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Revista Brasileira de Coloproctologia

On-line version ISSN 0101-9880

Rev bras. colo-proctol. vol.30 no.2 Rio de Janeiro April/June 2010

https://doi.org/10.1590/S0101-98802010000200004 

ARTIGOS ORIGINAIS

 

Rana catesbeiana, pólvora e modulação supramolecular cicatrização intestinal e prognóstico no câncer de cólon: uma mesma origem biológica para o insucesso?

 

Rana catesbeiana, gunpowder and supramolecular modulation intestinal healing and prognosis in colon cancer: the Same biological origin of the failure?

 

 

Edna Delabio-FerrazI; João Pupo de Aguiar NetoII; Christina Maeda TakiyaIII; Domingos Penna LacombeIV

IAluna do Curso de Pós-graduação de Cirurgia, nível doutorado, UFRJ
II
Professor Doutor, Chefe do Serviço de Coloproctologia, Hospital Universitário, UFRJ
III
Professora Doutora, Patologista, Programa de Bioengenharia, Instituto de Ciências Biomédicas, UFRJ
IV
PHD, Professor Convidado do Serviço de Coloproctologia, HUCFF/UFRJ

Endereço para Correspondências

 

 


RESUMO

A cicatrização e remodelação do cólon resultam das modificações do colágeno na matriz extracelular. Algumas condições desequilibram sua renovação, enfraquecendo a resistência mecânica a cicatriz, como resultado da atividade elevada das metaloproteinases locais, e levando a um alto risco de deiscência. As metaloproteinases da matriz extracelular (matrix metalloproteinases, MMPs) constituem uma família de endopeptidases zinco-dependentes - metzincinas. São reconhecidos atualmente, em humanos, cerca de 24 genes responsáveis por cada uma delas. A colagenase (MMP-1) foi identificada por Gross e Lapière (1962) na cauda do girino da rã-touro americana. No câncer as MMPs tem ocupado um lugar especial. Evidências de que a célula neoplásica é capaz de interferir na modulação desta enzima - um co-fator associado à invasividade local e disseminação metastática. As MMP-2 e -7 são observadas com frequência no câncer de cólon, a MMP-12 parece exercer um efeito protetor (melhor prognóstico) e, ao contrário, a MMP-3 o torna pior. A associação entre alta atividade de MMPs, o pior prognóstico do câncer e o maior risco de deiscência de anastomose intestinal já vem sendo considerada, sugerindo uma trilogia consistente. A terapia farmacológica (inibidores MMPs) tem sido investigada, também para o controle do câncer. O artigo discute as informações mais relevantes e atualizadas sobre o assunto.

Descritores: Cirurgia colorretal, metaloproteinases da matriz, câncer de cólon, cicatrização de feridas, deiscência.


ABSTRACT

Colon healing and remodeling depends on the collagen changes in extracellular matrix. Some conditions, disrupt its turnover, causing strength weakening of the scar, as a result of high activity of local matrix metalloproteinases, causing a high risk of dehiscence. The extracellular matrix metalloproteinases are a family of zinc-dependent endopeptidases, or metzincines, and have been currently recognized in humans about 24 genes responsible for each one. The first MMP, colagenase (MMP-1), was described by Gross and Lapière (1962), while studying tadpole resorption of the American bullfrog. Metalloproteinases activity in cancer research, has taken a special place. Currently, evidences points to the cancer cell ability to interfere with enzymatic activity modulation - an co-factor which affects local invasiveness and metastatic dissemination. Both MMPs-2 and -7 have been frequently observed in colon cancer. Moreover, MMP-12 seems to counteract MMP-7 effect therefore considered as a protector and associated with better prognosis, in contrast to MMP-3, which may be responsible for a worse outcome. Association between high activity of MMPs, the prognosis of cancer and increased risk of intestinal anastomotic leakage has been highlighted, suggesting a consistent trilogy. Pharmacological therapy using MMPs inhibitors has been extensively studied, especially targeted for cancer control. The article discusses the most relevant information and updated information on the subject.

Key words: Colorectal surgery, matriz metalloproteinases, wound healing, colon cancer, dehiscence.


