Marcadores e fatores de risco para queratoses actínicas e carcinomas basocelulares: um estudo de caso-controle

Resumos

BACKGROUND: Incidence of cutaneous neoplasms is increasing worldwide and there is little information from South Brazil about its markers and premalignant lesions. OBJECTIVES: To identify the risk factors and dermatological risk markers for cutaneous malignancies. METHODS: A case-control study nested in a population-based prevalence survey was performed in adults aged 50 living in the urban area of Pelotas. In the prevalence study, a questionnaire was applied to identify possible malignant or premalignant lesions and these subjects were examined by two doctors (gold standard). A sub-sample of the persons who answered No to the questions was also sent to the Ambulatory for the same procedure. The sample was constituted of 288 persons: 74 cases and 214 controls. The number and the type of efflorescence was evaluated at the interview with the doctors. The questionnaire also investigated socioeconomic level, behavioral variables and skin examination. The measure of effect used was the Odds Ratio (OR); and to control confounding factors, logistic regression, with hierarchical pattern, was utilized. RESULTS: In the multivariate analysis, the following variables remained significant: age 80 years (OR = 10.21), white skin (OR = 4.85), blond or red hair (OR = 3.69) and risk markers: solar elastosis (OR = 4.35), cutis rhomboidalis nuchae (OR = 2.88) and more than 10 melanoses on the back of the hands (OR = 6.0). CONCLUSION: Elderly individuals, with fair skin and hair, solar elastosis, cutis rhomboidalis nuchae and a great number of melanoses on the hands, are at high risk for actinic keratosis and basal cell carcinoma.

epidemiology; risk factors; skin neoplasms

INVESTIGAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL E TERAPÊUTICA

Marcadores e fatores de risco para queratoses actínicas e carcinomas basocelulares: um estudo de caso-controle^*

Fernando Passos da Rocha^I; Ana M. B. Menezes^II; Hiram Larangeira de Almeida Junior^III; Elaine Tomasi^IV

^IMestrando

^IIProfessora titular de Pneumologia - Universidade Federal de Pelotas

^IIIProfessor adjunto de Dermatologia - Universidade Federal de Pelotas e Universidade Católica de Pelotas (mestrado em Saúde e Comportamento)

^IVProfessora-assistente de Metodologia Qualitativa - Universidade Católica de Pelotas

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: A incidência das neoplasias malignas cutâneas vem aumentando em todo o mundo, havendo pouca informação no Brasil sobre seus marcadores e suas lesões precursoras.

OBJETIVOS: Identificar fatores de risco e marcadores cutâneos para essas lesões

MÉTODOS: Caso-controle aninhado num estudo de prevalência de base populacional com adultos com idade igual ou superior a 50 anos, moradores da zona urbana de Pelotas. No estudo de prevalência aplicou-se um questionário com questões específicas para rastreamento de possíveis lesões cutâneas malignas ou pré-malignas recentes. As pessoas que responderam afirmativamente foram examinadas por dois médicos especialistas (padrão ouro). Uma subamostra daqueles que responderam não às perguntas já mencionadas foi sorteada e também foi examinada. A amostra total ficou constituída por 288 pessoas: 74 casos positivos, conforme o padrão ouro, e 214 controles sem lesões. O número e o tipo de lesão foram avaliados no momento da consulta com os especialistas. O protocolo continha variáveis sociodemográficas, comportamentais e exame dermatológico. A medida de efeito utilizada foi o Odds Ratio (OR), e para o controle dos fatores de confusão utilizou-se a regressão logística, com modelo hierarquizado

RESULTADOS: Na análise multivariada permaneceram significativas as seguintes variáveis: idade >80 anos OR=10,21, pele branca OR=4,85, cabelos loiros/vermelhos OR= 3,69; como marcadores de risco: elastose solar OR=4,35, cutis rhomboidalis nuchae OR= 2,88 e mais de 10 melanoses solares no dorso das mãos OR= 6.

CONCLUSÃO: Pessoas idosas, com pele clara, cabelos claros, com elastose solar, cutis rhomboidalis nuchae e grande número de melanoses solares nas mãos têm maior risco de apresentar queratoses actínicas e carcinomas basocelulares.

Palavras-chave: epidemiologia; fatores de risco; neoplasias cutâneas.

