Insuficiência renal aguda em paciente tratada com ATRA e anfotericina B: relato de caso

Acute renal failure in patient treated with ATRA and amphotericin B: case report

RELATO DE CASO

Insuficiência renal aguda em paciente tratada com ATRA e anfotericina B: relato de caso

Acute renal failure in patient treated with ATRA and amphotericin B: case report

Gelcimar Moresco^I; Flávia Martinello^II; Liliete Canes Souza^III

^IUniversidade Federal de Santa Catarina (UFSC)

^IIFaculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP); UFSC

^IIIInstituto do Coração da USP; UFSC

^{Correspondência}

R ESUMO

O presente relato apresenta o caso clínico de uma paciente com leucemia promie-locítica aguda tratada com ácido todo-transretinoico (ATRA), que apresentou suspeita de síndrome do ácido transreti-noico (síndrome de ATRA). Com a ocor-rência de leucopenia febril inespecífica, foram associados ao tratamento antimi-crobianos e antifúngicos. A diminuição da função renal, observada inicialmente, contribuiu para a suspeita de síndrome de ATRA, que foi agravada pelos antifúngi-cos. Assim, o uso de ATRA foi suspenso, mas somente 8 dias depois foi caracteriza-da pneumonia e descartada a hipótese de síndrome de ATRA. Nesse contexto, foi discutida a nefrotoxicidade do ATRA e a potencialização desse efeito adverso pelo uso de antifúngicos nefrotóxicos, em par-ticular da anfotericina B, assim como a im-portância do diagnóstico diferencial entre síndrome de ATRA e doença infecciosa.

Palavras-chave: tretinoína, anfotericina B, insuficiência renal, insuficiência renal aguda.

A BSTRACT

This is a report of the case of a patient with acute promyelocytic leukemia treated with all trans-retinoic acid (ATRA), who had suspected all-trans retinoic acid syndrome (ATRA syndrome). The nonspecific febrile leukopenia observed justified the association with antimicrobial and antifungal therapy. Signs and symptoms contributed to the sus-picion of ATRA syndrome, and renal func-tion was impaired by the combination with antifungal agents. The decrease in renal function observed initially contributed to the suspicion of ATRA syndrome and was aggravated by antifungals. Thus, the use of ATRA was discontinued. Eight days after the pneumonia characterization, the possibil-ity of ATRA syndrome was dismissed. In this context, ATRA’s nephrotoxicity and the syn-ergic adverse effect by the use of nephrotoxic antifungal agents were discussed, particularly amphotericin B, as well as the importance of differential diagnosis between ATRA syn-drome and infectious diseases.

Keywords: tretinoin, amphotericin B. ATRA syndrome, acute renal failure.

INTRODUÇÃO

A leucemia promielocítica aguda (LPA) com translocação t (15;17) corresponde a cerca de 20 a 25% das leucemias mieloides agudas nos países latino-americanos.¹ A LPA é tratada com um fármaco específico, o ácido todo-transretinoico (ATRA), que induz diretamente a diferenciação celular na medula óssea, inibindo o crescimento das células leucêmicas e facilitando a pró-apoptose celular.^1,2 O tratamento com o ATRA aumenta a remissão completa e a sobrevida livre de doença em cerca de 90 e 80% dos pacientes, respectivamente.^3,4

Embora o ATRA seja bem tolerado, 5 a 20% dos pacientes sofrem efeitos adversos graves como, por exemplo, os que consti-tuem o quadro conhecido como síndrome do ácido retinoico (síndrome de ATRA).¹ O diagnóstico dessa síndrome é substan-cialmente clínico e baseia-se na presença de pelo menos quatro dos seguintes sin-tomas descritos por Frankel et al.:⁵ febre, insuficiência respiratória, infiltrados pul-monares, hipotensão, derrame pleural, ga-nho de peso inexplicado, hepatomegalia e insuficiência renal aguda.^5,6 Nesse sentido, a síndrome de ATRA pode ser confundida com complicações comuns à LPA, particularmente sep-se e pneumonia.⁷

Além disso, a ocorrência de efeitos adversos isola-dos do ATRA também é relatada na literatura como, por exemplo, a lesão renal, uma vez que sua principal via de depuração é o rim.^8,9 Essa lesão pode ser agra-vada quando o paciente já tem histórico de doença renal¹⁰ ou na ocorrência de toxicidade da farmacote-rapia associada ao ATRA.^9,11