 

 

INTRODUÇÃO

O advento da pólvora e dos arcabuzes modificou consideravelmente a qualidade dos ferimentos dos campos de batalha, há cerca de 500 anos, quando a sobrevivência era reservada apenas aos portadores de ferimentos nos membros, tratados quase que invariavelmente com amputação. Nos hospitais de campanha, o tratamento dos cotos de amputação consistia na aplicação de óleos ferventes, uma corriqueira prática baseada na crença de que assim se removia das feridas a suposta toxina da pólvora, capaz de fazer sucumbir o soldado ferido. Um gentil cirurgião - como era chamado Ambroise Paré (1510-1590), modificou este conceito alterando, acidentalmente, a prática dos curativos com óleo fervente. Na falta do tradicional óleo e com receio de receber críticas por não ter atuado em favor das vítimas, introduziu a prática de curativos que consistiam de uma mistura com óleo de rosas, turpentina e ovos. Para sua surpresa, e após uma noite de pesadelos, os pacientes amanheceram em melhor estado que os outros tratados a óleo fervente.* Assim, Paré criou um novo conceito. Esta experiência trouxe, à luz do conhecimento de sua época, uma concepção diferente ao valorizar as leis naturais da cicatrização _ a nova prática reduzia o dano às respostas naturais da cicatrização, ao tratar o soldado com mais gentileza. Não seria demais considerar esta estratégia como precursora do recente e atual conceito de redução do dano. Foi assim que Paré passou a disseminar a idéia de que era melhor abandonar a "miserável maneira de queimar e tostar as feridas". (1, 2, 3)

Ser gentil com as leis naturais e reduzir o dano representam, mais do que um conceito inovador, uma releitura de antigos princípios, quando a preocupação com a cicatrização já se fazia presente.

Hoje, a remodelação tecidual é compreendida como um processo dinâmico e contínuo, fundamental na manutenção de vários processos fisiológicos vitais, desde o nascimento até a morte. Na matriz extracelular (MEC) operam importantes substratos em favor destes eventos. Macromoléculas secretadas neste espaço formam uma complexa rede protéica e algumas delas são especializadas em degradar as proteínas extracelulares, concorrendo para as modificações teciduais. O processo de remodelação e regeneração dos tecidos sofre a modulação de mecanismos enzimáticos, que mantém harmônica e equilibrada a degradação da MEC nos diversos eventos fisiológicos. A perda desta modulação é deletéria para a estabilidade estrutural dos tecidos, assim como de suas funções, levando ao surgimento dos processos de doença. Exemplos deste mecanismo podem ser encontrados nas doenças degenerativas vasculares (aneurisma), pulmonares (bronquiectasia), osteoarticulares (artrite reumatóide), gastrintestinais (doença inflamatória, diverticulite) e até nas neurológicas (doenças de Parkinson e Alzheimer), explicando também a invasividade local do câncer e sua disseminação à distância.(4)

Outro evento, que caracteriza bem a expressão inadequada das metaloproteinases, interessa sobremaneira os cirurgiões dedicados em pesquisar e desvendar a biologia da cicatrização intestinal. Quase um século foi necessário para o melhor entendimento desta reparação, desde que Halsted(5) (1887) demonstrou a importância da submucosa na resistência mecânica das anastomoses. Atualmente, técnicas laboratoriais avançadas permitem além da identificação e categorização enzimática, molecular e nanométrica, atividade enzimática, demonstrando um universo majestoso das estruturas físicoquímicas que compõem a dinâmica da matriz tecidual.

O insucesso da cicatrização intestinal pode ser compreendido como uma consequência da modulação desarmônica, desequilibrada e descontrolada da matriz extracelular, em que a expressão das enzimas encarregadas em remover o colágeno maduro extrapola a necessidade e a capacidade de síntese da nova molécula, terminando por enfraquecer o arcabouço estrutural e a resistência mecânica da cicatriz em formação. É sobre este novo conceito, passando por Paré, Halsted e Lapière, que o presente trabalho pretende revisitar.

Rana catesbeiana, Gross & Lapière e MMPs

A remodelação protéica** da matriz extracelular (MEC) é mediada por enzimas conhecidas como metaloproteinases de matriz (MMPs, do inglês Matrix Metalloproteinases) cabendo a Gross e Lapière(6), a primeira descrição sobre esta atividade enzimática em animal (1962), identificada como responsável pela involução da cauda do girino da espécie rana catesbeiana (Lithobates catesbeianus - Shaw, 1802. Em seguida, esta enzima também foi identificada na pele humana(16) passando a ser denominada colagenase 1 (metaloproteinase-1 ou MMP-1) que corresponde à colagenase intersticial _ a única capaz de clivar a tripla hélice do colágeno.