INTRODUÇÃO

A expressão "epidemia de câncer de pele" tem sido muito utilizada, pois a incidência dessa doença vem aumentando, atingindo de 900.000 a 1.200.000 pessoas ao ano, nos EUA,¹ tendo o custo às seguradoras de saúde no tratamento dos tumores cutâneos não melanoma (TCNM), nos anos de 1994 e 1995, ultrapassado os 500 milhões de dólares.²

No Canadá, a incidência também é crescente, sendo os carcinomas basocelulares (CBC) e os espinocelulares mais freqüentes em áreas expostas à luz solar, e os melanomas mais comuns no tronco de homens e nos membros inferiores de mulheres.³

No Brasil, igualmente, as taxas dessas lesões têm sido crescentes,⁴ principalmente no Sul, onde há o predomínio da colonização por indivíduos de pele branca, descendentes de europeus.

Apesar da baixa mortalidade, os TCNM são responsáveis por importantes seqüelas decorrentes de tratamentos cirúrgicos, bem como custos para os sistemas de saúde.⁵ O melanoma apresenta morbimortalidade bastante alta em suas fases mais avançadas, apesar de não ser tão prevalente quanto os TCNM.³

O diagnóstico precoce do câncer de pele é estratégia importante para redução dos custos e melhora do prognóstico da doença. A identificação e o tratamento de suas lesões precursoras, bem como dos nevos melanocíticos displásicos e das queratoses actínicas, também são fundamentais na diminuição da incidência das lesões malignas.

Para melhorar a eficácia das campanhas de detecção de lesões cutâneas malignas, pessoas com maior risco de desenvolver a doença devem ser identificadas e estimuladas a participar dessas campanhas.⁶

Fatores de risco, como pele clara, olhos azuis ou verdes, cabelos loiros ou ruivos, tempo de exposição ao sol, propensão a queimaduras e sensibilidade solar,⁷ têm sido associados a maior risco para o desenvolvimento dos TCNM; a presença de nevos displásicos está associada aos melanomas.⁸

A presença de telangiectasias na face, elastose solar e sardas é considerada marcador de risco para os TCNM.⁹

Maia, em trabalho realizado no Brasil, encontrou como fatores de risco para os TCNM, tipos de pele I e II pela classificação de Fitzpatrick, atividade na zona rural e presença de lesões solares.¹⁰

De maneira semelhante, Zanetti e cols., na Europa, identificaram que a cor da pele, dos olhos e dos cabelos está fortemente associada a risco maior de desenvolver TCNM.¹¹

Em estudo desenvolvido na Inglaterra por Lear e cols. foram observados riscos de 1,66 para pele tipo I, 1,61 para pessoas com cabelos vermelhos e loiros, 1,71 para indivíduos de olhos verdes e azuis, e 2,36 para pessoas de classe social alta, provavelmente devidos à exposição intermitente à radiação solar.⁵

O objetivo do presente estudo foi identificar fatores de risco e marcadores de risco para lesões cutâneas pré-malignas e malignas em uma população adulta de 50 anos ou mais de idade, em uma cidade do Sul do Brasil.

MATERIAL E MÉTODOS

O delineamento utilizado foi um caso-controle aninhado num inquérito de prevalência realizado em amostra de base populacional na cidade de Pelotas, RS. Detalhes do cálculo do tamanho da amostra e da metodologia do estudo de prevalência (ou transversal), de onde se originaram os casos e controles para o atual estudo, estão publicados em outro artigo.¹²

No inquérito de prevalência foi aplicado um questionário, em 2.112 domicílios, aos adultos com mais de 50 anos (n = 1.292), com questões gerais demográficas (cor da pele, cor dos olhos, cor dos cabelos, sensibilidade da pele ao sol e idade); socioeconômicas (renda e escolaridade); hábitos de vida em geral (tempo de exposição ao sol no trabalho, fumo e álcool), bem como questões específicas sobre o aparecimento de lesões de pele nos últimos seis meses. As pessoas que responderam afirmativamente às questões específicas tiveram a pele examinada. Uma subamostra que respondeu negativamente foi também examinada, tendo sido sorteados quatro setores censitários para esse fim e examinados todos os indivíduos da mesma faixa etária. Os resultados da prevalência das lesões pré-malignas e malignas, e de sensibilidade, especificidade, valores preditivos e acurácia desse questionário para o rastreamento dessas lesões também já foram publicados.¹²

Ao exame da pele, marcadores de exposição prolongada à luz solar foram documentados (elastose na face, cutis rhomboidalis nuchae, poiquiloderma solar cervicofacial e melanoses solares na face e no dorso das mãos, estas últimas tendo sido contadas). A cutis rhomboidalis nuchae, variante de elastose solar, foi avaliada independentemente, por ser entidade bem definida e facilmente detectada ao exame da pele.