A terapia empírica antimicrobiana é prática comum entre pacientes imunodeprimidos e com neutropenia febril, visto que infecções são comuns a estes.¹² Assim, pacientes com LPA em tratamento com ATRA podem necessitar de terapia antifúngica.^13-15 A anfotericina B (AB), desde sua descoberta em 1955,^16,17 permanece o antimicrobiano de escolha para essa prática assim co-mo para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas confirmadas.^16,18 Todavia, a AB está associada com efeitos adversos crônicos e agudos, especialmente a nefrotoxicidade que pode refletir em dano renal e dis-túrbio eletrolítico (hipocalemia e hipomagnesemia). A nefrotoxicidade é frequente, grave e está relacionada ao aumento do risco de morte principalmente quando o tratamento com AB for associado a outros fármacos nefrotóxicos.^18-20

RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino com 47 anos e com superfí-cie corporal de 1,8 m² (68,8 kg, 1,71 m) ingressou no Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina (HU-UFSC) com diagnóstico de LPA com translocação t (15;17), apresentando-se febril (38,6ºC), com palidez, astenia, dor de cabeça e sangramento re-tal. A análise do sangue periférico mostrou tromboci-topenia (63.000/mm³), blastos circulantes, neutropenia (94/mm³) e eritrograma com parâmetros diminuídos (hemácias: 2,63 milhões/mm³; hemoglobina: 7,6 g/dL; hematócrito: 22,8%), caracterizando os quadros de neutropenia febril e anemia. Os exames de hemocultura e urocultura foram negativos, e o foco infeccioso não foi determinado. Para o quadro de neutropenia febril foi administrado dipirona 500 mg por via oral (VO) e cefe-pima 2 g por via endovenosa (EV), a cada 8 horas, co-mo terapia empírica, pois o agente infeccioso não havia sido isolado. Concomitantemente, foi iniciada terapia citostática com citarabina 370 mg/m²/dia EV por 7 dias, mitoxantrona 20 mg/m²/dia EV por 3 dias e ATRA 40 mg/m²/dia VO de forma contínua. No 3º dia, a paciente evoluiu com neutropenia febril e pancitopenia. No 7º dia, nova hemocultura e urocultura foram realizadas, as quais permaneceram negativas. Também nesse dia, a paciente apresentou, no exame clínico, úlcera de mucosa oral e lesões brancas destacáveis em orofaringe, caracte-rísticas de candidíase, sendo introduzido o antifúngico fluconazol 200 mg/dia VO. A paciente continuou apre-sentando picos febris (37,5 a 38,1ºC) e o fluconazol foi substituído por AB 30 mg/dia EV (6 horas de infusão) no 13º dia. Ainda nesse dia o exame de urina mostrou numerosas hemácias (55.000/mL), com vestígios de he-moglobina e proteína (aproximadamente 30 e 50 mg/ dL, respectivamente, usando teste semiquantitativo), ca-racterizando o comprometimento renal. No 14º dia, a paciente apresentou astenia intensa e hepatomegalia. O tratamento com ATRA permaneceu até o 16º dia quan-do a paciente apresentou dispneia, que foi relacionada à infusão de AB. Além disso, sinais de congestão pulmo-nar (dispneia, broncoespasmo e insuficiência respirató-ria), hepatomegalia e oligúria, somados ao ganho de 4 kg de peso corpóreo contribuíram para a suspeita de síndrome de ATRA. Neste momento, a administração de ATRA foi suspensa e a terapia com dexametasona 10 mg EV a cada 12 horas foi aplicada com intuito de im-pedir a evolução da síndrome. O tratamento com o cor-ticoide foi mantido por 14 dias. A paciente evoluiu com dispneia, broncoespasmos e picos febris (37,2 a 38,4ºC). No 17º dia, o antibiótico cefepima foi substituído pelo meropenem 1 g EV a cada 8 horas, mantendo a tera-pia empírica. Foram observados episódios de diarreia no 10° dia e entre o 15° e 18° dias, que podem ter sido decorrentes da quimioterapia ou cefepima. Apesar da te-rapia de reposição hidroeletrolítica ter sido introduzida desde o início do tratamento (Figura 1), os valores de potássio continuaram diminuindo (Figura 2). No 19º dia a paciente foi transferida para a Unidade de Tratamento Intensivo (UTI) apresentando insuficiência respiratória por hemorragia pulmonar, oligúria e hipocalemia inten-sa. Entre o 17° e 21° dias, foram observadas diminuição da diurese (o débito urinário não foi registrado no prontuário) e elevação de ureia e creatinina (Figura 2), indicando aumento do comprometimento renal, o que levou à suspensão da terapia com AB no 21º dia. Nesse período, a paciente manteve-se febril (38 a 38,4ºC), com sangramento oral e uretral e taquicardia. O hemograma demonstrou leucopenia, plaquetopenia e anemia (Figura 3). No 22º dia, suspeitou-se de pneumonia e, como a febre (38,3 ºC) permaneceu, a terapia com meropenem foi mantida. No 24º dia, a hemocultura (colhida no 16º dia) foi positiva para Klebsiella pneumoniae. A pacien-te ficou internada por mais 14 dias para recuperação, respondeu bem ao tratamento apresentando melhora clínica pulmonar, renal e da mucosite oral, manteve-se afebril depois do 28º dia e recebeu alta da UTI no 32º dia. Um novo ciclo de terapia citostática foi iniciado no 37º dia com metotrexato 7,5 mg/m²/dia EV e ATRA 20 mg/m²/dia VO. No hemograma, o leucograma apresen-tou remissão celular, o quadro de anemia melhorou e o número de plaquetas normalizou. A paciente recebeu alta no 39º dia e foi orientada a manter a terapia com ATRA 20 mg/m²/dia VO.