As MMPs podem ser classificadas, basicamente, em: a) colagenases verdadeiras, que digerem a tripla hélice do colágeno, b) gelatinases, que atingem o colágeno e a gelatina desnaturada e c) estromelisinas, que degradam as proteoglicanas. As MMPs representam a maior classe de enzimas responsáveis pelo metabolismo da MEC(7) e, desde a primeira colagenase isolada (1962) até os dias atuais, já foram identificados 23 genes parálogos de MMPs, em humanos: MMP 1 a 3, MMP 7 a 17, MMP 19 a 21 e MMP 23 a 28, assim nomeadas por razões históricas.(8)

Estas enzimas são coletivamente denominadas matrixinas e constituem um grande clã ou
família de metaloendopeptidases, as endopeptidases zincodependentes, por isto também chamadas metzincinas. Exercem seu papel mais relevante na remodelação tecidual fisiológica a MEC. Assim, atuam nos processos biológicos primários, tais como morfogênese, ovulação, involução uterina pós-parto, remodelação óssea e cicatrização de feridas. Sob condições fisiológicas sua expressão é regulada por meio de ativação de zimogênios precursores (pró-MMPs) na MEC, sendo sua expressão modulada ou bloqueada por inibidores endógenos. As MMPs apresentam um sítio catalítico ligado ao íon zinco (Zn++) e a cisteína, além de um domínio ligado à hemopexina e, ao menos, dois átomos de cálcio44 que devem atuar na estabilização da estrutura. (Figura 1). Atualmente, a superfamília das Metzincinas é subdividida em quatro grupos: a) seralisinas, b) astacinas, c) MMPs, d) Adams/adamalisinas. As adamalisinas ou ADAMs (um acrônimo de A Disintegrin And Metalloprotease) compõem um grupo especializado de metzincinas e correspondem a enzimas-transmembranares, recentemente descobertas. Tem sido observado que, além das funções proteolíticas, as ADAMs representam um papel importante na adesão, migração e sinalização celular. Nos humanos, apenas os genes ADAM-13 e -21 observam a função proteolítica enquanto a maioria delas atua em outras funções específicas. Um exemplo das que não possuem função proteolítica é a ADAM-17, conhecida por TACE (tumour necrosis factor-alpha convertase) responsável por ativar a molécula pró-TNF. Estas enzimas especializadas vêm sendo apontadas como fundamentais para processos relacionados à espermatogênese, tais como a capacidade de maturar, migrar e aderir o espermatozóide no epitélio. Também tem sido observado seu envolvimento em doenças, tais como asma, Alzheimer e câncer.(9)

Recentes evidências laboratoriais demonstram também que as MMPs estão associadas a processos sofisticados, tais como a ativação/inativação de proteínas cujos substratos incluem outras proteases, inibidores de proteases, fatores de coagulação, peptídeos antimicrobianos, moléculas de adesão, fatores de crescimento, hormônios, citocinas, assim como receptores e proteínas de ligação. Portanto, desempenham papel importante na proliferação, diferenciação, adesão e migração celular, angiogênese, apoptose, inflamação e defesa imunológica. O envolvimento tão amplo destas enzimas nos vários processos biológicos supõe a necessidade de mecanismos de controle igualmente refinados com vistas a modular sua expressão _ os inibidores endógenos de MMPs. O desequilíbrio destes mecanismos pode gerar doença. Artrite, fibrose, periodontite, doença cardiovascular e, inclusive, degeneração neurológica, tais como as doenças de Parkinson e de Alzheimer, já são bem explicadas por esta expressão enzimática desequilibrada. A neoplasia é outra condição associada à expressão irregular das MMPs, podendo contribuir e determinar sua invasividade local e à distância.(4,8) Em 2004, Lapière verificou as publicações disponíveis sobre a família MMP e contabilizou mais de 25.000 em um período de 40 anos(10). Dentre os temas mais pesquisados o câncer já ocupava o primeiro lugar (Tabela 1).

Inibidores de MMPs

O controle, a manutenção e o equilíbrio funcional da expressão destas enzimas proteolíticas já era tema especulado nas primeiras publicações de Gross e Lapière. Discute-se desde então a participação de um possível agente inibidor, capaz de modular a atividade das referidas enzimas. Estes inibidores naturais, agora reconhecidos como TIMPs (Tissue Inhibitors of Proteases) assumem um papel primordial na expressão das MMPs (Figura 2). Seu exato mecanismo de ação ainda não foi esclarecido, mas o assunto já aponta para possíveis aplicações farmacológicas. Este grande interesse se iniciou nos anos 70-80, a partir de pesquisas sobre a atividade da colagenase na periodontite(11) com Golub e cols.(12, 13) demonstrando ser possível inibir as MMPs por meio exógeno - um antimicrobiano de uso comum na clínica odontológica promovia a inibição das MMPs, mesmo em doses subantimicrobianas. Assim foi descoberto o Periostat® (Collagenex, EUA) o primeiro produto para o controle farmacológico da colagenase, indicado para a periodontite, resultado da expressão elevada das MMPs.

