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Brazilian Journal of Nephrology

versão impressa ISSN 0101-2800versão On-line ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol. vol.33  supl.1 São Paulo abr. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-28002011000500003 

Prevenção e tratamento do hiperparatireoidismo secundário na DRC

 

Prevention and treatment of secondary hyperparathyroidism in CKD

 

 

José Edevanilson Barros Gueiros; Fabiana Rodrigues Hernandes; Cristina Karohl; Vanda Jorgetti

 

 

1 Avaliação dos níveis de paratormônio (PTH) e fosfatase alcalina (FA) na DRC
  1.1 Os níveis séricos de PTH devem ser analisados em todos os pacientes com DRC, cuja taxa de filtração glomerular (TFG) for inferior a 60 mL/min/1,73 m2 (Evidência). A Tabela 1 descreve as frequências recomendadas (Opinião).

 

 

  1.2 Deve-se modificar a frequência de avaliação dos níveis séricos de PTH se os resultados das análises mostrarem uma tendência de elevação ou de descenso ou após a instituição do tratamento, seja ele para reduzir ou elevar os níveis de PTH (Opinião).
  1.3 A amostra de sangue para dosagem do PTH deverá ser obtida, preferencialmente em jejum, nos pacientes com DRC em tratamento conservador ou naqueles em diálise peritoneal (DP). Nos pacientes em hemodiálise (HD), as amostras poderão ser obtidas no início da sessão de diálise (Opinião).
    Os laboratórios de análises clínicas devem informar ao médico qual o método que utilizam para a dosagem do PTH e, para cada método, qual a fonte ideal: plasma ou soro, além das características ideais de coleta e armazenamento (Evidência).
  1.5 Nos pacientes com DRC estágios IV e V em tratamento conservador ou diálise, a FA deve ser dosada anualmente, ou mais frequentemente na vigência de níveis elevados de PTH (Evidência).

 

2 Prevenção e tratamento do hiperparatireoidismo secundário na DRC

Pacientes com DRC estágios III e IV

  2.1 Nos pacientes com DRC estágios III a V, os níveis ideais de PTH não são conhecidos. No entanto, sugerimos que os pacientes com níveis de PTH acima do limite superior de referência para o método sejam avaliados quanto à presença de hipocalcemia, hiperfosfatemia ou fração de excreção de P elevada, e deficiência de 25-hidroxivitamina D (25-vit D). Se forem detectadas alterações nesses parâmetros, estes devem ser corrigidos; sais de Ca para correção da hipocalcemia, orientação dietética e/ou uso de quelantes de P para correção da hiperfosfatemia e uso de ergocalciferol (vitamina D2) ou colecalciferol (vitamina D3) para correção da hipovitaminose D (Evidência).
  2.2 Se os níveis de 25-vit D forem inferiores a 30 ng/mL, inicia-se a suplementação com vitamina D2 ou vitamina D3 ( 2Tabela) (Opinião).
  2.2.1 Durante a suplementação com vitamina D2 ou D3, os níveis séricos de cálcio (Ca) e P devem ser analisados a cada 2 meses (Opinião).
  2.2.2 Se os níveis séricos de Ca forem superiores aos limites de referência do método, suspender a suplementação (Evidência).
  2.2.3 Se o P sérico for superior ao valor de referência, inicia-se ou ajusta-se a dose de quelantes de P. Se após essa conduta a fosfatemia persistir elevada, suspender a suplementação com vitamina D2 ou D3 (Opinião).
  2.3 Se os níveis séricos de PTH permanecerem elevados apesar da correção dos fatores descritos anteriormente, indica-se o tratamento com calcitriol ou análogo da vitamina D. Recomenda-se o tratamento com calcitriol na dose de 0,25-0,5 mg/dia. Entretanto, o Ca e o P séricos devem permanecer dentro dos limites de referência, além de a função renal permanecer estável (Evidência).

