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Relação tireóide-gônadas e níveis plasmáticos de fósforo, cálcio e fosfatase alcalina em ratas

Relationship between thyroid, gonads and plasmatic levels of phosphorus, calcium and alkaline phosphatase in rats

Resumos

A relação tireóide-gônadas-metabolismo ósseo foi estudada em ratas Wistar adultas, castradas ou intactas e mantidas em estado hipertireóideo ou eutireóideo por períodos de 30, 60 e 90 dias. Foram utilizadas como características do metabolismo ósseo o cálcio, o fósforo e a atividade da fosfatase alcalina plasmáticos, correlacionando-os com os valores de estrógeno, de progesterona e de T4 livre. Verificou-se que o hipogonadismo e o hipertireoidismo alteram as características plasmáticas do metabolismo ósseo. O hipertireoidismo induz hiperfosfatemia e hipocalcemia, o hipogonadismo tem pouca influência sobre o fósforo, mas potencializa a hiperfosfatemia e a hipocalcemia desencadeadas pelo hipertireoidismo. Com relação à fosfatase alcalina, conclui-se que o hipertireoidismo reduz o efeito do hipogonadismo sobre a atividade dessa enzima.

Rata; tireóide; ovário; metabolismo; ósseo


The interrelation between thyroid, gonads and osseous metabolism was studied in either intact or castrated adult female rats kept under hyperthyroidism or euthyroidism for 30, 60, or 90 days. Plasmatic levels of phosphorus, calcium, and alkaline phosphatase were measured to assess the osseous metabolism. These characteristics were correlated to the levels of estrogen, progesterone, and free T4. Either hypogonadism or hyperthyroidism interfered with the plasmatic characteristics of osseous metabolism. Hyperphosphatemia and hypocalcemia were induced by hyperthyroidism, whereas the hypogonadism had little effect on the levels of phosphorus, but it had a potencialization effect on the hyperphosphatemia and hypocalcemia induced by hyperthyroidism. The effect of hypogonadism on the alkaline phosphatase activity was reduced by the hyperthyroidism.

Rat; thyroid; ovary; bone metabolism


(Relationship between thyroid, gonads and plasmatic levels of phosphorus, calcium and alkaline phosphatase in rats)

R.

Serakides, V.A.

Nunes, E.F.

Nascimento, C.M.

Silva, A.F.C.

Ribeiro

Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinárias

Escola de Veterinária da UFMG – Caixa Postal 567

30123-970 – Belo Horizonte, MG

Recebido para publicação, após modificações, em 6 de outubro de 2000.

Apoio financeiro: FAPEMIG

E-mail: serakide@dedalus.lcc.ufmg.br

RESUMO

A relação tireóide-gônadas-metabolismo ósseo foi estudada em ratas Wistar adultas, castradas ou intactas e mantidas em estado hipertireóideo ou eutireóideo por períodos de 30, 60 e 90 dias. Foram utilizadas como características do metabolismo ósseo o cálcio, o fósforo e a atividade da fosfatase alcalina plasmáticos, correlacionando-os com os valores de estrógeno, de progesterona e de T4 livre. Verificou-se que o hipogonadismo e o hipertireoidismo alteram as características plasmáticas do metabolismo ósseo. O hipertireoidismo induz hiperfosfatemia e hipocalcemia, o hipogonadismo tem pouca influência sobre o fósforo, mas potencializa a hiperfosfatemia e a hipocalcemia desencadeadas pelo hipertireoidismo. Com relação à fosfatase alcalina, conclui-se que o hipertireoidismo reduz o efeito do hipogonadismo sobre a atividade dessa enzima.

Palavras-chave: Rata, tireóide, ovário, metabolismo ósseo

ABSTRACT

The interrelation between thyroid, gonads and osseous metabolism was studied in either intact or castrated adult female rats kept under hyperthyroidism or euthyroidism for 30, 60, or 90 days. Plasmatic levels of phosphorus, calcium, and alkaline phosphatase were measured to assess the osseous metabolism. These characteristics were correlated to the levels of estrogen, progesterone, and free T4. Either hypogonadism or hyperthyroidism interfered with the plasmatic characteristics of osseous metabolism. Hyperphosphatemia and hypocalcemia were induced by hyperthyroidism, whereas the hypogonadism had little effect on the levels of phosphorus, but it had a potencialization effect on the hyperphosphatemia and hypocalcemia induced by hyperthyroidism. The effect of hypogonadism on the alkaline phosphatase activity was reduced by the hyperthyroidism.

