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Brazilian Journal of Nephrology

Print version ISSN 0101-2800

J. Bras. Nefrol. vol.36 no.1 supl.1 São Paulo Jan./Mar. 2014

https://doi.org/10.5935/0101-2800.2014S006 

Atualização da Diretriz para o Tratamento da Anemia no Paciente com Doença Renal Crônica

4. Uso de agentes estimuladores da eritropoiese

Use of erythropoiesis stimulating agents

Patrícia Ferreira Abreu1 

João Egídio Romão Junior2 

Marcus Gomes Bastos3 

1Setor de Hemodiálise do Hospital São Paulo- UNIFESP

2Hospital Beneficência Portuguesa - São Paulo

3Serviço de Nefrologia da UFJF e centro de pesquisa IMEPEN


Recomendação 4.1

Após o diagnóstico de anemia em pacientes com DRC, todas as causas corrigíveis devem ser tratadas e os estoques de ferro devem estar adequados antes de iniciar os AEE (Evidência A).

Recomendação 4.2

A decisão de uso de AEE deve se basear nos benefícios potenciais deste tratamento (melhoria na qualidade de vida, redução da morbidade e da mortalidade e redução da necessidade de transfusões de sangue) e em seus riscos conhecidos como, por exemplo, acidente vascular encefálico (AVE), hipertensão arterial sistêmica (HAS) e trombose de acesso vascular, particularmente nos pacientes com doença renal diabética (Evidência B).

Recomendação 4.3

A terapia com AEE deve ser realizada com CAUTELA e de forma individualizada em pacientes com DRC e neoplasia ativa, especialmente quando a cura é possível (Evidência B), história prévia de AVE (Evidência B) ou neoplasia prévia (Evidência C).

Recomendação 4.4

A dose, a frequência e a via de administração de AEE no início do tratamento devem ser determinadas pela hemoglobina inicial, o peso e as características clínicas do paciente, além da classe do medicamento (Evidência D).

Recomendação 4.5

O incremento mensal da hemoglobina, na fase de correção, deve ser de 1,0-2,0 g/dL; se menor do que 1,0 g/dL, aumentar a dose de AEE em 25% e, se maior que 2,0 g/dL, reduzir a dose em 25%-50%. A quantidade e a frequência da administração de AEE deverão ser ajustadas para manter a hemoglobina na faixa alvo, respeitando as características clínicas dos pacientes, sempre evitando a suspensão abrupta dos mesmos (Evidência C).

Recomendação 4.6

A utilização de AEE deve ser interrompida sempre que a Hemoglobina for > 13g/dl (Evidência A).

Recomendação 4.7

A pressão arterial, o acesso vascular e a adequação da diálise devem ser atentamente avaliados em pacientes em uso de AEE, principalmente até que a hemoglobina alvo seja atingida (Evidência B).

Recomendação 4.8

A avaliação inicial da resposta ao tratamento com AEE deve ser baseada na concentração mensal da hemoglobina, independentemente do estágio da DRC (Opinião).

Recomendação 4.9

Após alcançar a hemoglobina alvo, a manutenção do tratamento com o AEE deverá ser baseada na concentração de hemoglobina mensurada mensalmente nos pacientes com DRC no estágio 5 e a cada três meses nos pacientes com DRC nos estágios 3 a 4 (Opinião).

Recomendação 4.10

Considera-se resposta inicial inadequada ao tratamento com AEE quando não ocorrer aumento da concentração da Hb em pelo menos 1 g/dL após o primeiro mês de tratamento. Nestes casos, deve-se evitar o escalonamento das doses que ultrapassem o dobro da dose inicialmente calculada (Evidência D).

Recomendação 4.11

Considera-se resposta de manutenção inadequada ao tratamento com AEE quando for necessário o aumento da dose de AEE em mais de 50% para manter a concentração alvo de Hb. Nestes casos, de-ve-se evitar que ultrapassem o dobro da dose inicialmente utilizada para manutenção do nível alvo de Hb (Evidência D).

Recomendação 4.12

Os pacientes com resposta inicial ou de manutenção inadequada ao tratamento com AEE devem ser avaliados e tratados para a(s) condição(ões) causal(is). Naqueles que ainda mantiverem níveis baixos de Hb, recomenda-se a individualização do tratamento com AEE, levando em consideração os riscos e benefícios (Evidência D).

