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Revista da Associação Médica Brasileira

Print version ISSN 0104-4230

Rev. Assoc. Med. Bras. vol.56 no.6 São Paulo  2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302010000600026 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Bases moleculares do sistema Rh e suas aplicações em obstetrícia e medicina transfusional

 

The molecular basis of RH system and its applications in obstetrics and transfusion medicine

 

 

Luciano Marcondes Machado NardozzaI,*; Alexandre SzulmanII; Jose Augusto BarretoIII; Edward Araujo JuniorIV; Antonio Fernandes MoronV

ILivre-docente - Professor associado e chefe disciplina Medicina Fetal da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP
IIMestre - Pós-graduando do departamento de Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP
IIIDoutor em Cardiologia - Diretor da COLSAN, São Paulo, SP
IVDoutor em Obstetrícia - Professor-adjunto do departamento de Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP
VProfessor titular do departamento de Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP

 

 


RESUMO

O sistema Rh é o mais polimórfico e imunogênico de todos os sistemas de grupos sanguíneos. Atualmente mais de 49 antígenos foram identificados sendo cinco principais os antígenos D, C, c, E, e. O conhecimento das bases moleculares do sistema Rh desde a sua primeira clonagem há 17 anos possibilitou o entendimento tanto do mecanismo do fenótipo Rh negativo quanto das variantes dos antígenos RHD e RHCE. As deleções, rearranjos gênicos e as inserções são as principais mutações encontradas. Nos caucasianos, o mecanismo principal do fenótipo Rh negativo é a completa deleção do gene RHD, enquanto nos afrodescendentes é a presença do pseudogene RHDψ e do gene híbrido RHD-CE (4-7)-D. Os autores analisam a estrutura do complexo Rh nas hemácias, as bases moleculares do Sistema Rh, os mecanismos de negatividade RHD, além da Expressão fraca e parcial de D.

Unitermos: Sistema do Grupo Sanguíneo Rh-Hr. Isoimunização Rh. Complexo Antígeno-Anticorpo.


SUMMARY

The Rh system is the most polymorphic and immunogenic for all blood group systems. Currently more than 49 antigens were identified with five major antigens D, C, c, E, e. Knowledge of the Rh system's molecular basis, since its first cloning 17 years ago, allowed to understand the mechanism of Rh-negative phenotype and the variants of antigens as RHD and RHCE. Deletions, gene rearrangements and insertions are the main mutations. In Caucasians the primary mechanism of Rh-negative phenotype is the complete RHD gene deletion, while in African descendants it is the presence of pseudogene and gene RHDψ hybrid RHD-CE (4-7)-D. The authors analyze the structure of the Rh complex in red cells, molecular basis of the Rh system, mechanisms of Negativity RHD and weak and incomplete expression of RHD.

Key words: Rh-Hr blood-group system. Rh isoimmunization. Antigen-Antibody complex.


 

 

O sistema Rh apresenta um grande interesse clínico por seus anticorpos estarem envolvidos em destruição eritrocitária imunomediadas, isto é, reação transfusional hemolítica e doença hemolítica perinatal (DHPN)1. Os primeiros relatos sobre sua importância começam por volta de 1600 como uma possível causa de icterícia severa e morte fetal referida como "eritroblastose fetal"2. Uma mulher francesa deu à luz a gêmeos: um estava hidrópico e o outro ictérico, falecendo mais tarde por kernicterus.

Esta grande variedade de sinais e sintomas fetais que vai desde icterícia leve até a hidropisia fatal não foi realmente associada a um único agente. A primeira correlação de um anticorpo antieritrocitário envolvido contra o antígeno Rh foi relatada por Levine et al. em 1939 por meio da investigação de uma reação hemolítica transfusional em uma puérpera devido à transfusão de hemácias ABO compatível de seu marido, após dar á luz a um natimorto3. O soro desta mulher aglutinava as hemácias de seu marido e cerca de 80% dos doadores caucasianos ABO compatíveis. Demonstrou-se que este novo anticorpo era independente do sistema ABO, MN e P, sugerindo que a mulher foi imunizada provavelmente por um antígeno fetal de origem paterna.