 

 

O interesse sobre o tema tem sofrido evolução surpreendente desde a primeira pesquisa publicada por Birkedal-Hansen e cols.(11), e hoje já contabiliza mais de 15.600 publicações associadas aos descritores "metalloproteinases andinhibitors" no Pubmed, revelando a importância atual dos inibidores farmacológicos de MMPs. Neste campo, também a inflamação, a cicatrização e câncer intestinal ganham assento (Tabela 2).

MMPs e cicatrização colônica _ bases bioquímicas e moleculares

Na era da anastomose mecânica e da cirurgia minimamente invasiva, a natureza particular e ímpar da anatomia colorretal ainda confere à cicatrização colônica um alto risco reconhecido por todos, cuja incidência de insucesso gira em torno de 3 a 30%(14,15,16,17,18), uma mortalidade igualmente preocupante. Os primeiros dias da cicatrização de uma anastomose são, invariavelmente, acompanhados da solitária inquietude por parte do cirurgião(19), apesar da certeza de que todos os princípios técnicos foram atendidos ou suficientes para garantir uma boa resposta biológica que influencie positivamente a cicatrização. Agravando ainda mais estas particularidades do cólon, o diagnóstico da deiscência pode ser tardio, a despeito dos métodos de diagnóstico por imagem mais sofisticados.(16) Entretanto, o período crítico da cicatrização de anastomoses intestinais é lembrado de forma medular entre os cirurgiões, pois é sabido e reconhecido que entre o 3º ao 5º dia o cólon cicatriza com mais dificuldade que o intestino delgado. Investigações mostram que a produção de colágeno novo é mais lenta no cólon.(20) Uma diversidade de fatores de risco, locais e sistêmicos, pioram ainda mais esta condição e evolução natural, abrindo caminho à falência mecânica da cicatrização intestinal. A desnutrição, a tensão sobre a anastomose, a peritonite, a obstrução, a isquemia, a anemia, a corticoterapia e a radioterapia são os mais importantes. A microflora bacteriana e as forças de cisalhamento resultantes da peristalse e trânsito fecal, são elementos coadjuvantes que também podem agir contra os mecanismos de cicatrização.(21)

Para um melhor entendimento sobre estes fenômenos biológicos, cabe lembrar que a estrutura histológica, assim como as características bioquímicas e moleculares, confere ao comportamento cicatricial do cólon um perfil diferenciado. O rompimento da barreira mucosa é selado em torno de três dias, quando devidamente aproximado - um resultado imediato da migração e hiperplasia das células epiteliais.(22) Entretanto, é a submucosa que garante a maior força tênsil, assegurando resistência mecânica durante todo o processo de cicatrização, fato amplamente reconhecido desde que foi provado por Halsted, em 1887.Na submucosa se encontram múltiplos elementos, tais como o plexo neural e seus gânglios, vasos linfáticos e sanguíneos, além de fibras colágenas e elásticas. Dentre as fibras supramoleculares do colágeno, no cólon predominam 3 tipos: tipo I (68%), tipo II (20%) e tipo V (12%), em contraste com a pele em que predominam apenas dois tipos de colágeno. Ao reparar a lesão da parede intestinal, a síntese do novo colágeno é oriunda tanto da muscular própria quanto da muscular da mucosa, que contêm fibroblastos e células de músculo liso ou mesmo miofibroblastos (Figura 3). (21,22)

A sustentação mecânica, garantida temporariamente pela sutura, logo precisa ser reforçada pela síntese de novo tecido. Durante o processo de reparação da anastomose colônica, o equilíbrio dinâmico e estável do colágeno é colocado em prova por volta do terceiro ao quinto dia, quando a razão da degradação/síntese é invertida propiciando condições ao vazamento. Uma alta atividade colagenolítica presente no intestino grosso é apontada desde os anos 60 como responsável pelas elevadas taxas de deiscência, capaz de reduzir em cerca de 40% o colágeno da anastomose, por volta do terceiro dia de pós-operatório.(23,24,25) Esta expressão enzimática aumentada pode ultrapassar a capacidade de modulação de seus inibidores naturais na reorganização ou "turnover" protéico da MEC.(26,27,28)