As pessoas portadoras de lesões malignas foram encaminhadas para ressecção cirúrgica. As lesões pré-malignas foram tratadas com crioterapia. Indivíduos que não compareceram para o exame foram procurados, pelos médicos, em seus domicílios, com o intuito de diminuir perdas e vieses.

Foi realizada análise univariada, bivariada e multivariada por regressão logística, conforme modelo hierárquico (Quadro 1). Todas as variáveis entraram no modelo segundo os níveis hierárquicos, o que permitiu o ajuste para os fatores de confusão. Em cada nível permaneceram as variáveis com p < 0,20, e as outras eram eliminadas. No modelo final, foram consideradas significativas aquelas variáveis que atingiram a significância de p < 0,05.

A variável "horas totais de exposição ao sol" foi construída a partir da resposta de quantas horas de trabalho diárias eram realizadas ao sol, multiplicada pelo número de anos de trabalho. Em razão do pequeno número de pessoas com cabelos ruivos, agruparam-se-nas com as de cabelos loiros. O mesmo procedimento foi realizado com pessoas de olhos verdes, que, na análise multivariada, foram agrupadas com as de olhos azuis.

Para o controle de qualidade do trabalho de campo, 10% das entrevistas foram repetidas pela equipe de supervisores.

RESULTADOS

Das 1.292 pessoas entrevistadas, 200 responderam sim às perguntas do rastreamento relativas ao surgimento de lesões de pele nos últimos seis meses. Dessas, 186 foram efetivamente examinadas, sendo encontradas 45 pessoas com lesões pré-malignas e nove com carcinomas basocelulares, totalizando 54 pessoas como verdadeiramente positivas (o percentual de perdas foi de 4,9%).

Não foram encontrados nem lesões melanocíticas malignas, nem carcinomas espinocelulares.

Uma subamostra (102 pessoas) daquelas que haviam respondido não (1.092) às questões do rastreamento, foi também examinada, nela tendo sido diagnosticadas 18 lesões pré-malignas e dois CBC, totalizando 20 pessoas falso-negativas.

Sendo assim, no total foram detectados 74 casos de lesões cutâneas pré-malignas e malignas, e 214 controles para o desfecho estudado.

O tamanho de amostra deste estudo de caso-controle (74 casos e 214 controles) atingiu nível de significância de 95%, poder de 80%, prevalência de 5% nos não expostos e 17% nos expostos, para variáveis com Odds Ratio (OR) de quatro. Para variáveis com OR igual a três e demais parâmetros mantidos, o tamanho da amostra atingiu nível de confiança de 90% e poder de 75%. As perdas e recusas foram de 7%.

As variáveis demográficas e comportamentais estão apresentadas na tabela 1. O maior percentual de casos esteve na faixa dos 60 aos 69 anos (39,2%), e, dos controles, entre as idades de 50 e 59 anos (48,6%). Quanto ao sexo, o feminino predominou nos casos (66,2%) e nos controles (59,8%). A distribuição de renda, consumo de álcool nos últimos 30 dias e uso de fumo foi semelhante para casos e controles; o grupo de menor escolaridade foi maior entre os controles (26,6%) do que entre os casos (19%).

A tabela 2 apresenta a distribuição das características dermatológicas da amostra e de exposição ao sol.

A maioria da amostra era constituída por pessoas brancas. Houve predominância, entre os casos, de pessoas com cabelos loiros ou ruivos e olhos azuis ou verdes. Um maior número de pessoas dos casos (68,9%) relatou ficar com a pele vermelha quando expostas ao sol, em relação aos controles (49,3%).