Pacientes com DRC estágio V ou V D

  2.4 Pacientes com DRC estágio V ou V D devem manter os níveis de PTH entre 2 e 9 vezes o valor superior do método. No entanto, se as avaliações mostrarem tendência de elevação ou redução nos níveis de PTH, medidas terapêuticas devem ser introduzidas e a frequência de dosagem aumentada (Evidência).
  2.5 Pacientes com PTH elevado ou com tendência à elevação devem ser tratados com calcitriol ou análogos de vitamina D e/ou calcimiméticos (Evidência).
  2.6 O critério de seleção para a escolha da droga deve levar em consideração o perfil bioquímico do Ca e P do paciente (Opinião):
  2.6.1 Pacientes com hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia, o uso de calcitriol ou de análogos da vitamina D devem ser evitados até a correção dos níveis de Ca e de P (Evidência).
  2.6.2 Pacientes com hipocalcemia, o uso de calcimimético deve ser evitado até a correção dos níveis de Ca (Evidência).
  2.7 Pacientes tratados com calcitriol ou análogos de vitamina D que desenvolvam hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia devem ter a dose da medicação reduzida ou suspensa (Evidência).
  2.8 Pacientes tratados com calcimiméticos que desenvolvam hipocalcemia devem ter a sua dose reduzida ou suspensa de acordo com a gravidade da hipocalcemia e quadro clínico apresentado pelo paciente (Evidência).
  2.9 A escolha do tipo de quelante de P, bem como a sua dose, devem ser ajustadas de forma a permitir que níveis séricos de Ca e P mantenham-se dentro dos valores de referência, possibilitando o tratamento do hiperparatireoidismo secundário (HPS) (Opinião).
  2.10 Pacientes que apresentam redução dos níveis de PTH abaixo de 150 pg/mL devem ter as doses de calcitriol ou análogos de vitamina D e/ou calcimiméticos reduzidas ou suspensão das drogas (Evidência).
  2.11 O controle de tratamento deve ser feito por meio da dosagem mensal de PTH, Ca, P até que os níveis de PTH estejam estáveis dentro da faixa recomendada (Opinião).
  2.12 Pacientes que, a despeito das medidas clínicas e terapêuticas adotadas, persistirem com níveis de PTH acima da faixa recomendada devem ser tratados com paratireoidectomia (Evidência).

 

RACIONAL

Nos pacientes com DRC, os níveis séricos de PTH se elevam quando a TFG diminui abaixo de 60 mL/ min/1,73 m2.1 As alterações ósseas decorrentes do excesso de PTH podem estar presentes já no estágio III da DRC. Com a progressão da doença renal, estas alterações tornam-se mais evidentes. Dessa forma, a avaliação dos níveis séricos de PTH se inicia a partir do estágio III.

As técnicas empregadas para a determinação do PTH sérico são: imunorradiometria (IRMA) e imunoquimioluminescência (ICMA). Essas técnicas superestimam os níveis de PTH biologicamente ativos, pois detectam fragmentos não ativos da molécula2, o que explica a presença de altos níveis de PTH associados à doença óssea de baixa remodelação em alguns pacientes.3-5 Novos ensaios para dosagem desse hormônio têm sido desenvolvidos, porém, até o presente momento, não existem estudos que demonstrem a superioridade desses ensaios, com relação aos anteriores, uma vez que não foram realizados estudos com biopsia óssea, para avaliar se distintas faixas de níveis de PTH são capazes de predizer que tipo de lesão óssea acomete o paciente.6-9

Vale lembrar que existem vários testes para dosagem de PTH. A maioria dos estudos realizados até a publicação do KDOQI 2003 baseou-se nos resultados com o teste produzido pela Nichols (Allegro) e que atualmente não é comercializado.10 Estudo publicado recentemente comparou resultados de dosagem do PTH empregando-se os testes disponíveis no mercado, com os resultados obtidos com o teste da Nichols/Allegro. Os resultados mostraram uma variabilidade significante do resultado do nível de PTH nos diferentes testes, pois estes testes dosavam quantidades diferentes de moléculas ativas ou inativas do PTH.11-12

É de fundamental importância que as amostras colhidas, para a dosagem do PTH, sejam imediatamente colocadas em gelo, rapidamente centrifugadas em centrífuga refrigerada, evitando, assim, que a molécula se degrade, o que poderia interferir nos resultados. Importante também é ter conhecimento do método empregado para a dosagem bem como os valores de referência do laboratório.

A FA é uma enzima que retira o P das proteínas e dos nucleotídeos. Está presente em todo o organismo na forma de isoenzimas específicas para cada tecido. Altas concentrações de FA são encontradas no fígado e nos ossos, portanto, elevações na dosagem sérica desta enzima ocorrem por alterações hepáticas, alta remodelação óssea ou metástases ósseas. Os valores de FA também se encontram aumentados nos casos de crianças em fase de crescimento ósseo ou após fraturas. A dosagem da FA nos pacientes com DRC, desde que não apresentem alterações hepáticas, serve como um teste adjunto no diagnóstico do DMO subjacente e também como um parâmetro no acompanhamento do tratamento do HPS.