Keywords: Rat, thyroid, ovary, bone metabolism

INTRODUÇÃO

Os hormônios tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) atuam em quase todos os tecidos, incluindo o osso e a cartilagem, onde desempenham papel importante no metabolismo celular (Bijlsma et al., 1983).

O hipertireoidismo, considerado fator de risco para a osteoporose da mulher, tem despertado grande interesse, em razão dos efeitos de T3 e T4 sobre o osso. Apesar de a maioria dos autores concordar que os hormônios tireoidianos estejam relacionados às alterações osteopênicas, ainda são conflitantes as opiniões sobre o mecanismo pelo qual a deficiência ou o excesso de hormônios resulta em alterações do metabolismo mineral do osso.

O turnover ósseo é refletido no sangue e na urina com alteração dos níveis de enzimas, minerais e outras substâncias envolvidas na aposição e reabsorção ósseas. A dosagem dos níveis plasmáticos de cálcio e fósforo em pacientes hipertireóideos, por exemplo, mostra a coexistência de hipercalcemia e hiperfosfatemia (Bouillon et al., 1980). Segundo alguns autores, a hipercalcemia pode ser atribuída ao aumento da reabsorção óssea, havendo, em conseqüência, hipoparatireoidismo e aumento da reabsorção tubular de fósforo (Bouillon et al., 1980; Auwerx & Bouillon, 1986). Porém essa assertiva é contestada por resultados que indicam, no hipertireoidismo, níveis plasmáticos normais de PTH (Furlanetto et al., 1991) e hiperfosfatemia sem a existência de hipercalcemia (Harden et al., 1964). Foi também demonstrada a diminuição da reabsorção intestinal de cálcio, devido à redução da síntese do 1,25 diidroxicolecalciferol (Shafer & Gregory, 1972). Frente à elevação dos níveis plasmáticos de cálcio e ao hipoparatireoidismo, seria de se esperar a existência de hipercalcitoninismo, mas os relatos são de níveis normais ou diminuídos de calcitonina, no hipertireoidismo (Mosekilde et al., 1990).

A deficiência dos hormônios sexuais, principalmente do estrógeno, é também incriminada na gênese da osteoporose (Resnick et al., 1995; Ross, 1996). Estudos recentes têm comprovado que ratas castradas recuperam-se totalmente da osteopenia induzida pelo hipogonadismo quando tratadas com pequenas doses de tiroxina. Porém doses mais elevadas de tiroxina potencializam e agravam a osteopenia (Gouveia et al., 1997). Não é feita menção a nenhuma característica plasmática neste caso.

Como a literatura carece de dados sobre as características plasmáticas em modelos experimentais, o estudo do perfil de cálcio, fósforo e atividade da fosfatase alcalina em ratas castradas e intactas com hipertireoidismo é pertinente para esclarecer a relação tireóide-gônadas-metabolismo ósseo, sendo o objetivo deste trabalho.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizadas 108 ratas Wistar púberes, com cinco meses de idade. As ratas foram alojadas em caixas plásticas, numa densidade de cinco ratas/caixa, recebendo ração comercial (22% PB; 1,4% Ca; 0,6% P) e água destilada ad libitum.

Após um período de 30 dias de adaptação, as ratas foram separadas em grupos de 27, sendo dois submetidos à castração e dois mantidos intactos. Uma semana após a castração, dois grupos, um castrado e outro não castrado foram induzidos ao hipertireoidismo pela administração diária de L-tiroxina (Armesham International, Buckinghamshire, England), por sonda gástrica, na dose de 50 mg/animal, diluída em 5ml de água destilada. Os dois outros grupos (um castrado e um não castrado) foram mantidos em estado eutireóideo, pela administração de 5ml água destilada, como placebo, da mesma forma e nos mesmos horários daqueles tratados com tiroxina. Com isso, foram formados quatro grupos experimentais: (1) hipertireóideo castrado, (2) hipertireóideo intacto, (3) eutireóideo castrado e (4) eutireóideo intacto. Nove animais de cada grupo foram submetidos à colheita de sangue em tubos heparinizados, aos 30, 60 e 90 dias após o início do tratamento.

