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Revista Brasileira de Reumatologia

Print version ISSN 0482-5004

Rev. Bras. Reumatol. vol.52 no.2 São Paulo Mar./Apr. 2012

https://doi.org/10.1590/S0482-50042012000200009 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Mecanismos de perda muscular da sarcopenia

 

 

Vivian de Oliveira Nunes TeixeiraI; Lidiane Isabel FilippinII; Ricardo Machado XavierIII

IAluna do Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS; Licenciada e Bacharel em Ciências Biológicas, UFRGS
IIDoutora em Ciências Médicas, UFRGS; Professora do Centro Universitário Franciscano - UNIFRA
IIIDoutor em Imunologia, Shimane Medical University; Professor do Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, UFRGS

Correspondência para

 

 


RESUMO

Cerca de 66% dos pacientes com artrite reumatoide (AR) apresentam significativa perda de massa celular, denominada caquexia reumatoide, predominantemente de músculo esquelético (sarcopenia reumatoide). A sarcopenia é caracterizada por perda de massa muscular associada a prejuízos de função. Pacientes com AR apresentam uma redução significativa na força muscular, causada pela perda de proteínas musculares, alterando sua funcionalidade. As diversas condições que levam à perda de massa muscular envolvem distintas cascatas de sinalização intracelular, que podem levar: (i) à morte celular programada (apoptose); (ii) ao aumento da degradação proteica, por meio de autofagia, de proteases dependentes de cálcio (calpaínas e caspases) e do sistema proteossomo; e (iii) à diminuição da ativação das células-satélite responsáveis pela regeneração muscular. Este artigo tem como objetivo revisar esses mecanismos gerais de sarcopenia e seu envolvimento na AR. O melhor conhecimento desses mecanismos pode levar ao desenvolvimento de terapias inovadoras para essa debilitante complicação.

Palavras-chave: atrofia muscular, inflamação, regeneração, artrite reumatoide.


 

 

INTRODUÇÃO

A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistêmica inflamatória de etiologia desconhecida, com manifestações autoimunes e caracterizada por sinovite crônica, simétrica e erosiva, preferencialmente de articulações periféricas.1 A maioria dos pacientes apresenta o autoanticorpo fator reumatoide reagente. A AR tem prevalência de aproximadamente 0,46% na população brasileira2 e 1% na população mundial,3 acometendo preferencialmente mulheres na faixa etária entre 30 e 60 anos.

Além das manifestações articulares, a AR apresenta diversas manifestações de cunho sistêmico que impactam significativamente em sua morbimortalidade. A caquexia reumatoide4 ocorre em aproximadamente 66% dos pacientes com AR, e é caracterizada por perda de massa celular, predominantemente de músculo esquelético (sarcopenia reumatoide), e com manutenção ou leve elevação da massa gorda (total de tecido adiposo), resultando em limitada ou nenhuma perda de peso (massa total). A etiologia da caquexia reumatoide é multifatorial, incluindo a produção acentuada de citocinas pró-inflamatórias, principalmente TNF-α e IL-1β, alterações hormonais e inatividade física. Não há, até o momento, proposta terapêutica bem padronizada visando especificamente a esse aspecto da AR, e os efeitos dos tratamentos atuais ainda não foram bem estudados.

Este artigo tem como objetivo revisar os mecanismos moleculares envolvidos na sarcopenia, mais especificamente na sarcopenia reumatoide. Para uma revisão dos aspectos clínicos da sarcopenia reumatoide, sugere-se a leitura do artigo de Rocha et al.4

 

SARCOPENIA

Sarcopenia é a perda de massa muscular associada a prejuízos de função. Ela é decorrente de diversos fatores, como distúrbios da inervação, diminuição da atividade física, envelhecimento, anormalidades metabólicas (especialmente em proteínas, carboidratos e lipídios), além de alterações na ativação das células-satélite.4,5 Na AR, acredita-se que ação de citocinas pró-inflamatórias, redução da síntese proteica em miócitos, limitação da atividade física, resistência insulínica e ingestão proteica inadequada também tenham papel em seu desenvolvimento.6,7

O diagnóstico de sarcopenia pode ser realizado por diversos métodos, como ressonância nuclear magnética, tomografia computadorizada, bioimpedância, ultrassonografia, densitometria óssea corporal total e medidas antropométricas. Um método muito utilizado é a densitometria, que permite a avaliação da composição corporal, massa óssea, massa magra e massa adiposa total.8 As medidas antropométricas propostas por Ashwell também têm sido utilizadas para avaliar a sarcopenia, empregando a relação cintura-quadril.9

 

MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NA SARCOPENIA

As diversas condições que levam à perda de massa muscular envolvem distintas cascatas de sinalização intracelular que podem levar à morte celular programada (apoptose), ao aumento da degradação proteica ou ainda à diminuição da ativação das células-satélite responsáveis pela regeneração muscular (Figura 1). A maior parte do conhecimento sobre esses mecanismos é derivada de estudos em modelos experimentais de atrofia, como modelo de denervação, suspensão da pata, desuso, jejum,10 diabetes mellitus e câncer,11 bem como estudos em biópsias de músculo em pacientes voluntários.12

 

 

A seguir, discutimos esses mecanismos e o conhecimento atual sobre o envolvimento na sarcopenia reumatoide.