Recomendação 4.13

Considera-se resistência ao tratamento com AEE a necessidade de doses elevadas da medicação sem alcançar o alvo desejado. Antes de se firmar o diagnóstico de resistência aos AEE, deve-se descartar outras causas de anemia.

Justificativas

Na ausência de outras causas de anemia na DRC, o uso de agentes estimuladores da eritropoiese (AEE) é essencial.1-5 Até 1989, a transfusão sanguínea era a única alternativa para a correção da anemia grave nos pacientes com DRC. Nessa época, a eritropoietina recombinante surgiu no mercado internacional e revolucionou o tratamento da anemia nesses pacientes. Desde então, os AEE, incluindo al-guns novos como a darbepoietina (2001) e o mircera (2006), têm sido utilizados com sucesso. No início de 2013, foi lançado no mercado internacional o peginesatide,6 entretanto, o medicamento foi recolhido após alerta do U.S Food and Drug Administration (FDA) pela ocorrência de reação grave de hipersensibilidade.

Os estudos clínicos têm demonstrado que a utilização de AEE apresenta benefícios potenciais como melhoria na qualidade de vida, aumento na capacidade física e do desempenho sexual, melhoria das funções endócrinas e imunes, e redução da necessidade de transfusão sanguínea.7-12 Esses benefícios foram bem evidenciados no estudo randomizado The Canadian Erythropoietin Study Group, em 1990, com correção da hemoglobina para acima de 9,0 g/dL.9 Por outro lado, evidências robustas na literatura mostram que a correção completa da anemia com AEE, especialmente quando se compara a elevação de Hb acima de 13 g/dL, não traz benefícios e pode ocasionar prejuízos como risco de hipertensão arterial sistêmica e trombose de acesso vascular (US Normalization of Hematocrit trial, CREATE, CHOIR).13-15

Em 2009, o estudo TREAT avaliou o prognóstico cardiovascular e renal em 4.038 pacientes diabéticos tipo 2 com DRC estágios 3 e 4. O grupo tratado com darbepoietina (hemoglobina alvo 13 g/dL) foi comparado ao grupo placebo (que recebia darbepoietina apenas se a concentração de Hb fosse inferior a 9,0 g/dL). Após seguimento de 29 meses, não houve diferença entre os dois grupos em relação a eventos cardíacos, início de diálise e óbito. Entretanto, os pacientes tratados apresentaram risco aumentado de acidente vascular encefálico (HR 1,92; 5,0% vs. 2,6%), independentemente de história prévia, além de maior frequência de eventos tromboembólicos (2,0% vs. 1,1%).16

Em 2010, uma meta-análise sobre uso de AEE em DRC mostrou que altas concentrações de Hb aumentam o risco para AVE (RR 1,51), hipertensão arterial (RR 1,67), trombose de acesso vascular (RR 1,33) e, possivelmente, para eventos cardiovasculares graves (RR 1,15), óbito (RR 1,09), ou progressão para estágio terminal da DRC (RR 1,08).17 Análise secundária do estudo TREAT16 mostrou que 7,4% dos pacientes em tratamento com AEE faleceram de neoplasia quando havia história prévia dessa doença (versus 0,6% no grupo placebo). Em função desses resultados, é necessário cautela na utilização de AEE em pacientes com neoplasia ativa, especialmente nos casos nos quais a cura é possível.18,19

Os AEE disponíveis e suas características principais de uso clínico devem ser de conhecimento do prescritor. Nos últimos anos, novos AEE tornaram-se disponíveis para uso clínico e as evidências indicam que haja equivalência de eficácia entre eles. A primeira geração dos AEE corresponde à eritropoietina recombinante humana, caracterizada pela eficiência, segurança e uma meia-vida curta, sendo administrada por via subcutânea (uma a três vezes/ semana) ou intravenosa (duas a três vezes/semana). Há cerca de dez anos, disponibilizou-se a darbepoietina, medicamento com maior estabilidade metabólica e meia-vida mais longa que a eritropoietina, permitindo a sua utilização uma a duas vezes por mês.20,21 A terceira geração de AEE, o ativador contínuo de receptor da eritropoietina - CERA (continuous erythropoietin receptor activator), apresenta meia- -vida ainda maior do que as dos AEE de primeira e segunda geração.1,20-23 No momento, somente a eritropoietina está disponível no mercado brasileiro.