No ano seguinte, Landsteiner et al.4 descreveram um anticorpo obtido por meio da imunização de cobaias e coelhos com hemácias de macaco rhesus. Este soro aglutinava cerca de 85% das hemácias humanas testadas e o determinante correspondente foi denominado de fator Rh. O estudo com 60 famílias mostrou que o Rh positivo era herdado como um caráter dominante.

Também em 1940, Wiener et al.5 observaram a mesma especificidade no soro de pessoas com ausência do mesmo determinante e que tinham recebido transfusões ABO compatíveis no passado.

No ano seguinte, Levine et al.6 encontraram anticorpos similares nos soros de várias puérperas e estes apresentavam reações semelhantes ao soro de animal anti-Rhesus.

Posteriormente, em 1942, Fisk et al.7 demonstraram a diferença entre o anti-Rh humano e animal e concluíram que não se tratava do mesmo anticorpo, porém a nomenclatura Rh foi mantida.

Somente a partir de 1963 que Levine et al.8 propuseram que o heteroanticorpo do coelho deveria ser denominado de anti-LW (homenagem a Landsteiner e Wiener) e o humano de anti-D. O nome Rh foi resultante do antígeno LW. Somente em meados dos anos 40, quatro antígenos adicionais C, c, E, e - foram reconhecidos como pertencentes ao sistema Rh. Race et al.9 possuindo quatro antissoros Rh de diferentes especificidades já definiam sete alelos, enquanto Wiener10 com três antissoros determinava seis.

Desde a sua descoberta suspeitava-se que esses antígenos eram transmitidos em bloco; um simples gene codificava números aglutinogênios ou três genes intimamente ligados codificavam vários produtos. Atualmente mais de 49 antígenos foram identificados por meio de anticorpos produzidos após transfusão sanguínea ou gravidez. O principal antígeno do ponto de vista clinica é o RhD seguido pelo Rhc.

O antígeno D é o mais imunogênico do sistema Rh sendo 20 vezes mais potente que o c. Aproximadamente 80% dos indivíduos Rh negativo que recebem sangue Rh positivo irão produzir anticorpos anti-D após o primeiro contato11e somente 7% a 8% dos indivíduos Rh negativo continuarão não-respondedores12.

Anticorpos contra RhD são a principal causa de doença hemolítica fetal e do recém-nascido (DHPN)13. A determinação do tipo sanguíneo Rh é importante e deve ser feita precocemente na gestação, pois a DHRN tem expressiva morbidade e mortalidade perinatal. Gestantes RhD negativo, com feto Rh positivo, podem apresentar sensibilização durante o parto, sendo responsável por 14% dos casos de aloimunização14.

Mesmo após a introdução da imunoglobulina anti-D, no final dos anos 60, e a combinação da imunoprofilaxia pré e pós-parto no final dos anos 90, a incidência de aloimunização ao antígeno D varia de 0,8% a 1,5% nas gestantes RhD negativo decorrente da hemorragia feto-materno15.

No Brasil, a aloimunização Rh ainda é a principal causa de DHRN e o anti-D ainda é o principal responsável pela indicação de fototerapia ou exsanguíneo transfusão em recém-nascido. A profilaxia com imunoglobulina anti-D, quando administrada na dose correta e antecipada, pode evitar a sensibilização ao antígeno D16-17.

Assim, o conhecimento detalhado do Sistema Rh é de grande importância, particularmente, em Obstetrícia e em Medicina Transfusional.

Estrutura do complexo Rh nas hemácias

O grupo sanguíneo Rh (ISBT 004) é o mais complexo, polimórfico e imunogênico sistema de grupo sanguíneo já conhecido em humanos. Após o ABO, é o mais importante em Medicina Transfusional18.

Cinco principais e importantes antígenos, D(RH1), C(RH2), E (RH3), c(RH4) e e(RH5), podem ser distinguidos e são responsáveis pela maioria dos anticorpos clinicamente significantes. Com mais de 49 diferentes antígenos caracterizados, é o maior de todos os sistemas sanguíneos.

As hemácias Rh positivo e Rh negativo referem-se à presença ou ausência do antígeno D, porém ambas expressam os antígenos C\c e E\e. C é antitético ao c enquanto que o antígeno E ao e. Cada cromossomo contém os genes C ou c e E ou e18.