A divulgação desse caso foi aprovada pelo Comitê de Ética em Seres Humanos da instituição.

DISCUSSÃO

A síndrome de ATRA é responsável por mortalidade superior a 2% entre os pacientes que fazem uso de ATRA.²¹ A dose de ATRA prescrita para a paciente foi anormalmente recomendada para portadores de LPA.^9-11,13 Contudo, os sintomas apresentados pela paciente, juntamente dos exames de cultura negati-vos e hemoglobinúria no exame de urina, levantaram a suspeita de síndrome de ATRA. O ATRA foi ime-diatamente suspenso e a terapêutica com corticoide introduzida. Esse procedimento está de acordo com Jácomo et al.,¹ que relatam a necessidade de rápi-da identificação dos sintomas e o início precoce do tratamento, pois a síndrome de ATRA leva à dimi-nuição da sobrevida. Segundo esses autores, além da interrupção temporária do ATRA, a dexametasona deve ser administrada na dose de 10 mg a cada 12 horas, por pelo menos 3 a 4 dias ou até resolução dos sintomas.

A terapia com ATRA ou sua associação com flu-conazol (dose cumulativa de 1.200 mg) acarretou em comprometimento da função renal (hipocalemia, oli-gúria, proteinúria e hemoglobinúria). Sastre et al.,⁹ observaram que, dentre 14 pacientes tratados com ATRA: ácido todo-transretinoico; FLU: fluconazol; AB: anfotericina B; MERO: meropenem. As linhas pontilhadas representam o intervalo de referência dos parâmetros hematológicos.

ATRA e que desenvolveram síndrome de ATRA, 6 apresentaram quadro de insuficiência renal aguda e necessitaram de terapia de reposição hidroeletrolítica. Além disso, também relataram que o envolvimento renal em pacientes com síndrome de ATRA é pouco citado na literatura. Outro estudo com 732 pacientes com LPA tratados com ATRA demonstrou que 10 pa-cientes foram a óbito pelo desencadeamento da sín-drome de ATRA e que o dano renal esteve envolvido em todas as mortes.⁶

A função renal da paciente foi agravada pela administração de 240 mg de AB (dose cumulativa), que pode ser observada pelo rápido aumento de creatinina e ureia, além da diminuição de potássio sérico, apesar da corticoterapia e da manutenção hidroeletrolítica. Entre os fármacos conhecidos por causarem danos renais, incluem-se os antibióticos e anti-iflamatórios não esteroidais e, entre os mais importantes agentes causais de necrose tubular aguda, estão os aminoglicosídeos, agentes de contraste radiológicos, ciclosporina e AB.²² É importante relatar que as monoterapias com cefepima e meropenem, administradas à paciente são tão efetivas quanto a terapia combinada para o tratamento de paciente com neutropenia febril e apresentam a vantagem de possibilitar a associação a outros fármacos nefrotóxicos.^23,24 Por isso, naquele momento não foi considerada a possibilidade de nefrotoxicidade pela associação de ATRA e cefepima (dose cumulativa de 32 g). Aliás, não foram encontrados relatos na literatura de interação entre cefepima e ATRA, o que não descarta a possibilidade de potencialização da nefrotoxicidade como resultado dessa interação. Por conseguinte, o agravamento da função renal foi atribuído a AB.