Perda de massa celular

A apoptose é um importante processo que ocorre em organismos multicelulares, tanto durante o desenvolvimento quanto para a manutenção da homeostase do tecido.13 Entretanto, o papel da apoptose em tecidos pós-mitóticos, como o músculo esquelético, não é bem claro.

Estágios iniciais da apoptose envolvem sinais indutores de morte celular, que causam desequilíbrio na regulação de cálcio livre e alteração na composição de algumas famílias de proteínas.14 Após esse estágio, receptores de superfície celular ou vias mitocondriais são ativados, desencadeando eventos citoplasmáticos e nucleares que levam à morte celular.15 As caspases são as principais enzimas envolvidas no início e na execução da apoptose. Elas são responsáveis pela clivagem proteolítica de um amplo espectro de alvos celulares,16 embora não sejam exclusivamente iniciadoras desse processo.17

Com relação à potencial participação da apoptose na sarcopenia, observou-se que mesmo em modelo de marcada atrofia, como o modelo de denervação muscular em camundongos, evidências de apoptose significativa só foram observadas após dois meses, indicando um papel limitado desse mecanismo nos estágios iniciais da atrofia.18

Proteólise muscular

A sarcopenia é o resultado do desequilíbrio entre degradação e síntese de proteínas, embora aparentemente a exata contribuição de cada um desses fatores seja variável conforme o modelo estudado.

Alguns sistemas proteolíticos têm sido descritos como participantes na degradação muscular. Entre eles, podem ser citados o processo de autofagia, as proteases ativadas por cálcio, como a calpaína e as caspases, e o sistema ubiquitina-proteossomo (Figura 1).19,20

Em modelos experimentais in vivo e em humanos não existe consenso sobre a importância relativa das diferentes vias de degradação proteica. Purintrapiban et al.20 estudaram o papel desses diferentes mecanismos de proteólise em cultura de células musculares. A inibição dos sistemas enzimáticos calpaína, proteossomo e lisossomo ocasionou 20%, 62% e 40% de redução na degradação de proteínas totais, respectivamente. Entretanto, parece claro que há significativa variação na participação de cada uma dessas vias, dependendo da situação clínica envolvida (p. ex., denervação, imobilização, caquexia da malignidade, inflamação crônica).19-21

Autofagia

A autofagia é um mecanismo ancestral de sobrevivência celular que permite que as células se autoconsumam em períodos de extrema privação nutricional.22 Esse processo ocorre com o consumo de componentes citoplasmáticos, como o citosol e as organelas celulares, e é lisossomo-dependente. Durante a autofagia, vesículas de membrana dupla (os autofagossomos) formam-se em torno de grande parte do citoplasma ou de organelas inteiras, sequestrando os substratos proteicos no sistema vacuolar. Depois ocorre a fusão do autofagossomo com o lisossomo, formando o autolisossomo, e logo depois a hidrólise dos substratos pelas hidrolases lisossomais23 (Figura 2). As hidrolases estão fisicamente isoladas dos constituintes citoplasmáticos pela membrana lisossomal, e por isso apresentam maior capacidade de degradar os componentes citoplasmáticos em comparação aos componentes miofibrilares.24

Evidências de estudos in vitro25 e in vivo26 demonstram a presença de autofagossomos em fibras musculares de cultura de miotubos e em camundongos. Um estudo in vitro em cultura de miócitos com restrição de aminoácidos demonstrou que a aceleração do catabolismo proteico deve-se principalmente à indução de autofagia.25 Mizushima et al.,26 em estudo in vivo, demonstraram por observação de superexpressão de LC3 (microtubule-associated protein 1 light chain 3) a ativação do sistema de autofagia no músculo esquelético de camundongos expostos ao jejum. A LC3 é essencial para manter a integridade da membrana e o crescimento celular, e está superexpressa, junto a outros genes envolvidos na autofagia e na perda muscular, em diferentes modelos de atrofia,27,28 além de ser indicadora de atividade autofágica.29

Apesar dos distintos mecanismos de sarcopenia, as vias que ativam os sistemas de autofagia e de ubiquitina-proteossomo são comuns. Ambas envolvem o fator de transcrição FOXO3 (forkhead box O3) e o fator de transcrição nuclear kappa-B (NF-κB). A FOXO3 é translocada para o núcleo na ausência de estímulos de síntese proteica,30 enquanto o NF-κB é translocado quando há inflamação.31 A FOXO3 foi identificada como fator crítico para o controle da autofagia muscular,32 e vários genes de autofagia estão sob a regulação desse fator de transcrição.30

Proteases ativadas por cálcio: calpaína e caspases

O sistema calpaína constitui uma via de degradação de proteínas de células eucarióticas composta de duas enzimas (calpaínas) e da calpastatina. Essas proteases são cisteíno-proteases não lisossomais dependentes de cálcio livre citoplasmático,33 e possuem um inibidor endógeno, a calpastatina, que regula sua atividade21 (Figura 2).

