleo amarelo claro) (0,084 g, 0,28 mmol, 89%). IV (filme líquido, cm^-1) : 2858, 1456, 1377, 1342, 1278, 1255, 1208, 1164, 1126, 1083, 1057, 1019, 961; 911, 892, 875, 825. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 0,87 (t, J_4',3' = 6,9 Hz, H-4'), 0,97 (d, J_Me,4 = 7,5 Hz, 4-Me), 1,23 (s, 5-Me), 1,27-1,31 (m, 2xMe, H-2' e H-3'), 1,49 (s, 1-Me), 1,59 (s, 2-Me), 1,82-2,28 (2m, H-1'), 2,38-2,51 (m, H-4), 4,27 (d, J_6,7 = 5,7 Hz, H-6), 4,49 (d, J_7,6 = 5,7 Hz, H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 134,1 (C-2), 130,6 (C-3), 111,9 (C(Me)₂), 86,1 (C-6), 84,2 (C-5), 82,6 (C-7), 82,1 (C-1), 41,4 (C-4), 30,5 (C-2'), 29,9 (C-3'), 28,7 (C-1'), 26,5 (1-Me), 25,5 (5-Me), 23,0 (C-4'), 20,2 (Me), 17,2 (Me), 14,2 (2-Me), 13,4 (4-Me). Análise elementar: Encontrado: C 71,58%, H 9,55%; C₁₈H₃₀O₃ requer C 73,42%, H 10,23%.

1,2a,4a,5-tetrametil-3-hexil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8 -oxabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (21) e 1,2a,4a,5-tetrametil-3-decil-6,7-exo-isopropilidenodioxi-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (22):

Os alquenos 21 e 22 foram preparados de acordo com o procedimento descrito para 20, sendo utilizados 0,20 g dos álcoois 18 (0,59 mmol) e 19 (0,52 mmol). O alqueno 21 foi obtido com rendimento de 87% (0,165 g, 0,51 mmol) e 22 obtido com rendimento de 82% (0,157 g, 0,28 mmol). Dados de 21: IV (filme líquido, cm^-1) : 2930, 2857, 1458, 1378, 1255, 1209, 1163, 1126, 1084, 1056, 1025, 959, 912, 882, 734. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 0,83 (t, J_6',5' = 6,6 Hz, H-6'), 0,95 (d, J_Me,4= 7,2 Hz, 4-Me); 1,21 (s, 5-Me), 1,22-1,42 (m, 2xMe, H-2', H-3', H-4', H-5'), 1,47 (s, 1-Me), 1,58 (s, 2-Me), 1,84-2,02 (2m, H-1'), 2,36-2,48 (m, H-4), 4,26 (d, J_6,7 = 5,7 Hz, H-6), 4,47 (d, J_7,6 = 5,7 Hz, H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 134,1(C-2), 130,5 (C-3), 111,9 (C(Me)₂), 86,1 (C-6), 84,2 (C-5), 82,6 (C-7), 82,1 (C-1), 41,4 (C-4), 31,9 (C-2'), 29,6 (C-3'), 29,0 (C-1'), 28,3 (C-4'), 26,5 (1-Me), 25,6 (5-Me), 22,9 (C-5'), 20,2 (Me), 17,2 (Me), 14,3 (C-6'), 14,2 (2-Me), 13,4 (4-Me). Análise elementar: Encontrado: C 73,83%, H 9,72%; C₂₀H₃₄O₃ requer C 74,49%, H 10,63%. Dados de 22: IV (filme líquido, cm^-1) : 2925, 2854, 2243, 1378, 1344, 1255, 1209, 1166, 1127, 1085, 1057, 1020, 959, 911, 875, 734. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃) d: 0,84 (t, J_10',9' = 6,0 Hz, H-10'), 0,95 (d, J_Me,4= 7,5 Hz, 4-Me), 1,29 (s, 5-Me), 1,16-1,32 (m, 2xMe, H-2', H-3', H-4', H-5', H-6', H-7', H-8' e H-9'), 1,48 (s, 1-Me), 1,58 (s, 2-Me), 1,80-2,06 (2m, H-1'), 2,38-2,48 (m, H-4), 4,26 (d, J_6,7 = 6,0 Hz, H-6), 4,48 (d, J_7,6 = 6,0 Hz, H-7). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 134,2 (C-2), 130,6 (C-3), 111,9 (C(Me)₂), 86,2 (C-6), 84,2 (C-5), 82,6 (C-7), 82,1 (C-1), 41,4 (C-4), 32,1 (C-2'), 31,8 (C-3'), 29,9 (C-4'), 29,8 (C-5'), 29,7 (C-6'), 29,6 (C-7'), 29,0 (C-1'), 28,4 (C-8'), 26,6 (1-Me), 25,6 (5-Me), 22,9 (C-9'), 20,2 (Me), 17,2 (Me), 14,4 (C-10'), 14,2 (2-Me), 13,5 (4-Me). Análise elementar: Encontrado: C 75,30%, H 10,21%; C₂₄H₄₄O₃ requer C 76,14%, H 11,18%.

