Linhas escleróticas metafisárias em crianças e adolescentes em uso de alendronato

Resumos

INTRODUCTION: Bisphosphonates inhibit bone resorption by interfering with the action of osteoclasts. Among the adverse effects, sclerotic lines observed in the metaphysis of long bones have been described as the main imaging finding in pediatric patients. OBJECTIVE: To evaluate the frequency of radiographic changes caused by alendronate in children and adolescents with low bone density or calcinosis. PATIENTS AND METHODS: We conducted a cross-sectional study with 21 patients who were treated with once-weekly alendronate for at least 10 months. Patients underwent x-rays of long bones before the start of alendronate and approximately one year after its use. RESULTS: Eleven patients (52.3%) had sclerotic lines in the metaphysis of long bones. The most frequent site was the tibia (8/11 patients), followed by the femur (7/11), humerus (6/11), radius (4/11), ulna (3/11), and fibula (2/11). Regression of radiographic changes during the study period (up to 1.1 years after discontinuation of alendronate) was not observed. CONCLUSION: If used carefully, alendronate is safe and radiographic changes have not been shown to be clinically relevant.

alendronate; osteoporosis; calcinosis; sclerotic lines; bone density

ARTIGOS ORIGINAIS

Linhas escleróticas metafisárias em crianças e adolescentes em uso de alendronato

Érika C.C. Silva^I; Maria Teresa R.A. Terreri^II; Tania C.M. de Castro^III; Cássia P.L.Barbosa^III; Artur R.C. Fernandes^IV; Maria Odete E. Hilário^V

^IMédica-reumatologista do Serviço de Reumatologia Pediátrica da UNIFESP-EPM

^IIProfessora Afiliada do Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM

^IIIMédica-assistente do Serviço de Reumatologia Pediátrica da UNIFESP-EPM

^IVMédica-assistente do Serviço de Reumatologia Pediátrica da UNIFESP-EPM

^VProfessor Associado do Departamento de Diagnóstico por Imagem da UNIFESP-EPM

^VIProfessora Adjunta do Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: Os bisfosfonatos inibem a reabsorção óssea pela interferência na ação dos osteoclastos. Dentre os efeitos adversos, as linhas escleróticas em metáfise de ossos longos são descritas como principal alteração radiográfica na faixa etária pediátrica.

OBJETIVO: Avaliar a frequência de alterações radiográficas causadas pelo alendronato utilizado em crianças e adolescentes com baixa densidade óssea ou calcinose.

PACIENTES E MÉTODOS: Foi realizado um estudo do tipo coorte retrospectiva analisando-se prontuários de 21 pacientes que fizeram uso de alendronato semanal por no mínimo 10 meses. Os pacientes realizaram radiografias de ossos longos antes do início do alendronato e aproximadamente um ano após o seu uso.

RESULTADOS: Onze pacientes (52,3%) apresentaram linhas escleróticas em metáfise dos ossos longos. A localização mais frequente foi em tíbia (8/11 pacientes), seguida de fêmur (7/11), úmero (6/11), rádio (4/11), ulna (3/11) e fíbula (2/11). Nenhum paciente apresentou regressão das alterações radiográficas durante o tempo de evolução (até 1,1 ano após a suspensão do alendronato).

CONCLUSÃO: Se usado com critério, o alendronato é seguro e as alterações radiográficas não mostraram ter um significado mais importante.

Palavras-chave: alendronato, osteoporose, calcinose, linhas escleróticas, densidade óssea.

INTRODUÇÃO

Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato que se ligam à hidroxiapatita e inibem a reabsorção óssea pela interferência na ação dos osteoclastos.¹ O alendronato sódico é um bisfosfonato de terceira geração.

Seu uso é restrito na faixa etária pediátrica devido à sua ação ainda não totalmente estabelecida no crescimento esquelético e aos efeitos transplacentários em uma eventual gravidez.² Entretanto, alguns estudos avaliaram a eficácia dos bisfosfonatos em crianças com osteogênese imperfeita, osteoporose juvenil idiopática e osteoporose secundária, principalmente induzida pelo glicocorticoide (GC).^3-7 As principais indicações dos bisfosfonatos na infância são: falha terapêutica no tratamento da baixa massa óssea para a idade cronológica (Z escore for menor ou igual a -2,0 desvios-padrão); intolerância ao tratamento convencional com cálcio e vitamina D; ou presença de fraturas.^8,9 Seu efeito benéfico no ganho de massa óssea é conhecido, porém seus efeitos a longo prazo ainda são desconhecidos. Efeitos adversos como dor abdominal, diarreia, náuseas, dispepsia, esofagite e exantema têm sido descritos. Linhas escleróticas em metáfise de ossos longos são descritas como a principal alteração radiográfica na faixa etária pediátrica em pacientes que possuem placa de crescimento.¹⁰