A análise da exposição ao sol durante o trabalho revelou percentuais próximos para casos e controles (59,5% e 55,1%, respectivamente). Quanto às horas totais de exposição ao sol durante a vida, observa-se um percentual maior para os casos (37,8%) do que para os controles (24,8%).

Quanto aos marcadores de risco para lesões cutâneas pré-malignas ou malignas existe nítida a diferença entre casos e controles, com maior prevalência de marcadores nos casos.

Os resultados da análise bivariada para as variáveis demográficas e comportamentais estão contemplados na tabela 3, e as características dermatológicas e de exposição ao sol, na tabela 4. A primeira coluna mostra o OR bruto com o intervalo de confiança de 95% (IC 95%); na segunda coluna, está apresentado o OR ajustado para sexo e idade, com os respectivos intervalo de confiança de 95% e valor de p.

O risco para lesões cutâneas pré-malignas e malignas foi diretamente proporcional à idade, sendo que, aos 80 anos ou mais de idade, a probabilidade de adquirir a doença passou a ser cerca de seis vezes maior do que a daqueles da faixa etária dos 50 a 59 anos. Na análise ajustada para sexo, esse risco permanece. Não houve diferenças estatísticas quanto ao sexo nem na análise bruta, nem na ajustada para idade.

As variáveis renda, escolaridade, fumo e consumo de álcool não mostraram associação com o surgimento das lesões.

Na tabela 4 estão contemplados os resultados da análise bivariada das características dermatológicas, mostrando que pessoas de pele branca foram cerca de seis vezes mais propensas a lesões cutâneas pré-malignas e malignas, em relação aos não brancos, valor esse que atingiu 7,6 ao ser controlado para idade e sexo.

Na análise bruta, pessoas loiras ou ruivas mostraram OR ao redor de cinco em relação às pessoas de cabelos escuros; o mesmo aconteceu com pessoas de olhos azuis (OR=4,1) em relação às pessoas de olhos castanhos. Aqueles que, expostos ao sol, tinham dificuldade de bronzear-se apresentaram, tanto na análise bruta como na ajustada, probabilidade cerca de duas vezes maior de ter lesão maligna ou pré-maligna do que aqueles que se bronzeiam facilmente.

Exposição ao sol no trabalho não mostrou associação com o desfecho estudado. Cabe salientar que aqueles que relataram ter trabalhado por mais tempo sob exposição solar tiveram risco de 60% a 80% maior para a doença, apesar de tal risco ter atingido significância estatística limítrofe (p=0,05).

Na análise bruta todos os marcadores de risco (Tabela 4) estiveram associados significativamente com lesões cutâneas pré-malignas e malignas: elastose solar (OR=6,5), cutis rhomboidalis nuchae (OR=3,6), poiquiloderma solar (OR=1,7), seis ou mais melanoses na face (OR= 3,6) e 10 ou mais lesões no dorso das mãos (OR= 8,5). Ao ser ajustadas para sexo e idade, as melanoses, tanto na face quanto no dorso das mãos, diminuem seu OR, passando a presença de melanoses na face a ter significância estatística de 0,06.

Na tabela 5 podem ser observados os resultados da análise multivariada, após controle dos fatores de confusão, conforme modelo hierárquico (Quadro 1). Permaneceram no modelo todas as variáveis que apresentaram valor de p < 0,20, tendo as demais sido retiradas do modelo. Todas as variáveis biológicas entraram na análise em conjunto, como uma cadeia independente, sendo ajustadas para as demais (idade, cor da pele, cor dos olhos, cor dos cabelos e sensibilidade ao sol). Dessas, com exceção do sexo, todas permaneceram no modelo. À medida que aumenta a idade, aumenta a possibilidade de adquirir lesões cutâneas pré-malignas e malignas; pessoas com mais de 80 anos tiveram probabilidade 10 vezes maior de ter a doença do que as mais jovens. Indivíduos de pele branca mostraram risco cerca de cinco vezes maior para lesões do que os de pele não branca. O risco para aqueles com cabelos claros foi 3,7 vezes maior do que para aqueles com cabelos escuros. As variáveis cor dos olhos e sensibilidade ao sol apresentaram p > 0,05.

As variáveis socioeconômicas (primeiro nível, já que as variáveis biológicas estavam em cadeia independente) não permaneceram na análise por ter p > 0,20.