Os antígenos estão localizados em duas proteínas expressas na membrana dos eritrócitos e seus percussores imediatos: RhD (CD240D) e a RhCE (CD240CE), que carregam respectivamente os antígenos D(Rh1) e os C, c, E, e (Rh2-Rh5) em várias combinações (ce, cE, Ce e CE). Ambas as proteínas RHD e RHCE são hidrofóbicas e não glicolisadas, cada uma com peso molecular de 30 a 32 KD, compostas de 417 aminoácidos que se distribuem em seis segmentos extracelulares (responsáveis diretos pela resposta imune), 12 transmembranosos e sete intracelulares. As porções N-terminal e C-terminal são intracelulares19.

As proteínas RhD e RhCE apresentam 92% de homologia e se diferenciam em 35/36 aminoácidos (8,4% de divergência), sugerindo que os genes correspondentes são resultado de uma duplicação de um gene ancestral comum19-20. Este conceito é baseado no fato da identificação de genes Rh-like em primatas não-humanos. As diferenças entre RHD e RHCE ocorrem na região extracelular, nas quais são restritas as alças (porções extracelulares) 2, 3, 4 e 6 (Figura 1).

 

 

Na segunda alça, o alelo c diferencia as proteínas RhD e RhCE. As proteínas C/c e E/e são produzidas por um mecanismo de splicing alternativo de um RNA mensageiro pré-processamento e o polimorfismo ser103-pro e o pro226-ala e são responsáveis pela especificidade de C/c e E/e respectivamente21.

Na membrana eritrocitária, a proteína Rh, juntamente à glicoproteína associada ao Rh (RhAG/RH50), codificada por outro gene localizado no cromossomo 6p12-p21, formam o chamado "complexo Rh"22. Esse complexo Rh é firmemente ligado ao citoesqueleto da membrana eritrocitária. Outras proteínas adicionais como LW, glicoproteína Duffy, banda 3 e proteína associada a integrina (CD47) estão ligadas ao complexo Rh, porém não são necessárias para a sua expressão (Figura 2) .

 

 

A expressão do Rh na superfície das hemácias depende da glicoproteína RhAG funcional. Quando há ausência da proteína RH50, os antígenos D,E,C,e,c não são expressos sendo denominado fenótipo Rhnull. As proteínas Rh e RhAG por apresentar homologia com outras proteínas parecem estar envolvidas no transporte de amônia. Além disso, supõe-se que também estão envolvidas no transporte de gases O2 e CO2. As mudanças na forma das hemácias, principalmente nos indivíduos com fenótipos Rhnull, indicam uma forte interação entre o complexo Rh e o citoesqueleto da membrana eritrocitária22.

Base Molecular do sistema Rh

O gene RHD foi descoberto em 1992, dois anos após o RHCE. Atualmente, apesar da existência de mais de 170 alelos RHD descritos, este gene não foi ainda completamente caracterizado. Muitos mamíferos apresentam somente um gene Rh correspondendo ao gene RHCE nos humanos.

Experimentos feitos pela técnica Southern Blot com sonda cDNA Rh demonstraram que somente três espécies carregam mais de um gene Rh: chimpanzés, gorilas e os humanos23.

Os dois genes do sistema Rh (RHD e RHCE) estão localizados no braço curto do cromossomo 1, lócus 34-36 (Figura 3). São genes altamente homólogos (93,8%), contendo cada um 10 éxons, com uma sequência total de aproximadamente 60.000 pb. A maior diferença está no íntron 4, em que o RHD contém uma deleção de 600 pb em relação ao RHCE. Eles estão em orientação opostas pelos terminais 3' e separados por uma sequência de 30.000pb19-20.

 

 

O gene SMP1(Small Membrane Protein 1) está interposto entre o RHD e o RHCE. O SMP1 é funcionalmente relacionado ao Rh com relação à expressão deste na membrana eritrocitária. O RHD é flanqueado por dois segmentos de DNA com tamanho de 9000 pb, homologia de 98,6% e orientação idêntica, denominados Rhesus boxes24.