Este trabalho teve por objetivo avaliar a frequência de alterações radiográficas causadas pelo alendronato utilizado em crianças e adolescentes com baixa densidade óssea induzida pelo GC ou como tratamento de calcificação de tecidos moles (calcinose).

PACIENTES E MÉTODOS

Foi realizado um estudo do tipo coorte retrospectiva obtendo-se informações de prontuários de 21 pacientes com idades atuais entre 8,8 e 22,7 anos (média de 16,6 anos), provenientes do ambulatório de osteoporose do setor de Reumatologia Pediátrica da Universidade Federal de São Paulo. Dezoito pacientes foram encaminhados ao nosso serviço devido a uma baixa massa óssea para a idade cronológica (Z escore menor ou igual a -2,0 desvios-padrão). Adicionalmente, três pacientes fizeram uso de alendronato devido à calcinose associada à dermatomiosite juvenil. Todos os pacientes fizeram uso de alendronato semanal por no mínimo dez meses (35 ou 70 mg semanais, para pesos, respectivamente, menor ou maior a 30 kg).

MÉTODOS

Adensidade mineral óssea da coluna lombar (L1-L4) foi quantificada através de DXA (Dual-energy X-ray absorptiometry), modelo DPX, Lunar. Os valores absolutos foram convertidos em escores de desvio-padrão fornecidos pelo fabricante.

Os pacientes realizaram radiografias de ossos longos (úmero, rádio, ulna, fêmur, tíbia e fíbula) antes do início do alendronato e aproximadamente um ano após o seu uso, como parte da rotina de acompanhamento ambulatorial dos mesmos. Os exames foram analisados por um observador radiologista (AF), que classificou os resultados como ausência ou presença de linhas escleróticas em metáfise de ossos longos.

RESULTADOS

As características demográficas dos pacientes, a idade de diagnóstico da baixa massa óssea, o tempo de diagnóstico da baixa massa óssea até o início do alendronato, o tempo de uso do alendronato, a presença ou não de alterações radiográficas e a localização das linhas escleróticas se encontram na Tabela 1. Os pacientes fizeram uso de alendronato para tratamento de baixa massa óssea (18 pacientes) ou de calcinose associada à dermatomiosite/polimiosite (três pacientes). Eles tinham os seguintes diagnósticos: asma brônquica (3), doença inflamatória intestinal (3), artrite idiopática juvenil (2), fibrose cística (2), osteoporose juvenil idiopática (2), rinite alérgica (1), hepatite autoimune (1), osteogênese imperfeita (1), miastenia gravis (1), síndrome genética (1) e distrofia muscular (1).

Dos pacientes incluídos no estudo, 71,4% eram do sexo masculino, com idade na época da avaliação entre 9,0 e 22,7 anos (média de 16,6 anos), idade de início da baixa massa óssea entre 5,3 e 17,7 anos (média de 12,0 anos) e tempo de evolução da baixa massa óssea até o início do alendronato entre 0,0 e 5,6 anos (média de 1,6 anos). O tempo de uso do alendronato variou de 0,8 a 3,0 anos (média de 1,4 anos).

Dos pacientes avaliados, 11 (52,3%) apresentaram linhas escleróticas em metáfise dos ossos longos (Figuras 1 e 2). A localização mais frequente foi em tíbia (8/11 pacientes), seguida de fêmur (7/11), úmero (6/11), rádio (4/11), ulna (3/11) e fíbula (2/11). Apenas uma menina e quatro meninos de 18 anos que não apresentaram alteração radiográfica mostravam cartilagem de crescimento fechada no momento de início do alendronato.

Nenhum paciente apresentou regressão das alterações radiográficas durante o tempo de evolução (até 1,1 ano após a suspensão do alendronato).