Nos pacientes com DRC estágios III a V (conservador), os níveis ideais de PTH não são conhecidos. Nos estágios iniciais da DRC, as alterações dos níveis de PTH representam a adaptação do organismo à perda da função renal, visando manter os níveis de Ca e P séricos adequados. Ainda não sabemos como distinguir uma resposta adaptativa de uma situação anormal. Portanto, a melhor conduta será aumentar a frequência de dosagem dos níveis de PTH se houver uma tendência à elevação desse hormônio e, nesse caso, iniciar o tratamento com calcitriol ou análogos da vitamina D após correção da hipocalcemia, da hiperfosfatemia ou da deficiência de vitamina 25-vit D, se estiverem presentes.

A suplementação com Ca, nos pacientes com DRC nos estágios III a V (conservador), deve ser cautelosa e apenas nos casos diagnosticados de hipocalcemia. Estudos com população normal13 e pacientes com DRC em tratamento conservador14 já demonstraram um aumento do risco cardiovascular e da calcificação coronariana associados à suplementação de Ca.

Devemos acompanhar os níveis de P séricos e naqueles pacientes com níveis elevados, iniciar dieta e uso de quelantes à base de Ca quando necessários.

Recentemente, demonstrou-se que pacientes em tratamento conservador e com níveis normais de P podem apresentar elevação dos níveis séricos de PTH e do FGF-23, sugerindo uma sobrecarga de P. Portanto, a fosfatemia parece não ser um marcador ideal da carga de P no organismo, chamando atenção para a importância do controle do conteúdo de P na dieta e da monitoração da fração de excreção de P em fases precoces da DRC.15

A 25-vit D tem duas formas e inúmeros metabólitos. As duas formas são o ergocalciferol (vitamina D2) e o colecalciferol (vitamina D3) e seus principais metabólitos são o calcidiol ou 25-vit D e o calcitriol ou 1,25-vit D. O termo 25-hidroxivitamina D não deve ser confundido com calcitriol que, na verdade, se trata de um hormônio sintetizado principalmente nos rins, a partir da 25-vit D.

Os níveis séricos de 25-vit D representam o estoque corporal de vitamina D. Indivíduos com níveis séricos inferiores a 15 ng/mL são classificados como deficientes em vitamina D, e aqueles cujos níveis encontram-se entre 16 e 30 ng/mL, como insuficientes. Estudos realizados nos Estados Unidos, Europa e inclusive no Brasil mostram prevalências de 20% a 90% de deficiência/insuficiência nas populações estudadas, independentemente da raça, faixa etária e sexo.16-22

Pacientes com DRC também apresentam elevada prevalência de deficiência deste hormônio.23,24 Alguns estudos mostram deficiência superior a 70% nos pacientes com DRC estágios III e IV.23-25 Nos pacientes em HD e DP, essa prevalência é superior a 90%26-28 e, nos transplatados renais, superior a 70%.29 Tanto em indivíduos normais como nos pacientes com DRC, níveis reduzidos de 25-vit D associam-se a aumento dos níveis de PTH. Na DRC, a deficiência dessa vitamina também está associada a progressão e gravidade do HPS. Nos indivíduos normais, a deficiência de 25-vit D está associada à menor densidade mineral óssea e à maior taxa de fraturas,29,30 o que também foi observado nos pacientes em diálise.27,31

Esses dados revelam que tanto a deficiência como a insuficiência de 25-vit D são danosas aos pacientes com DRC, agravando o HPS e causando prejuízo à saúde dos ossos. As principais causas de deficiência/insuficiência de 25-vit D na DRC são a baixa exposição solar, baixa ingestão de alimentos ricos em vitamina D e a diminuição da síntese endógena de vitamina D na pele. Devemos lembrar que indivíduos idosos também sintetizam menos vitamina D e, portanto, têm a deficiência de 25-vit D agravada quando na presença de DRC. Também indivíduos de cor de pele negra apresentam maior risco de deficiência/insuficiência de 25-vit D, pois a presença da melanina diminui a síntese cutânea da vitamina D.31,32

A prevenção e o tratamento da insuficiência/deficiência de vitamina D nos pacientes com DRC estágios 3 e 4 têm sido preconizados visando reduzir a frequência e a gravidade do HPS.33 Poucos são os estudos que avaliaram a efetividade da suplementação com vitamina D2 ou D3 na DRC. A suplementação com ergocalciferol reduziu os níveis de PTH nos pacientes com DRC estágio 3.34-36 Nos pacientes em HD ou DP, a reposição de ergocalciferol foi segura e efetiva para normalizar os níveis de 25-vit D, o mesmo não ocorrendo com os níveis de PTH.25-27 Até o momento, a efetividade da reposição de vitamina D2 ou D3 neste grupo de pacientes não está estabelecida. Deve-se ressaltar que o calcitriol não deve ser usado para tratar insuficiência /deficiência de 25-vit D.