A dose inicial de AEE para correção da anemia depende de vários fatores como intensidade da anemia, peso e presença de comorbidades. A estratégia sugerida para eritropoietina é iniciar com 20-50 UI/kg/dose, em até três vezes por semana. A darbepoietina pode ser administrada por via subcutânea ou intravenosa, na dose de 0,45 μg/kg uma vez por semana ou 0,75 μg/kg a cada 15 dias. A dose inicial recomendada de CERA é de 0,60 μg/kg, administrada a cada duas semanas (Tabela 1).24,25

Tabela 1 Doses recomendadas para uso dos AEE em adultos e crianças 

Medicamento Dose Inicial Dose de Manutenção
Eritropoietina - adulto 20-50 Ul/kg/dose, em até três doses semanais 20%-30% menor que a dose usada na fase de correção da anemia
Eritropoietina - criança 100 a 200 U/Kg/ dose HD IV 2-3x semana - DP SC 1-2x sem 20%-30% menor que a dose usada na fase de correção da anemia
Darbepoetina 0,45 μg/kg/semana ou 0,75 μm/kg a cada duas semanas 20%-30% menor que a dose usada na fase de correção da anemia
Cera 0,60 μg/kg/ a cada duas semanas 60-180 μg a cada duas semanas ou 120-360 μg por mês

Evitar dose eritropoietina > 200 UI/kg/semana23, 34, 35.

Em geral, o objetivo inicial do tratamento com AEE é alcançar uma taxa de aumento mensal da hemoglobina de 1,0-2,0 g/dL. O aumento da dose de AEE em 25% deve ser considerado se não se observar esta resposta terapêutica e a Hb permanecer abaixo de 10 g/dL. Uma taxa de aumento mensal da hemoglobina superior a 2 g/dL é considerada indesejada e, neste caso, recomenda-se reduzir em 25% a 50% a dose de AEE em uso, mas não necessariamente interromper a sua administração.26 Uma vez alcançado o valor alvo de Hb, pode ser necessário fazer ajustes na dose e na frequência de administração do AEE. As evidências mostram que níveis de hemoglobina estáveis podem ser alcançados e mantidos ajustando-se a dose dos AEE à resposta da hemoglobina do paciente. Mudanças de dosagem de AEE não devem ser realizadas em período inferior a um mês. Recomendase atenção especial à monitorização dos estoques de ferro, especialmente na fase de elevação de Hb.20,21

A via subcutânea é preferencial para administração da eritropoietina, pois a maioria dos estudos sugere que essa via é mais eficiente que a via intravenosa na maioria dos pacientes, devido às suas características farmacocinéticas.27-29 Para pacientes em hemodiálise recebendo eritropoietina por via intravenosa, não há evidências que apoiem o uso apenas uma vez por semana.1,30 A eritropoietina distribuída pelo laboratório Jansen-Cilag (Eprex®) não é recomendada em bula para uso subcutâneo, devido à associação com casos de aplasia pura de células vermelhas, ocasionada por anticorpos neutralizantes antieritropoietina.31

A prescrição da diálise não necessita ser alterada em pacientes tratados com os AEE, visto que não se evidenciou perda da eficiência de depuração do dialisador, aumento de necessidade de anticoagulação durante a hemodiálise ou maior frequência de hiperpotassemia com a correção da anemia.28 O uso de AEE na gravidez é considerado categoria "C", ou seja, o risco não pode ser descartado. Contudo, até o momento não existem estudos em seres humanos que comprovem risco fetal, o que poderia justificar, pelo benefício, o emprego de AEE na gravidez.32,33

A resistência ao uso de AEE não é frequente e é necessário descartar outras possíveis causas de anemia como a deficiência de ferro e a inflamação, principalmente. Entretanto, são descritas na literatura outras possíveis causas, como as apresentadas na Tabela 1 pg 10. Assim, considera-se resistência à AEE (eritropoietina) quando não se consegue alcançar o alvo da hemoglobina, mesmo com doses convencionais de AEE (para eritropoietina dose até 200 UI/kg/semana).24,34,35

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Recebido: 23 de Agosto de 2013; Aceito: 10 de Janeiro de 2014

Correspondência para: Patrícia Ferreira Abreu. Unifesp. Rua Botucatu, nº 740, São Paulo, SP, Brasil. CEP: 04023-900. E-mail: abreu.pf@uol.com.br, Tel: (011) 5904-1699. Fax: (011) 5904-1684.