Negatividade RHD

As hemácias D negativas não expressam a proteína RhD inteiramente na superfície do eritrócito. Existem basicamente três mecanismos moleculares de negatividade do RHD: deleção total do gene RHD, pseudogene RHD e gene híbrido, que variam de frequência de acordo com a raça em questão19. Nos caucasianos, encontrado em 15% a 17% da população, o mecanismo mais comum é a completa deleção do gene RHD. O fenótipo RhD negativo é mais comumente causado pela homozigose de um haplótipo no qual o gene RHD foi deletado. Essa deleção ocorre nos Rhesus boxes em uma região idêntica de 1463 pb, provavelmente causada por um alinhamento cromossomal defeituoso durante a meiose, resultando em um crossing-over desigual entre os Rhesus boxes. O resultado é caracterizado pela presença de Rhesus Box híbrido24. Poucos casos podem resultar de rearranjos gênicos ou pontos de mutação levando a códon de parada.

O gene RHD pode ainda não ser expresso devido a um códon de parada prematuro, inserções de nucleotídeos, pontos de mutação ou RHD/CE híbrido. Quatorze diferentes alelos D- são descritos com uma frequência de 1/1500 na população caucasiana19.

A deleção do gene RHD é encontrada em apenas 18% da população afrodescendente e 60% dos asiáticos, sendo que nesta última, o gene RHD é encontrado em menos de 1% da população.

A variante mais comum nos asiáticos D negativo é fenótipo Del RHD (K409K), ou seja, 10% a 30% possuem o gene RHD intacto18. Vários mecanismos contribuem para o vasto número de alelos de Rh não funcionantes.

Nos afrodescendentes com fenótipo RhD negativo, o mecanismo mais comum é a presença do pseudogene RHD(RHDψ), associado ao alelo ce no RHCE. O pseudogene RHD contém uma sequência duplicada de 37 pb comprometendo os últimos 19 nucleotídeos do íntron 3 e os primeiros 18 nucleotídeos do éxon 4 ocasionando quatro mutações missense no éxon 5 (609G>A, 654G>C, 667T>G, 674C>T) e uma mutação nonsense no éxon 6 (807T>G) sendo responsável pela criação de um sinal de códon de parada (Y269X)25-29.

Dessa forma, uma proteína não-funcional é produzida e nenhum polipeptídio D atinge a superfície eritrocitária. Isso gera uma proteína Rh não funcionante, representando aproximadamente 70% dos afrodescendentes com um gene inativo. Atualmente, a detecção do RHDΨ pelo método de reação de cadeia da polimerase (PCR) é considerada mandatória para qualquer predição do antígeno D19.

No que diz respeito ao fenótipo Rh negativo devido ao gene híbrido, a alta similaridade em direções opostas e a proximidade no mesmo cromossomo, favorece a conversão gênica em cis e a formação de alça de hairpin em que a parte interna de um gene é trocada por partes correspondentes de outro gene. Os resultados dessa mutação são os alelos híbridos RHD-CE-D e RHCE-D-CE.

O gene híbrido RHD-CE (4-7)D (Ces) contém os dois genes alterados: um gene hibrido RHD-CE-D segregado como alelo ces do RHCE. O haplótipo (C)ces possui duas bases moleculares diferentes30.

- Tipo 1 que consiste em éxons 1, 2 , terminal 5' do éxons 8, 9 e 10 do gene RHD, unidos com o terminal 3' do éxon 3 iniciando no nucleotídeo 455, éxons 4 a 7 do gene RHCE .

- Tipo 2 em que o gene hibrido possui fusão dos éxons 1, 2 , 3 completo, 8 , 9 e 10 do gene RHD, unidos com éxons 4 a 7 do gene RHCE.

Ambos codificam dois nucleotídeos 733C>G (éxon 5) e 1006G>T (éxon 7) carreados pelo RHCE, gerando respectivamente duas substituições: Leu245Val na oitava região transmembranosa e Gly336Cys na 11ª. O haplótipo (C)ces codifica um C,c parcial associado a um e fraco e ao antígeno VS.

Esse mecanismo é o segundo mais frequente dos fenótipos RhD negativo afrodescendentes associado ao fenótipo VS V- com uma frequência de 0,03%. Já nos asiáticos, o gene híbrido RHD-CE (2-9) é o mais comum nos doadores Rh negativos após o fenótipo Del31-32.