Ensaios biológicos

A avaliação da atividade fitotóxica dos compostos sintetizados foi realizada em laboratório utilizando-se como plantas-teste Sorghum bicolor L. e Cucumis sativus L., conforme metodologia adaptada da literatura¹⁰. Foram preparadas soluções dos compostos 14 e 17-22 em diclorometano, na concentração de 100 µg mL^-1. Os experimentos foram conduzidos em placas de Petri de 6 cm de diâmetro, nas quais foram adicionados 2 mL de cada solução. As placas foram deixadas à temperatura ambiente até a evaporação do solvente. Em seguida foram adicionados 2 mL de água e 20 sementes da planta-teste, previamente esterilizadas por imersão durante 10 min em solução a 20% de hipoclorito de sódio. As placas foram incubadas a 25 ^oC, sob luz fluorescente (8 x 40 W), por um período de dois dias, quando então os comprimentos das raízes foram medidos. As percentagens de inibição foram calculadas tendo-se como referência os dados obtidos no tratamento controle. O delineamento experimental foi inteiramente casualizado com quatro repetições. Todos os dados obtidos foram analisados estatisticamente e para comparação das médias utilizou-se o teste de Tukey a 5% de probabilidade¹¹.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Síntese

A reação de cicloadição [3+4] entre cátions oxialílicos, gerados in situ a partir de a-halocetonas, e dienos é de grande aplicação para o preparo de carbociclos de sete membros e de outras moléculas mais complexas^7,12,13. Os derivados do 1,2a,4a,5-tetrametil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (11) foram preparados de acordo com a metodologia apresentada no Esquema 1.

A reação de cicloadição [3+4] entre o cátion oxialílico I (Esquema 2), gerado a partir da 2,4-dibromopentan-3-ona (12) e 2,5-dimetilfurano, forneceu o cicloaduto 11, intermediário para as subseqüentes transformações químicas. O baixo rendimento obtido no preparo do cicloaduto 11 (37%) pode ser atribuído à instabilidade alcançada no estado de transição da reação (Esquema 2), em decorrência da utilização de um dieno dissubstituído⁷. Os estados de transição II e III são consideravelmente menos estáveis no caso do 2,5-dimetilfurano, em relação ao furano. Considerando que a conformação em W (I) é a conformação predominante para cátions oxialílicos dissubstituídos pode-se, portanto, obter cicloadutos com estereoquímica aa (IV) ou bb (V). A predominância do estereoisômero aa é um reflexo da maior prevalência do estado de transição II.

A oxidação do alqueno 11, utilizando-se peróxido de hidrogênio em presença de tetróxido de ósmio, resultou no diol correspondente, que foi convertido, sem purificação prévia, no acetonídeo 13, após tratamento com acetona, em presença de ácido p-toluenossulfônico e sulfato de cobre anidro. A fórmula molecular C₁₄H₂₂O₄ para 13 foi deduzida pela análise elementar. O espectro no infravermelho de 13 mostrou absorção em 1707 cm^-1, que caracterizou o grupo carbonila. Os sinais simples em d 1,26 e d 1,49 observados no espectro de RMN ¹H de 13 foram atribuídos aos hidrogênios metílicos do grupo isopropilidenodioxi. A oxidação de 11 também se confirmou pelo deslocamento químico observado para os hidrogênios H6 e H7, que se encontram em ambiente eletrônico de maior blindagem no acetonídeo 13 (d 4,18), quando comparados com o sinal de ambos no alqueno 11 (d 6,00).

Partindo-se do acetonídeo 13, metodologias distintas foram utilizadas para o preparo de álcoois derivados. A redução de 13 com boroidreto de sódio, em metanol, forneceu os álcoois 14 (isômero endo, 90%) e 15 (isômero exo, 8%). A formação preferencial do isômero endo deve-se à facilidade de ataque do agente redutor à face menos impedida da molécula. A endo-seletividade observada está de acordo com a estereoquímica descrita em reações de redução de vários biciclos halogenados do tipo 8-oxabiciclo-[3.2.1]oct-6-en-3-ona com hidreto de lítio de alumínio¹⁴, que resultaram somente nos respectivos álcoois endo. Exceção ocorreu com o (2-endo)-2-cloro-2,4,4-trimetil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona, um biciclo tetrassubstituído nas duas posições a em relação à carbonila, onde foi obtida uma mistura dos álcoois 3-endo:3-exo na proporção 78:22¹⁴.