A importância das MMPs e seus inibidores na cicatrização intestinal foi enfatizada há quase 4 décadas, quando foi sugerida a interação de fatores circulatórios ou plasmáticos responsáveis por inibir as colagenases (a-macroglobulinas) capazes de influenciar o processo de reparação intestinal(14,29,30). Logo foi sugerida uma abordagem com a aprotinina, um inibidor de protease(29,31), mas sua aplicação clínica não alcançou o sucesso desejado para este fim. A correlação da rápida redução do colágeno com uma expressão elevada destas enzimas, na fase inicial da cirurgia criou um novo conceito(32,33), passando a explicar a razão do maior risco destas anastomoses em condições adversas, como a obstrução intestinal e a peritonite.(33,34,35,36,37) Portanto, as observações iniciais sobre inibição exógena das colagenases têm permitido explicar as bases bioquímicas da colagenólise no momento crítico da anastomose.

A anastomose intestinal está sob maior risco em condições clínicas adversas como a obstrução intestinal, quando a expressão das MMPs perturba a evolução estável da cicatrização. Experimentos sugeriram uma aparente elevação da síntese de colágeno nestas condições, mas era difícil explicar a razão do maior risco de deiscência(22) até que, finalmente, seria demonstrada uma elevada atividade de MMPs no cólon de coelhos submetidos à estenose.(33,38) A radioterapia também mostrou estar relacionada a uma produção maior de MMPs, levando ao risco adicional para as anastomoses.(39,40) Na tentativa de reduzir este efeito, foram testadas algumas medidas. A administração oral de fibra solúvel provocou redução da atividade da MMP-2, que melhora os parâmetros mecânicos e histológicos de anastomoses de cólon em ratos submetidos à radioterapia, e resulta em efeito similar à administração retal de ácidos graxos de cadeia curta(41). Em outro estudo, calculou-se a dose de risco para a anastomose em animais, sendo observado que uma dose pré-operatória de 40Gy aumentava a expressão MMP de forma a comprometer a resistência mecânica da anastomose, ao contrário da dose 25Gy que não mostrou o mesmo efeito.(42)

São muitas as estratégias no sentido de assegurar as condições à boa cicatrização do cólon. Novos materiais de sutura, associação de adesivos biológicos, técnicas para reduzir os efeitos da menor perfusão arterial, terapias farmacológicas e, até, a aplicação de agentes exógenos que promovem a angiogênese, vêm interessando um grande número de pesquisadores.(43)

MMPs, Câncer e Deiscência _ uma Trilogia?

Até o final dos anos 90 acreditava-se que a deiscência anastomótica explicava a recorrência local e o pior prognóstico, sendo considerado um fator independente e que piorava o prognóstico dos pacientes portadores de câncer colorretal, fato explicado pelo derrame (wash-out) de células esfoliadas na cavidade peritoneal. (44)

Atualmente, as pesquisas sobre o papel das metaloproteinases no câncer já superam em número de publicações (Tabela 2), o que permite explicar de maneira diferenciada esta correlação. Alguns estudos clínicos controlados com inibidores de MMPs já se encontram em fase III, revelando novas possibilidades terapêuticas com base neste conhecimento sobre remodelação da matriz extracelular, angiogênese e adesividade celular.(11,45,46,47) Desde que foi identificada a possibilidade de reduzir a agressividade do câncer por meio da ação de inibidores exógenos de MMPs(48) foi iniciada uma corrida em busca de um possível tratamento farmacológico. A compreensão atual sobre os mecanismos envolvidos no comportamento do câncer não mais se desvincula deste cenário, em que as endopeptidases zincodependentes e seus inibidores endógenos e exógenos são grandes personagens - um palco pluridimensional supramolecular.