Os níveis plasmáticos de fósforo e cálcio iônicos e da fosfatase alcalina foram determinados por espectofotometria de reflectância (Slide Kodak Ektachem DTSC, Rochester, NY – USA). As concentrações plasmáticas de T4 livre e de progesterona foram determinadas pela técnica da quimioluminescência (Access Immunoassay System, Sanofi Diagnostics Pasteur Inc., Chaska, MN, USA) e as de estradiol, pela fluorimetria (Delphia, Wallac Oy, Turku, Finland), usando-se kit comercial e seguindo o protocolo do fabricante.

O delineamento experimental foi o inteiramente ao acaso, em esquema fatorial 4x3 (quatro grupos e três períodos). Para cada variável estudada foram determinadas a média e o desvio-padrão. A significância da diferença entre as médias foi verificada pela análise de variância e a comparação entre médias, pelo teste t de Student. Também foi verificada a correlação entre todas as variáveis paramétricas (Sampaio, 1998).

RESULTADOS E DISCUSSÃO

As concentrações plasmáticas de T4 livre nos grupos hipertireóideos já eram significativamente maiores logo aos 30 dias, continuando em ascensão até os 60 e 90 dias, o que confirma a indução do estado hipertireóideo durante todo o período experimental (Tab. 1). O perfil plasmático do fósforo, do cálcio e da atividade da fosfatase alcalina está mostrado nas Tab. 2, 3 e 4. As concentrações de progesterona e estradiol, que não são objeto do presente trabalho, foram usadas no estudo da correlação com as características do metabolismo ósseo aqui descritos (Tab.5).

Tab. 2) acompanharam a elevação da T4 livre, mormente na combinação hipertireoidismo-hipogonadismo (castração). Nota-se, no entanto, que o hipogonadismo por si só eleva os níveis plasmáticos de fósforo, mas também o faz com os níveis de T4 livre, o que sugere que o efeito do hipogonadismo sobre o fósforo plasmático seja mediado pelo aumento da função tireoidiana, principalmente aos 60 dias, momento em que os níveis de tiroxina e de fósforo estiveram elevados. No estado hipertireóideo fica clara esta assertiva, pois há efeito aditivo da castração sobre a elevação do nível de fósforo sangüíneo, seguindo uma taxa maior de elevação da T4 livre. Isso também fica bem evidente pela correlação inversa altamente significativa entre os níveis plasmáticos de progesterona e de fósforo (

Tab. 5). Além disso, o resultado mais expressivo foi a influência da hiperfunção tireoidiana sobre a fosfatemia, com uma correlação direta altamente significativa entre níveis de T4 livre e fósforo (

Tab.5). O efeito aditivo do hipogonadismo sobre a elevação do fósforo induzida pelo hipertireoidismo fica também evidente ao se compararem os pares hipertireóideos intacto e castrado. O comportamento do fósforo plasmático no grupo hipertireóideo intacto, apesar de mostrar a mesma tendência de relação direta com os níveis de T4 livre, só mostrou igualdade com seu par castrado aos 30 dias, mostrando nos períodos subseqüentes valores menores. Isto sugere uma possível ação das gônadas sobre a tireóide no controle do metabolismo do fósforo. O que é reforçado pelo efeito da castração sobre o aumento da T4 livre e pela correlação negativa altamente significativa entre progesterona e T4 livre. Da mesma forma, comparado ao seu grupo antagônico (eutireóideo intacto) os níveis de fósforo só diferiram aos 30 e 90 dias, sugerindo que aos 60 dias possa ter havido certo efeito adaptativo da tireóide, graças ao controle dos hormônios sexuais.