No Brasil foi recentemente lançada uma preparação comercial de vitamina D3 (colecalciferol - Addera D3 ® - 134 UI/gota) como único elemento da formulação, pois em geral, as apresentações estão associadas à vitamina A, Ca ou associadas à polivitamínicos, porém em baixa concentração. Esta nova formulação muitas vezes não supre a necessidade de reposição de 25-vit D nos casos de deficiências mais graves. Recomenda-se, então, manipular na forma de gotas. A concentração mais preconizada é de 1.000 UI/gota. Vale ressaltar que essa vitamina deve ser armazenada em geladeira e protegida da luz.

Os níveis séricos ideais de PTH para pacientes com DRC, seja em tratamento conservador ou em diálise, continuam a desafiar os nefrologistas. Fatores ligados à metodologia empregada na dosagem do PTH, a falta de correlação entre histologia óssea e valores intermediários de PTH dificultam a determinação de níveis ótimos desse hormônio.12,37 Estudos mostraram associação entre aumento da mortalidade e níveis reduzidos ou elevados de PTH nos pacientes em diálise.38-40 Dessa forma, deve-se evitar manter os pacientes com níveis extremos e daí a sugestão de valores entre 2 e 9 vezes o limite superior do método. O seguimento, ao longo do tempo, é imprescindível para a conduta terapêutica. Detectando-se tendência de aumento ou redução do intervalo recomendado, medidas imediatas devem ser adotadas para o retorno aos níveis sugeridos. O tratamento com calcitriol ou análogos de vitamina D e/ou calcimiméticos deve ser instituído. O critério de escolha da droga depende dos níveis séricos de Ca e P. Dessa forma, pacientes com hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia não devem utilizar calcitriol ou análogos de vitamina D, e pacientes com hipocalcemia não podem ser tratados com calcimiméticos.

Pacientes com DRC, especialmente em diálise, apresentam níveis reduzidos de calcitriol.41 Esse é um dos fatores responsáveis pelo desenvolvimento e progressão do HPS, tanto por reduzir a absorção intestinal de Ca, levando à hipocalcemia, como por diminuir o controle da síntese e secreção de PTH. Além disso, na DRC, a expressão dos receptores da 25-vit D está diminuída nas glândulas da paratireoide, limitando a ação do calcitriol na inibição do gene do PTH.42-44

Os principais efeitos adversos do tratamento com calcitriol são a maior absorção intestinal de Ca e P podendo produzir hipercalcemia, hiperfosfatemia e aumentar o produto Ca x P.45 Além disso, o calcitriol pode reduzir a formação óssea e originar uma condição de doença óssea de baixa remodelação, a chamada doença óssea adinâmica.46,47 Por tais motivos, os níveis séricos de PTH, Ca e P devem ser monitorados no curso do tratamento com calcitriol e sua dose ajustada para manter os níveis recomendados desses elementos.

Calcitriol pode ser administrado tanto nas formas diária por via oral ou intermitente (em pulso), via intravenosa ou oral, 2 a 3 vezes por semana. A administração intermitente parece ser mais efetiva para controlar os níveis de PTH do que a forma diária.48,49 No entanto, não há um consenso na literatura sobre a melhor via de administração, assim como a melhor dose e frequência. Nos pacientes com hiperparatireoidismo leve a moderado não há diferença entre o uso oral intermitente ou diário na redução dos níveis de PTH.10,11 Nas formas graves, recomenda-se o uso intermitente.