DISCUSSÃO

A osteoporose é um problema de saúde pública com importante impacto social e elevados custos pessoais e financeiros.¹¹ A prevenção e o tratamento da baixa massa óssea secundária às doenças reumatológicas na faixa etária pediátrica são importantes para a obtenção de um adequado pico de massa óssea, evitando assim as consequências na menopausa e no idoso.

Não existe um consenso em relação ao tratamento da baixa massa óssea na infância. O estímulo à dieta rica em cálcio, à atividade física e à exposição solar, o uso do cálcio e da vitamina D e o controle efetivo da doença de base são importantes.

O uso dos bisfosfonatos na infância é bem estabelecido, principalmente a utilização do pamidronato na osteogênese imperfeita e na osteoporose juvenil idiopática.² Outras condições nas quais os bisfosfonatos têm sido usados em um significante número de pacientes são a osteoporose secundária ao uso de GC em pacientes com doenças sistêmicas e as calcinoses.^1,12 Alguns efeitos adversos têm sido relatados, como náuseas, vômitos, dor abdominal, esofagite, uveíte, esclerite e possíveis interferências na remodelação óssea do esqueleto em crescimento.² Em relação ao crescimento linear, foi descrito na literatura que ele ocorre normalmente, ou até mesmo mais satisfatoriamente, durante o tratamento com alendronato.¹³ No entanto, seus efeitos a longo prazo ainda são desconhecidos. Quando essas medicações são utilizadas antes do fechamento da cartilagem de crescimento, podem aparecer linhas escleróticas em metáfises de ossos longos, sem qualquer impacto no crescimento ou na maturação esqueléticos.¹⁴ Essas linhas aparecem no mínimo dois meses após o início do tratamento e acredita-se que elas resultem do estabelecimento de um novo equilíbrio entre as atividades osteoblástica e osteoclástica, ou seja, o aumento relativo da formação óssea com altos níveis de atividade osteoblástica próximo às cartilagens de crescimento culminaria no aparecimento de linhas escleróticas.¹⁵ Esses achados radiográficos são reversíveis após a descontinuação da medicação, embora não se saiba quanto tempo eles levam para desaparecer completamente.¹⁶ O seu significado a longo prazo é desconhecido.

Os pacientes da presente amostra tiveram causas variadas de baixa massa óssea e por uma casualidade ocorreu o predomínio do sexo masculino.

A presença de linhas escleróticas ocorreu em 50% dos nossos pacientes, frequência essa superior a alguns trabalhos da literatura. Trabalhos de outros autores são limitados a relatos de casos.^1,2,10,14,16 Unal et al. avaliaram a eficácia e a segurança do alendronato oral em 22 pacientes com osteoporose (11/22 com doença do tecido conectivo e 13/22 em uso de GC) e idades entre 4,3 e 19 anos (média 13,3 ± 3,9 anos).⁵ A duração do tratamento com alendronato foi de 14 ± 7,8 meses (6 a 36 meses). Os autores observaram linhas escleróticas em 63,6% dos pacientes em radiografias de joelhos (13/22 em metáfise e 1/22 em epífise e metáfise), principalmente em pacientes prépúberes.⁵ No presente estudo, a duração do tratamento foi de 0,8 a 3,0 anos (média de 1,4 anos). Observamos que a presença de linhas escleróticas foi restrita àqueles com cartilagem de crescimento.

Vários autores acreditam que os achados radiográficos são reversíveis após a descontinuação da medicação.^{1,10,13,16,17}. Fernandes et al. relataram o aparecimento de linhas escleróticas em dois pacientes (10 e 14 anos de idade) em uso de alendronato. Os autores observaram redução da espessura das linhas escleróticas após sete meses da interrupção da medicação sem alterações no ritmo de crescimento em um paciente.¹⁶ Em nossa casuística, nenhum paciente apresentou regressão das linhas escleróticas, entretanto, o tempo de evolução após a suspensão do alendronato foi no máximo de 1,1 ano. Uma possibilidade para justificar não ter havido regressão dessas alterações seria o tempo de evolução curto e o fato desses pacientes ainda não estarem em fase final de crescimento. Alguns autores descrevem a regressão dos achados radiográficos após o fechamento da cartilagem de crescimento.¹⁰

Em relação à localização das lesões escleróticas, a região mais afetada foi a tíbia, seguida do fêmur e úmero. Van Persijn et al. encontraram joelhos e cotovelos como os locais mais comuns.¹⁰ As áreas que apresentam crescimento mais rápido, como a região distal do fêmur, são geralmente as mais acometidas.^1,10,14,16