ATRA é derivado da vitamina A e metabolizado através do fígado via enzima citocromo P-450 nos metabólitos 4-oxo ATRA, oxo 13-cis ácido retinoico e outros isômeros que são excretados como glicuroní-deo na bile e, principalmente, pelo rim.²⁵ Os derivados triazólicos, como fluconazol, inibem o catabolismo do ATRA via citocromo P-450, o que pode levar ao aumento na concentração plasmática de ATRA.^11,25,26 Assim, essa associação pode ter apenas propiciado as alterações renais que foram agravadas com adminis-tração de AB.

A AB, assim como o ATRA, também tem o rim como via principal de excreção.²⁷ A nefrotoxicidade é o efeito adverso mais comum da AB e é agrava-da quando já existe algum comprometimento renal.

Sendo os principais mecanismos nefrotóxicos obser-vados os aumentos da resistência da arteríola afe-rente e/ou da permeabilidade tubular. O aumento da resistência da arteríola aferente diminui o fluxo sanguíneo renal e a filtração glomerular, sendo pro-vavelmente a explicação para o aumento da concen-tração da creatinina plasmática. A maior permeabili-dade da membrana luminal tubular aos cátions K⁺ e H⁺ resulta da formação de poros intramembranosos após ligação de AB ao colesterol da membrana, fa-cilitando a perda de K⁺ através da urina e a diminuição do K⁺ plasmático.^16,18,28,29 A paciente apresentou diminuição do fluxo sanguíneo renal, que culminou em oligúria, elevação da creatinina e diminuição do potássio séricos durante a administração de ATRA e AB. Embora a terapia com AB ocasione hiponatre-mia e hipomagnesemia, os valores séricos de sódio e do magnésio da paciente se mantiveram dentro dos limites de referência desde a internação até a alta hospitalar, provavelmente devido à terapia hidroeletrolítica. Outro mecanismo relacionado ao dano renal comum ao ATRA e à AB é a lesão endotelial induzida pela hipotensão.^7,9

Acredita-se que o dano renal induzido isolada-mente pelo ATRA também esteve presente durante o tratamento da paciente, independentemente da ocor-rência da síndrome de ATRA e embora seja pouco relatado na literatura. Outros autores relataram ne-crose tubular ou cortical aguda como consequência do uso de ATRA;^7,11 assim, em pacientes com dis-função hepática e renal, sua administração não é recomendada.¹⁰

Nesse sentido, a toxicidade renal observada não foi consequência somente da terapia com AB. Provavelmente ATRA e/ou ATRA associado à cefe-pima ou ao fluconazol deixaram a função renal com-prometida e mais suscetível aos danos de AB. Ou, ainda, foram os responsáveis pelo desencadeamento da toxicidade renal que foi mantida por AB.

No contexto da suspeita de síndrome de ATRA, o tratamento com ATRA foi suspenso (16º dia), mas a investigação microbiológica foi mantida. Oito dias após a interrupção do ATRA, o quadro clínico sus-peito de síndrome de ATRA ainda não havia melho-rado e houve o crescimento de Klebsiella pneumoniae na hemocultura, descartando síndrome de ATRA no 24º dia.

Tal identificação justificou a febre sem foco apa-rente e o comprometimento pulmonar, corroborando o diagnóstico de pneumonia.

Esse resultado afastou o diagnóstico inicial de síndrome de ATRA. A apresentação clínica de sín-drome de ATRA e pneumonia se assemelham,⁸ sendo importante ampla cobertura antibiótica. Serna et al.⁶ sugeriram ser fundamental descartar a possibilidade de processos infecciosos para a confirmação da sín-drome de ATRA.

Contudo, a suspeita de síndrome de ATRA se man-teve, pois o agente infeccioso não foi isolado. Além disso, exames de imagem poderiam ter auxiliado no diagnóstico diferencial de pneumonia, entretanto não foram realizados.

Em conclusão, a função renal dos pacientes trata-dos com ATRA deve ser monitorada clinica e labo-ratorialmente, principalmente quando o tratamento é associado com outros fármacos nefrotóxicos, como os antifúngicos, particularmente AB. Isso porque, de forma semelhante ao dano renal observado no pre-sente caso clínico, Sastre et al.⁹ também relataram in-suficiência renal em pacientes tratados com ATRA e sem síndrome de ATRA.

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Data de submissão: 22/6/2010

Data de aprovação: 29/3/2011

O referido estudo foi re-alizado na Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).

Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse.

Correspondência para:

Liliete Canes Souza

Centro de Ciências da Saúde do Departamento de Análises Clínicas da Universidade Federal de Santa Catarina

Bloco JK, sala 5 Florianópolis - SC - Brasil CEP: 88040-970

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Ago 2011
• Data do Fascículo
  Jun 2011

Histórico

• Recebido
  22 Jun 2010
• Aceito
  29 Mar 2011