A seguir, entrou-se no modelo com as variáveis do segundo nível hierárquico: consumo de fumo e de álcool, e exposição ao sol, sendo que nenhuma delas permaneceu no modelo, por falta de significância estatística.

Três dos cinco marcadores de risco, do terceiro nível da análise, permaneceram significativos após o controle para todas as variáveis localizadas em níveis superiores ou no mesmo nível. Foram eles: a elastose solar com OR de 4,4, cutis rhomboidalis nuchae com OR de 2,9, e número de melanoses no dorso das mãos superior a 10 com OR de seis. A probabilidade de ter lesões cutâneas pré-malignas e malignas foi diretamente proporcional ao número de melanoses no dorso das mãos. Poiquiloderma solar e melanose na face não se mantiveram no modelo.

Resumindo os resultados da análise multivariada, os fatores de risco para lesões cutâneas pré-malignas e malignas, após o controle para os fatores de confusão, foram: idade elevada, pele branca, cabelos claros, presença de elastose solar, cutis rhomboidalis nuchae e elevado número de melanoses no dorso das mãos.

DISCUSSÃO

A alta morbidade do TCNM e a elevada a mortalidade do melanoma, nas fases avançadas, representam um importante problema de saúde pública. A prevenção e o diagnóstico precoce, mediante o conhecimento de seus fatores de risco e marcadores, são fundamentais na redução da sua morbimortalidade.

A literatura aponta alguns fatores de risco para essas doenças, tais como pele, olhos e cabelos claros, sensibilidade da pele ao sol,^9,11 tempo de exposição ao sol¹³ e queimaduras solares na infância.¹

Marks, na Austrália, relata que a presença de queratoses solares se relaciona diretamente com o desenvolvimento do carcinoma epidermóide, o mesmo não ocorrendo para o CBC.⁷ A presença de queratoses, associadas à propensão genética e exposição cumulativa ao sol, pode ser um importante marcador para o desenvolvimento dessa neoplasia.¹⁴

Green e Battistutta, na Austrália, encontraram as queratoses como fator de risco para os dois tipos de neoplasia (espino e basocelular). Pessoas com uma a cinco queratoses solares na face tiveram risco crescente de desenvolvimento do CBC de 3,9, e a presença de mais de cinco queratoses solares na face mostrou risco de 4,2 para carcinoma epidermóide.⁹

Sober encontrou as queratoses solares como marcadores de risco para o desenvolvimento de ambas as formas de TCNM.¹⁵

Elastose solar também foi identificada por Green e Battistutta como marcador de risco para o CBC e para o carcinoma epidermóide.⁹ Melanose no dorso das mãos mostrou associação com o CBC somente com número de lesões acima de 20,¹⁶ o mesmo não tendo sido observado para o carcinoma espino celular.⁹

No presente estudo não se encontrou nenhum caso de carcinoma espinocelular e de melanoma, o que impossibilitou medir associações entre os marcadores de risco e esses tipos de câncer.

Entretanto, os marcadores de risco aqui estudados (cutis rhomboidalis nuchae, elastose, poiquiloderma e melanoses solares) estiveram associados significativamente com as queratoses actínicas e o CBC na análise bruta. Na análise multivariada, permaneceram significativos os seguintes maradores de risco: elastose solar, cutis rhomboidalis nuchae e melanose no dorso das mãos. A presença de mais de 10 melanoses conferiu risco seis vezes maior para o desfecho estudado.

Quanto à associação das lesões malignas e pré-malignas de pele e alguns fatores de risco, os achados são consistentes com a literatura no que diz respeito a tipo de pele, cor dos olhos e dos cabelos.^9,10,16 Outros fatores de risco, como tempo de exposição ao sol no trabalho e no lazer, sensibilidade da pele, história familiar de câncer cutâneo, queimaduras solares na infância e condição socioeconômica, são achados controversos na literatura.^13,17

O estudo de caso-controle de Maia,¹⁰ no Brasil, não mostrou associação entre o CBC e os seguintes fatores de risco: cor dos olhos e cabelos, história familiar de câncer de pele, presença de sardas na adolescência e tempo de exposição ao sol. Tipo de pele (classificação de Fitzpatrick tipos I, II e III, quando associada à história de queimadura solar), trabalhadores rurais e presença de três ou mais marcadores cutâneos de risco estiveram associados ao CBC na análise multivariada. O autor levanta duas hipóteses para a falta de alguns achados significativos: pequeno tamanho da amostra e etnia. O tamanho da amostra não parece explicação plausível, já que o autor estudou 259 casos com 518 controles. A razão mais provável se deve ao fato de que a maioria da população estudada por Maia era de procedência das regiões Norte e Nordeste do Brasil, onde a composição étnica é diferente.