A indicação do alendronato ocorre em casos de não melhora da massa óssea ou intolerância à terapia convencional com cálcio e vitamina D, ou na presença de fraturas.⁸ A duração do tratamento não deve ser prolongada e ele deve ser suspenso logo que se obtiver resposta terapêutica. Apesar de não haver qualquer evidência de acúmulo de microdano ósseo durante o tratamento com bisfosfonato, deve-se levar esse fato sempre em consideração quando essa terapia é planejada em crianças e adolescentes. O alendronato, se usado com critério, é seguro, e embora as alterações radiográficas sejam comuns em crianças e adolescentes, elas não mostraram ser de importância clínica.

Recebido em 17/08/2009

Aprovado, após revisão, em 28/04/2010

Declaramos a inexistência de conflitos de interesse

Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP-EPM)

• ¹
  Cimaz R. Biphosphonates in pediatric rheumatic diseases. Pediatric Rheumatology on line journal 2003; 1:134-9.
• ²
  Bianchi ML. How to manage osteoporosis in children. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19:991-1005.
• ³
  Inoue Y, Shimojo N, Suzuki S, Arima T, Tomiita M, Minagawa M et al Efficacy of intravenous alendronate for the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in children with autoimmune diseases. Clin Rheumatol 2008; 27:909-12.
• ⁴
  Lilleby V. Bone status in juvenile systemic lupus erythematosus. Lupus 2007; 16:580-6.
• ⁵
  Unal E, Abaci A, Bober E, Büyükgebiz A. Efficacy and safety of oral alendronate treatment in children and adolescents with osteoporosis. J Pediatr Endocrinol Metab 2006; 19:523-8.
• ⁶
  Rudge S, Hailwood S, Horne A, Lucas J, Wu F, Cundy T. Effects of once-weekly oral alendronate on bone in children on glucocorticoid treatment. Rheumatology (Oxford) 2005; 44:813-8.
• ⁷
  Ward LM. Osteoporosis due to glucocorticoid use in children with chronic illness. Horm Res 2005; 64:209-21.
• ⁸
  Thornton J, Ashcroft DM, Mughal MZ, Elliott RA, O'Neil TW, Symmons D. Systematic review of effectiveness of bisphosphonates in treatment of low bone mineral density and fragility fractures in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child 2006; 91:753-61.
• ⁹
  Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML et al International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone 2008; 43(6):1115-21.
• ¹⁰
  Van Persijn, van Meerten EL, Kroon HM, Papapoulos SE. Epiand metaphyseal changes in children caused by administration of bisphosphonates. Radiology 1992; 184:249-54.
• ¹¹
  Grey A, Reid IR. Differences between the bisphosphonates for the prevention and treatment of osteoporosis. Ther Clin Risk Manag 2006; 2:77-86.
• ¹²
  Boulman N, Slobodin G, Rozenbaum M, Rosner I. Calcinosis in rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 2005; 34:805-12.
• ¹³
  Brumsen C, Hamdy NA, Papapoulos SE. Long-term effects of bisphosphonates on the growing skeleton. Studies of young patients with severe osteoporosis. Medicine (Baltimore) 1997; 76:266-83.
• ¹⁴
  Grissom LE, Harcke HT. Radiographic features of bisphosphonate therapy in pediatric patients. Pediatr Radiol 2003; 33:226-9.
• ¹⁵
  Reitsma PH, Bijvoet OL, Verlinden-Ooms H , Van der Wee-Pals LJ. Kinetic studies of bone and mineral metabolism during treatment with (3-amino-1-hydroxypropylidene)-1,1-bisphosphonate (APD) in rats. Calcif Tissue Int 1980; 32:145-57.
• ¹⁶
  Fernandes JL, Viana SL, Rocha AL, Ribeiro MC, Castro LC. Bisphosphonate-induced radiographic changes in two pediatric patients with rheumatic diseases. Skeletal Radiol 2004; 33:732-6.
• ¹⁷
  Rabinovich EC. Bisphosphonates in childhood rheumatic diseasehave we opened Pandora's box? Pediatr Rheumatol Online J 2003; 1:1-3.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Jul 2010
• Data do Fascículo
  Jun 2010

Histórico

• Recebido
  17 Ago 2009
• Aceito
  28 Abr 2010