Os estudos mais recentes sobre o câncer colorretal tentam identificar alguns elementos-chave sobre o diagnóstico e o controle da doença. A correlação entre a expressão de MMPs especializadas e o comportamento da doença, é um dos alvos de investigação (Figuras 4 e 5). É sabido que a MMP-7, por exemplo, é produzida com abundância no câncer colorretal e a mutação do gene APC resulta na acumulação de um complexo protéico, que estimula sua expressão(49). Enquanto isto, a expressão elevada da MMP-3 tem sido correlacionada a um pior prognóstico no câncer colorretal e que a MMP-9 tem sido observada com freqüência na transição adenoma-carcinoma. Ao contrário, a MMP-12 tem sido associada a uma melhor sobrevida, possivelmente em decorrência a um efeito inibitório da angiogênese. Discute-se ainda se estas enzimas são produto da secreção de células estromais vizinhas ou das células cancerígenas. (50)

Um ponto ainda não bem esclarecido é a associação entre deiscência e os piores prognósticos do câncer. A correlação da deiscência com a sobrevida em cinco anos ainda tem sido investigada(51,52,53). Um dos trabalhos mostra uma redução da sobrevida de 76% para 57% quando associado ao vazamento da anastomose(53) e outro estudo bem mais recente observa uma redução na sobrevida de 61% para 25%, associada à ocorrência de insucesso na cicatrização(54). Em pacientes submetidos à ressecção curativa, nos quais o inventário cirúrgico não mostrou qualquer tipo de metástase focal, a sobrevida em 5 anos caiu de 67 para 42% no grupo em que foi observada deiscência. Para estes autores os resultados sugerem algum tipo de influência sistêmica que estimule do crescimento de micrometástases, faltando esclarecer se são os mesmos mecanismos que influenciam negativamente a anastomose e a sobrevida destes pacientes. Um dos estudos tentou esclarecer esta dúvida avaliando 1.722 casos operados para câncer(55). Neste, os autores confirmaram que a deiscência representou um fator independente ao influenciar a sobrevida de cinco anos havendo ainda, nos casos com deiscência, uma redução marcante de prognóstico (64% para 44%). Estes pesquisadores chamam atenção para outro dado interessante. Ao analisar apenas os casos com deiscência mínima e localizada, foi observado que a queda do padrão prognóstico permaneceu o mesmo, semelhante ao outro grupo com deiscência maior, o que invalida a concepção anterior de que o fator responsável pela piora do prognóstico era o derrame intraperitoneal ou intraluminal de células neoplásicas, e sugere então um fator sistêmico.Outro estudo clínico avaliou a fenotipagem de pacientes em vários estágios de doença, identificando outro fato interessante: a perda da expressão TIMP-2 foi o fator independente que mais afetou o prognóstico da doença(56). Sob uma óptica supramolecular, em um cenário de conceito colagenolítico mais atual, este dado bem pode sugerir a presença de um fator genético que concorra para favorecer as duas situações. A mesma origem genômica, e a mesma expressão enzimática, geram influência negativa similar tanto na cicatrização quanto no prognóstico do câncer de cólon. Outros tentaram encontrar uma correlação mais específica dos níveis de MMPs e TIMPs (inibidores endógenos) com a evolução/sobrevida, na hipótese de se encontrar um marcador prognóstico. Os resultados sugeriram uma base genética sendo observado um melhor prognóstico nos casos com altos níveis de TIMP-3, única variável independente significativa(57).Identificação de um marcador enzimático para o diagnóstico precoce também foi tentada. Assim, foi sugerido que a TIMP-1 poderia ser empregada como um marcador para o diagnóstico precoce do câncer, em virtude de sua elevação em fases iniciais da doença(58). Mais recentemente, foi possível correlacionar a elevação da MMP-8 e -9 com um maior risco de deiscência(59).

Os dados atuais apontam para uma expressiva importância dada às MMPs pela comunidade científica internacional, em vários aspectos do comportamento celular e tecidual _ desde a cicatrização intestinal até o câncer. É preciso interpretá-las e avançar nesta direção.

Em 2002, Brinckerhoff & Matrisian(60) publicaram artigo reverenciando Gross & Lapière, para o que deram o título: "Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince". Generoso, cordial e orgulhoso, Lapière respondeu em 2005: "...Might be true, but the future of a Prince is to become a King!".

Parè aplaudiria de pé!

 

Agradecimentos

Ao Dr. Rosalvo José Ribeiro, nosso agradecimento pela generosa constribuição na revisão ortográfica e sintática.

 

Referências

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Endereço para Correspondências
Edna Delabio-Ferraz
Rua Gonçalves Crespo 296/504
CEP 20270-320
Rio de Janeiro, RJ, Brasil
E-mail: ednadelabio@yahoo.com.br

Recebido em 06/05/2010
Aceito para publicação em 17/06/2010

 

 

Trabalho realizado no Serviço de Proctologia / HUCFF, Universidade Federal do Rio de Janeiro - RJ - Brasil.

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