A adição do grupo butil à carbonila do acetonídeo 13 foi realizada através da reação com butil lítio, fornecendo o álcool 17. A absorção em 3442 cm^-1, observada no espectro no infravermelho identificou o grupo hidroxila na estrutura de 17. O sinal dos hidrogênios H2 e H4 no espectro de RMN ¹H são consideravelmente importantes para a determinação estrutural dos álcoois oriundos de 13 pois, em decorrência da ausência do grupo carbonila, esses hidrogênios terão valores de deslocamentos químicos menores, em relação aos mesmos hidrogênios no acetonídeo 13. Por exemplo, o sinal dos hidrogênios H2 e H4 em 13 foi observado em d 2,58, enquanto para o álcool 17 esse sinal foi observado em d 1,75. O espectro de RMN ¹³C de 17 apresentou sinal em d 75,2, relativo ao carbono C3, e sinais em d 14,2, d 23,4, d 27,6 e d 38,4 que caracterizaram os carbonos do grupo butil.

O sucesso da metodologia com utilização de aril lítio⁵ para a obtenção dos aril álcoois 5, 6 e 7 motivou-nos a preparar aril álcoois derivados do acetonídeo 13. Contrariamente, as tentativas de reação de 13 com os brometos de fenila, de 4-fluorofenila e de 4-metoxifenila não resultaram nos álcoois correspondentes sendo, em todos os casos, apenas recuperado o material de partida. A dificuldade de ataque à carbonila pode ser devida à presença adicional dos grupos metila nos carbonos C1 e C5 que, provavelmente, interagem com as outras metilas nos carbonos C2 e C4. Essa interação altera a conformação da molécula e, certamente, dificulta a aproximação de nucleófilos volumosos à carbonila, como nos casos dos reagentes utilizados.

Diante de tais resultados, partiu-se para a reação de Grignard como metodologia alternativa para o preparo de álcoois. O tratamento de 13 com brometo de fenilmagnésio⁴ não resultou no aril álcool desejado, evidenciando-se novamente o possível impedimento espacial para adição à carbonila. Entretanto, o sucesso da reação utilizando-se brometo de hexilmagnésio e brometo de decilmagnésio⁴, que resultou nos álcoois 18 e 19, respectivamente, com rendimentos superiores a 75%, mostrou que a estrutura do nucleófilo é determinante para o ataque à carbonila do acetonídeo 13. A análise elementar de 18 e 19 foi consistente com as fórmulas moleculares C₂₀H₃₆O₄ e C₂₄H₄₄O₄, respectivamente. Os substituintes hexil e decil foram corretamente identificados nos espectros de RMN ¹H e RMN ¹³C de 18 e 19, respectivamente.

O procedimento utilizado para a desidratação dos álcoois 17, 18 e 19 foi a reação com cloreto de tionila, em presença de piridina¹⁵, que forneceu os alquenos 20, 21 e 22 com rendimentos de 89%, 87% e 82%, respectivamente. A estrutura dos alquenos foi definida mediante análises espectroscópicas e elementar, cujos resultados confirmaram as estruturas propostas e fórmulas moleculares, em todos os casos. A análise dos espectros de RMN ¹H é, especialmente, comprobatória para a determinação estrutural dos alquenos em questão. Conseqüência imediata da formação da ligação C=C endocíclica é a perda de simetria molecular, que ocasiona aumento no número de sinais no espectro de RMN ¹H e modificação no padrão de multiplicidade de alguns sinais dos alquenos, em relação aos dos álcoois. Os hidrogênios H6 e H7, observados como sinal simples no espectro dos álcoois, foram identificados nos alquenos como dupletos distintos. Os carbonos olefínicos C2 e C3 de 20, 21 e 22 foram devidamente identificados no espectro de RMN ¹³C dos alquenos pelos sinais em d 134,1 ou 134,2 (C2) e d 130,5 ou 130,6 (C3).

Inusitadamente, a reação de desidratação do álcool 14 resultou no epóxido 16, cuja análise dos dados espectroscópicos é consistente com a estrutura proposta. Modificações aparentes foram observadas no espectro de RMN ¹H de 16, quando comparado com o espectro dos alquenos 20, 21 e 22. A presença do epóxido na molécula altera o deslocamento químico dos hidrogênios nas proximidades do átomo de oxigênio, como é o caso dos grupos metila que, em relação aos alquenos, apresentaram deslocamentos químicos distintos. Os sinais em d 51,6 e d 47,0 presentes no espectro de RMN ¹³C de 16 foram atribuídos aos carbonos C11 e C9, respectivamente. Todos os deslocamentos químicos em RMN ¹H e RMN ¹³C foram confirmados através de experimentos COSY.