Não existe um consenso na literatura sobre o uso de calcitriol intermitente oral ou intravenoso. O K/DOQI analisou quatro estudos clínicos controlados nos quais a administração intermitente intravenosa foi comparada com a oral e concluíram que a intravenosa foi mais efetiva na supressão dos níveis de PTH.48,52-54 No entanto, estes estudos apresentam diferenças metodológicas que limitam os resultados. Dois destes compararam tratamento oral diário com tratamento intravenoso intermitente (3x/semana), portanto, não é possível concluir que o oral intermitente é inferior ao intravenoso.48,51 Além disso, os níveis de PTH no início do estudo eram inferiores a 400 pg/mL, ou seja, formas mais leves de HPS.

Slatopolsky e cols. comparam formas oral e intravenosa intermitentes e demonstraram que a intravenosa foi mais efetiva.55 Outros estudos não observaram diferença entre as formas de administração.56-58

No hiperparatireoidismo leve a moderado tanto a via oral como intravenosa são efetivas. Nas formas mais graves a terapia intravenosa é mais eficaz.59,60 No entanto, faltam na literatura estudos clínicos que definam a melhor forma de administrar calcitriol.19 Nos pacientes em hemodiálise recomenda-se o uso intravenoso quando a dose for superior a 1 mg. Para pacientes em DP ou em tratamento conservador recomenda-se o uso oral, preferencialmente à noite.

As doses iniciais de calcitriol devem ser ajustadas de acordo com os níveis de PTH e gravidade do HPS. O ajuste da dose deve ser realizado a cada quatro semanas, no mínimo, nos três primeiros meses, quando a queda do PTH pode ser observada e há o risco de supressão acentuada. Estudos prospectivos mostram que pacientes com hiperparatireoidismo severo, isto é, com níveis de PTH superiores a 600 pg/mL, precisam de doses mais elevadas de calcitriol. Além disso, o tempo de tratamento é mais prolongado para avaliar resposta - no mínimo de 12 a 24 semanas.61,62

Diversos fatores são associados à falta de resposta ao uso de calcitriol: o volume das glândulas paratireoides, a menor sensibilidade ao Ca, a menor densidade de receptores da 25-vit D ou o desenvolvimento de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia.43,63-65

Estudos sugerem que os análogos da vitamina D controlam efetivamente os níveis de PTH com menor incidência de efeitos colaterais, como hiperfosfatemia e hipercalcemia. Dentro dessa classe de drogas, o paricalcitol é o composto mais estudado. Sprague e cols.,66 em um estudo duplo-cego randomizado, estudaram a eficácia do calcitriol e paricalcitol em suprimir a produção de PTH. Esses autores mostraram que ambas as drogas, são eficazes, porém os pacientes tratados com paricalcitol controlaram mais rapidamente os níveis de PTH. Esse estudo revelou também que a incidência de hipercalcemia foi semelhante nos dois grupos; porém, nos pacientes tratados com paricalcitol, a hipercalcemia mantida foi menos frequente.

Quanto ao tratamento com calcimimético, o mesmo se baseia na sua ligação com o receptor de Ca presente nas células paratireoides de forma a mudar a sua conformação, possibilitando melhor interação do Ca com este receptor e proporcionando maior supressão da secreção e síntese de PTH. Moe e cols.67 em uma análise secundária de três estudos randomizados e controlados que compararam a eficácia da terapêuticapadrão (uso de quelantes de P associados a calcitriol ou análogos de vitamina D) contra um grupo de pacientes que utilizaram a terapêutica-padrão acrescida do calcimimético (cinacalcete), mostraram que o acréscimo do cinacalcete permitiu que maior proporção de pacientes atingissem níveis adequados de Ca, P e PTH. Entretanto, muitos pacientes abandonaram os estudos, diminuindo, assim, sua relevância.

Até o presente momento, a maioria dos estudos falhou na identificação de uma droga ideal, ou seja, que seus efeitos contribuam para melhores desfechos clínicos (mortalidade, hospitalização, fratura, qualidade de vida etc.). Isso ocorre, pois a maioria dos estudos apresenta limitações metodológicas (número insuficiente de pacientes, perdas elevadas de seguimento, tempo de seguimento curto, análises secundárias pouco conclusivas ou insuficientes, estudos observacionais etc.). Diante do exposto, não podemos apontar, de forma definitiva, qual o melhor esquema terapêutico para o tratamento do HPS. No entanto, considerando sua fisiopatologia, entendemos que a abordagem deva incluir várias drogas.

Para aqueles pacientes que não respondem aos esquemas terapêuticos, ou seja, desenvolvem hiperparatireoidismo refratário, resta a paratireoidectomia. Entretanto o nível exato de PTH que determina esta intratabilidade ainda não foi definido.68

 

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