Como o hipertireoidismo conduz à hiperfosfatemia é ainda controverso. Alguns autores afirmam que a hiperfosfatemia se dá pelo aumento da reabsorção óssea, cursando com hipercalcemia, hipoparatireoidismo e aumento da reabsorção tubular de fósforo (Bouillon et al., 1980; Auwerx & Bouillon, 1986). No entanto, pelo que se sabe sobre a regulação do cálcio e do fósforo plasmáticos e da reabsorção óssea mediada pelo paratormônio (Raisz, 1999), é improvável que essa seja a razão da hiperfostatemia. Já foi demonstrada em gatos hipertireóideos a coexistência de níveis elevados de fósforo e hipocalcemia (Barber & Elliott, 1996), o que não permite explicar a elevação do fósforo plasmático com base no aumento da reabsorção óssea. Os resultados obtidos no presente estudo demonstram também não haver hipercalcemia nas ratas tratadas com tiroxina (Tab.3) e que os valores de T4 livre apresentam correlação positiva com os níveis de fósforo, mas não com os de cálcio (Tab.5). Trabalhos recentes demonstram que os hormônios tireoidianos, especialmente T3, estimulam a atividade do sistema de co-transporte Na+/Pi nos rins, proporcionando aumento da reabsorção tubular do fósforo. Os hormônios tireoidianos estimulam o mecanismo de transcrição do mRNA para a síntese dos transportadores, integrantes das proteínas da família Na+/Pi (Alcalde et al., 1999; Cano et al., 1999). Com isso, os indícios são de que a hiperfosfatemia que acompanha o hipertireoidismo ocorre pela diminuição da excreção renal, com taxas normais de absorção intestinal do fósforo, isso porque a expressão genética das proteínas Na+/Pi predomina nas células tubulares dos rins e praticamente inexiste nos enterócitos. Assim, o postulado que o catabolismo acelerado do tecido ósseo no hipertireoidismo poderia ser a causa da elevação plasmática de fósforo (Mosekilde et al., 1990) torna-se destituído de argumentação. Fato intrigante foi o controle da hiperfosfatemia nas ratas hipertireóideas intactas, já mencionado acima. A literatura consultada faz poucas menções à interferência dos hormônios sexuais sobre o sistema de co-transporte do fósforo, principalmente quando estimulado pelos hormônios tireoidianos. Em ratas ovariecto-mizadas, Beers et al. (1996) demostraram a inibição do co-transporte Na+/Pi pelo b-estradiol, mas o bloqueio do co-transporte Na+/Pi estimulado pelos hormônios tireoidianos é mais freqüentemente mencionado para os esteróides corticoadrenais (Yusufi et al., 1989). De qualquer forma, é provável que os esteróides ovarianos nos animais intactos tenham tido participação no controle do sistema de co-transporte renal do fósforo estimulado pelos hormônios tireoidianos.

O hipertireoidismo não cursou com hipercalcemia em nenhum momento, independente das ratas serem intactas ou castradas (Tab.3). Sequer os níveis de T4 livre apresentaram correlação significativa com os de cálcio (Tab.5). Estes resultados são semelhantes aos de Harden et al. (1964) que afirmam que a hipercalcemia não antecede a hiperfosfatemia. Apesar disso, o hipertireoidismo é incriminado como causa de hipercalcemia em 2-5% dos pacientes com tireotoxicose (Martin & Kayath, 1999). Entretanto tem sido aventada a coexistência de hiperparatireoidismo primário em grande parte dos pacientes com hipertireoidismo, de forma que a hipercalcemia poderia ser gerada por uma resposta da ação incontrolada do paratormônio sobre o osso (Bradley et al., 1974). De toda forma, parece ser importante investigar as paratireóides em indivíduos hipertireóideos que apresentem hipercalcemia (Martin & Kayath, 1999).

O cálcio manteve-se estável em todos os tratamentos, exceto no hipertireóideo castrado e aos 90 dias de experimento. Considerando apenas os grupos hipertireóideos, o comportamento do cálcio plasmático foi semelhante em ambos (Tab.3). Entretanto no grupo hipertireóideo castrado os níveis de cálcio experimentaram queda progressiva ao longo dos três períodos e nitidamente sem compensação aos 90 dias (Tab.3). Isso não chega a surpreender, pois como o fósforo manteve-se em constante elevação (Tab.2), o cálcio diminuiu, como esperado pela lei das massas (princípio de Michaellis). No grupo hipertireóideo intacto, no entanto, o cálcio plasmático não apresentou relação inversa com o fósforo observando-se queda aos 60 dias e pequena compensação, não significativa, aos 90 dias. Essa queda poderia indicar uma resposta típica à ação do PTH sobre o osso, mas não sobre os rins, já que os níveis de fósforo se elevaram no mesmo período (Tab. 2 e 3). O hipertireoidismo por si só não parece ter efeito sobre o cálcio e a correlação não significativa entre cálcio e T4 livre parece demonstrar bem isso (Tab.5). A inexistência de correlação (total) não significativa entre cálcio e fósforo é intrigante (Tab.5), mas foi provavelmente mascarada pelos dados do grupo hipertireóideo intacto, o único no qual o comportamento dos dois elementos não segue o princípio da lei das massas. Mais uma vez vê-se a interferência dos hormônios sexuais na homeostasia do cálcio e do fósforo no estado hipertireóideo.