A estereoquímica cis do epóxido, em relação ao átomo de oxigênio em ponte, foi atribuída referenciando-se no valor da constante de acoplamento observada para o hidrogênio H9 (d 2,55, J_9,8 = 0,9 Hz), uma vez que o ângulo diedro entre H8 e H9 não é favorável ao acoplamento (f ~ 90^o). Caso fosse obtido o epóxido endo, esperar-se-ia um maior valor para J_9,8 pois o referido ângulo se aproximaria de 30^o.

A Figura 1 apresenta os principais dados de nOe para o epóxido 16. O valor de nOe observado em H2 (3,9%), mediante irradiação sobre os hidrogênios metílicos em C11, é especialmente importante pois confirma a interação espacial entre esses hidrogênios em decorrência da estereoquímica exo do epóxido.

A reação de desidratação do alqueno 14 utilizando-se cloreto de tionila e piridina foi realizada sucessivas vezes e, em todos os casos, foi obtido como produto o epóxido 16. A formação de epóxidos através da reação de álcoois com cloreto de tionila e piridina é, para os autores, desconhecida uma vez que não foi encontrada na literatura referência à ocorrência de epoxidação sob as condições acima descritas.

Ensaios biológicos

A atividade de um herbicida não é determinada somente pela estrutura molecular ou pela presença de determinados grupos funcionais. Há de se considerar outros fatores tais como absorção, translocação, metabolismo e sensibilidade da planta a possíveis metabólitos¹⁶.

Os ensaios preliminares para avaliação da atividade herbicida devem ser realizados com plantas de fácil germinação, com rápido crescimento inicial e que também permitam respostas visíveis. De acordo com os resultados obtidos nos ensaios preliminares, novas metodologias para avaliação do potencial herbicida são planejadas buscando-se ensaios de maior especificidade e com diferentes tipos de respostas.

O potencial herbicida dos compostos sintetizados foi avaliado sobre Sorghum bicolor L. e Cucumis sativus L., cujos resultados estão apresentados na Tabela 1.

Os resultados alcançados com os compostos 14 e 17-22, utilizando-se como plantas-teste S. bicolor e C. sativus, mostraram que a atividade herbicida foi pouco pronunciada para os derivados do 1,2a,4a,5-tetrametil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (11). A maior atividade herbicida dos compostos, expressa em percentagem de inibição do crescimento radicular, somente foi observada sobre C. sativus (Tabela 1). Observou-se que os compostos 14 e 21 provocaram taxa de inibição do sistema radicular de C. sativus de 40% e 42,7%, respectivamente. Nesse mesmo ensaio observou-se ainda efeito de indução ao crescimento radicular promovido pelos compostos 17 (37,3%), 18 (40%) e 20 (26,7%). No ensaio com S. bicolor, os álcoois 14 e 17 não afetaram o crescimento do sistema radicular, em relação ao tratamento controle. Para os demais compostos observou-se efeito de indução do crescimento radicular com taxas variando de 12,2% (20) a 26% (19).

CONCLUSÃO

O sucesso da metodologia de cicloadição [3+4] para o preparo de derivados do 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (1) estimulam o avanço nas pesquisas para a busca de novos derivados com ação herbicida e/ou reguladora do crescimento de plantas. Álcoois e alquenos derivados do 1,2a,4a,5-tetrametil-8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (11) foram preparados através da reação de cicloadição [3+4] entre 2,4-dibromopentan-3-ona (12) e 2,5-dimetilfurano. A reação de desidratação do álcool 14 forneceu, inesperadamente, o epóxido 16 cuja estrutura foi confirmada mediante a utilização de experimentos COSY e nOe diferencial. Os compostos 14 e 17, na concentração de 100 µg g^-1, mostraram-se inativos nos ensaios realizados com S. bicolor. Sob as mesmas condições, observou-se efeito de indução ao crescimento radicular de S. bicolor para os compostos 18-22. O ensaio com C. sativus demonstrou o potencial regulador sobre o crescimento de plantas dos compostos sintetizados, sob as mesmas condições do ensaio realizado com S. bicolor. O alqueno 21 apresentou o maior efeito inibitório (42,7%) e a maior taxa de indução (40%) foi observada para o álcool 18.

AGRADECIMENTOS

À CAPES pela bolsa de estudo (C. A. Filomeno) e ao CNPq pelas bolsas de pesquisa (A. J. Demuner e L. C. A. Barbosa) e à Fundação de Amparo à Pesquisa de Minas Gerais (FAPEMIG) e ao CNPq pelo apoio financeiro. Agradecemos o Prof. Dr. O. W. Howarth (Warwick, UK) por sugestões apresentadas durante o desenvolvimento do trabalho.

Recebido em 24/4/03

aceito em 26/9/03

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Maio 2004
• Data do Fascículo
  Abr 2004

Histórico

• Recebido
  24 Abr 2003
• Aceito
  26 Set 2003