Estudo multicêntrico tipo caso-controle, realizado na Europa, aponta risco elevado para pessoas de cabelos loiros ou ruivos, pessoas com olhos claros, com história prévia de queimaduras na infância e para pessoas que sofreram queimaduras sem nunca se bronzear.¹¹ Na Inglaterra, Lear demonstrou que pele tipo 1, cabelos vermelhos e loiros, olhos verdes e azuis e classe social alta estiveram associados com lesões malignas e pré-malignas de pele, não encontrando a mesma associação para trabalho ao sol e uso de fumo.⁵

Em estudo de caso-controle no Canadá, onde a maioria da população reside entre 49⁰ e 54⁰ graus de latitude e descende de europeus, o risco mais significativo encontrado para CBC foi relativo ao trabalho rural (p<0,001), tendo os demais fatores de risco, tais como cor dos olhos, cabelos claros, sensibilidade da pele e tempo de exposição ao sol, apresentado significância um pouco menor.¹⁶

Os resultados desse estudo revelam que as variáveis biológicas, com exceção do sexo, estiveram fortemente associadas com o desfecho, na análise bruta. Ao serem ajustados para sexo e idade, os riscos aumentaram, provavelmente devido ao fator de confusão negativo acarretado pela idade.

A análise bivariada demonstrou os seguintes riscos por ordem decrescente: OR=7,6 para pele branca, OR=6,3 para cabelos ruivos ou loiros, OR=6,1 para idade elevada, OR=4,3 para olhos azuis e OR=2,4 para sensibilidade da pele ao sol.

Não houve associação significativa entre o desfecho e as variáveis socioeconômicas, consumo de fumo e álcool, apesar de haver aumento de risco nas pessoas de escolaridade mais alta. É possível que os fatores socioeconômicos estejam associados a essa doença (risco ou proteção) em decorrência do tipo de trabalho ou dos hábitos de lazer.

Quanto à variável exposição ao sol é preciso que se aponte a limitação da coleta dessa informação, no presente estudo. As informações obtidas foram referentes apenas à exposição ao sol durante os períodos de trabalho, não sendo investigada atividades de lazer. Além disso, a variável apresenta um viés de memória importante, impedindo sua quantificação correta. Mesmo assim, ao se analisarem horas totais de exposição ao sol no trabalho, observa-se que, na categoria de maior exposição ao sol, o risco atinge 1,9 com significância estatística de 0,05. Na análise multivariada, ao controlar essa variável para todas as demais do mesmo nível e de níveis superiores, a significância estatística desaparece. A literatura relata diferentes achados em relação a esse fator de risco.¹³ Gallagher, por exemplo, não encontrou associação entre exposição solar e o CBC, embora tenha encontrado maior risco para pessoas com queimaduras solares na infância e adolescência.¹⁷ Green e Battistutta, na Austrália, só encontraram associação com exposição solar no trabalho, e não no lazer nem em pessoas com história de múltiplas queimaduras solares na infância.⁹

CONCLUSÕES

Com a idade, pessoas de pele clara e cabelos claros, com presença de lesões de pele resultantes da exposição crônica à luz, como elastose solar, cutis rhomboidalis nuchae e grande número de melanoses nas mãos, têm maior risco de desenvolver lesões cutâneas pré-malignas e malignas, devendo esses marcadores cutâneos ser utilizados na detecção dos grupos de risco nas campanhas de prevenção.

Recebido em 29.09.2003.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 12.03.2004.

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Trabalho realizado no Curso de Pós-Graduação em Epidemiologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Pelotas.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Set 2004
• Data do Fascículo
  Ago 2004

Histórico

• Aceito
  12 Mar 2004
• Recebido
  29 Set 2003