Fraca Expressão de D

Normalmente hemácias RhD positivas possuem uma densidade antigênica variando entre 15000 a 33000 antígenos por célula, dependendo do haplótipo. Contudo, alguns fenótipos foram identificados com densidade variando entre 70 e 5200 antígenos RhD. Esses fenótipos são denominados de D fracos e são causados pela substituição de aminoácidos nas porções transmembranosas e intracelulares da proteína RhD devido a uma única mutação missense no gene RHD. Hemácias com fenótipo D fraco expressam um antígeno RhD intacto ocorrendo em 0,2% a 1% dos caucasianos33.

Atualmente mais de 40 tipos de D fracos foram identificados a nível molecular, nas quais o D fraco tipo 1 e 2 são os mais frequentes (70% e 18%, respectivamente). Devido ao fato de que o fenótipo D fraco carrega o antígeno RhD intacto, a probabilidade de formar aloanticorpo anti-D é pouco provável. Porém, a presença de anti-D em alguns casos de D fraco (tipo 1, 4.2 e 15) foi relatado34-35.

A distinção entre D fraco e D parcial não deve ser feita pela produção de anti-D. Para a predição do risco de imunização em indivíduos D fraco, foi proposto o índex Rhesus34. Esse índex é baseado na densidade antigênica de diferentes anticorpos monoclonais dependendo da quantidade de sítios antigênicos e na afinidade do anticorpo e pode teoricamente variar de 1 (risco baixo, ex: RhD normal) a 0 (alto risco ex: parcial RhD faltando epítopos ). D fraco tipo 4.2 e 15 apresentam o menor índex Rhesus (0,21), com exceção do tipo 7 (0,03) .

Expressão parcial de D

O antígeno D é composto de numerosos epítopos e a expressão parcial de D foi originalmente definida por indivíduos D que apresentaram formação de anti-D. Estudos com anticorpos monoclonais definiram mais de 30 epítopos36 altamente conformacionais, que envolvem várias alças extracelulares.

Hemácias D parciais são definidas pela ausência de um ou mais epítopos causados pelos rearranjos dos genes RHD e RHCE. Essa configuração genética propicia microconversões e trocas unidirecionais de fragmentos de gene RHD e RHCE, ou parte deles, levando a formação de alelos RHD-CE-D ou RHCE-D-CE respectivamente37. Esses novos alelos aberrantes de Rh não somente produzem proteínas hibridas, regiões de RhD unidas com RhCE levando a perda de epítopos de D, como também geram novos antígenos.

Poucos fenótipos D parciais resultam de trocas de um aminoácido apenas. Porém, em contraste ao D fraco, o polimorfismo ocorre nos segmentos extracelulares da proteína RhD. Indivíduos D parciais podem frequentemente produzir anti-D contra aqueles epítopos ausentes quando expostos à proteína RhD completa.

Essa elucidação da base molecular do sistema Rh permitiu o desenvolvimento de técnicas sorológicas e moleculares para determinação dessas variantes nas diversas populações. No campo da Obstetrícia permite desvendar o fenótipo Rh negativo nas gestantes, auxiliando a entender a correlação entre o fenótipo, genótipo e a aloimunização Rh. Apesar de existir alta concordância entre a fenotipagem e a genotipagem na população caucasiana, são observados resultados falso-positivos em afrodescendentes e asiáticos, que podem frequentemente ocorrer, dependendo da estratégia utilizada.

Outra vantagem do estudo molecular, seria evitar a imunoprofilaxia anti-D desnecessária (3% a 5%)38 nas gestantes RhD negativa com tipo especifico de D fraco bem como a identificação das gestantes D parciais que apresentam alta probabilidade de aloimunização e necessidade de imunoprofilaxia Rh.

Este pensamento pode também ser estendido para a Medicina Transfusional, evitando-se assim muitas complicações e reações após as transfusões.

 

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Artigo recebido: 14/04/10
Aceito para publicação: 25/08/10
Conflito de interesse: não há

 

 

Trabalho realizado na Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP
* Correspondência: Av. Lopes de Azevedo, 888 Cidade Jardim São Paulo - SP CEP:05603-001 Tel: 38151-390 lunardozza@uol.com.br

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