Numa análise isolada por tratamento, somente foi observada correlação significativa e negativa entre níveis plasmáticos de cálcio e de T4 livre no grupo hipertireóideo intacto (r = –0,36). Assim, poderia ser hipotetizado que o aumento de T4 induz hipocalcemia e que a presença dos hormônios sexuais impedem que seja compensada, já que na associação eutireoidismo-hipogonadismo há queda dos níveis de cálcio num período, seguida de perfeita compensação no período subseqüente, o que não é observado quando se têm gônadas intactas e estado hipertireóideo. Numa análise individual dos grupos hipertireóideo castrado e eutireóideos castrado e intacto, a correlação entre cálcio e fósforo foi negativa, como esperado pelas leis de controle da homeostasia do cálcio. Entretanto, no grupo hipertireóideo intacto, a correlação entre cálcio e fósforo foi positiva e significativa (r = 0,50), demonstrando o efeito de T4 na ruptura do controle homeostático dos dois elementos. Tudo isso nega a hipótese de que o hipertireoidismo resulta em hipercalcemia e reafirma a importância da associação tireóide-gônadas na homeostasia mineral.

A correlação positiva e significativa entre fosfatase alcalina e cálcio (Tab.5) demonstra o papel importante do osso na manutenção da calcemia. Com o aumento da reabsorção óssea também aumentam os níveis de fosfatase alcalina plasmática. A resposta dessa enzima é bem característica nos grupos eutireóideos (Tab. 4), onde parece haver pronta resposta do osso às oscilações do cálcio. Entretanto, nos grupos hipertireóideos (Tab. 4), mesmo frente a um estado hipocalcêmico, a resposta da fosfatase alcalina é pouco expressiva e não condizente com a estimulação da reabsorção óssea pelo paratormônio. Haveria no hipertireoidismo resistência do osso ao PTH?

No grupo eutireóideo pôde-se ver clara influência da castração sobre o cálcio plasmático. Há, como mencionado acima, queda significativa aos 60 dias que é prontamente compensada aos 90 dias (Tab.3). O fósforo mostra resposta inversa, ou seja, elevação aos 60 dias e diminuição aos 90 dias (Tab.2). Pelo comportamento dos dois elementos pode-se perceber uma resposta semelhante ao hiperparatireoidismo secundário nutricional, o que poderia sugerir que a castração interfere com a absorção ou aproveitamento do cálcio na dieta. Isso poderia ser verídico já que, recentemente, foi demonstrado que o estrógeno potencializa a resposta do 1,25 diidroxicolecalciferol na absorção intestinal do cálcio e que a falha desse mecanismo pode ser importante no desencadeamento da osteopenia quando da diminuição dos níveis de estrógeno (Schwartz et al., 2000).

Os valores da fosfatase alcalina foram mais elevados nos grupos castrados. Além disso foi observada correlação negativa entre os valores de estradiol e de progesterona com os de fosfatase alcalina (Tab.5). Já nos grupos tratados com tiroxina, os níveis de fosfatase alcalina apresentaram diminuição significativa, mas apenas no castrado. Apesar de terem sido observados níveis elevados de fosfatase alcalina em 50% de pacientes hipertireóideos e correlação positiva entre fosfatase alcalina e função tireoidiana (Bouillon et al., 1980; Auwerx & Bouillon, 1986), os resultados aqui apresentados demonstram o contrário, isto é não há correlação significativa entre T4 livre e a enzima (Tab.5).

Em resumo, o efeito da administração da tiroxina sobre as características plasmáticas estudadas parece ter sido mais marcante nas ratas castradas. No entanto, pela metodologia usada, é difícil estabelecer os eventos primários, por isso estão em andamento estudos da histomorfometria do osso. Apesar disso, pode-se concluir que o hipogonadismo e o hipertireoidismo alteram as características plasmáticas do metabolismo ósseo; que o hipertireoidismo induz hiperfosfatemia supostamente por estímulo da reabsorção tubular do fósforo, e também induz hipocalcemia não compensada provavelmente por resistência do osso ao PTH; que o hipogonadismo tem pouca influência sobre o fósforo e induz hipocalcemia que é agravada pelo hipertireoidismo; que a atividade da fosfatase alcalina é influenciada pelo hipogonadismo e que o hipertireoidismo reduz o efeito do hipogonadismo sobre a atividade da enzima.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    08 Fev 2001
  • Data do Fascículo
    Dez 2000

Histórico

  • Recebido
    06 Out 2000
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