As calpaínas não são capazes de degradar proteínas em aminoácidos ou pequenos peptídeos e não catalizam a degradação do complexo de proteínas sarcoplasmáticas. Apesar de não degradarem diretamente as proteínas contráteis do músculo, as calpaínas clivam as proteínas que ancoram o complexo actina-miosina, liberando os componentes proteicos do sarcômero para serem degradados por outro sistema de proteólise celular.20,34 Dentre os substratos da calpaína, podemos citar a titina, a nebulina, a desmina e a filamina - proteínas que ancoram o sarcômero33,35 -, além da troponina e da tropomiosina,33,36 o que propiciaria a liberação do complexo actina-miosina.

A ativação do sistema calpaína já foi demonstrada em diversas situações de atrofia muscular, tais como no músculo durante períodos prolongados de inatividade,33 envelhecimento, distrofias e outras patologias que acompanham a perda de massa muscular.24

Caspases são cisteíno-proteases citoplasmáticas não dependentes de cálcio capazes de clivar outras proteínas depois de um resíduo de ácido aspartático - uma especificidade incomum entre proteases.24

A caspase-3 parece ser capaz de degradar o complexo actina-miosina. Du et al.37 demonstraram que a caspase-3 purificada e ativada consegue clivar a actina, desfazendo o complexo actina-miosina do músculo e liberando essas proteínas para serem degradadas por outros complexos proteolíticos16 (Figura 2). Apesar de ativadas na perda muscular, o real papel desempenhado pelas caspases ainda é controverso.

Proteossomo

Outro sistema proteolítico relacionado com sarcopenia e atualmente considerado um dos mais importantes é o sistema ubiquitina-proteossomo. Esse sistema altamente conservado é a principal maquinaria de degradação proteica não lisossomal em células eucarióticas38 (Figura 2).

O sistema ubiquitina-proteossomo é responsável por processar e degradar proteínas celulares essenciais para a regulação de desenvolvimento, diferenciação, proliferação, apoptose, transdução de sinal, respostas imune e inflamatória, entre outros, governando, assim, processos celulares básicos.39,40

Proteínas celulares destinadas à degradação pelo proteossomo devem estar devidamente marcadas com uma ligação covalente de múltiplos monômeros de ubiquitina, peptídeos compostos de 76 aminoácidos. A ubiquitina pode ser conjugada a substratos proteicos específicos, processo que requer três componentes enzimáticos (Figura 3): E1, uma enzima ativadora de ubiquitina; E2, uma enzima conjugadora de ubiquitina; e E3, uma enzima ligante de ubiquitina. Inicialmente, a E1 é ativada e, em uma reação dependente de energia, transfere, através da E2, a ubiquitina para a E3, que catalisa a ligação da ubiquitina à proteína, marcando-a para ser degradada.41 Esse processo de degradação de proteínas poliubiquitinadas ocorre no proteossomo (20S ou 26S), que é um complexo composto de uma ou três grandes enzimas com a função de degradar proteínas desnecessárias ou danificadas da célula.19

 

 

As enzimas do tipo E3 conferem especificidade à proteína-alvo para degradação. Centenas de diferentes E3 já foram identificadas, e parece que cada uma modula a ubiquitinização de um grupo de substratos proteicos.41 No músculo esquelético foram identificadas duas E3 específicas que estão relacionadas ao processo de atrofia: a atrogina-1 (Muscle Atrophy F-box) ou MAF-bx, e a MuRF-1 (Muscle Ring Finger-1).42 Foi descrita uma terceira ubiquitina ligase E3, a NEDD-4, que parece facilitar a atrofia muscular em modelos de denervação e de suspensão da pata traseira.43

A MuRF-1 é uma enzima ubiquitina ligase E3 reconhecida como marcador do processo de atrofia muscular em diversos modelos experimentais.44 Essa proteína tem a capacidade de se ligar à titina da linha M,45 a terceira em abundância dentre as proteínas musculares (10%).46

Alguns estudos descreveram o aumento da expressão de subunidades do proteossomo e de enzimas ubiquitinantes durante a atrofia muscular,47 bem como o aumento da expressão de E3 ligases em modelos de denervação, imobilização, restrição alimentar, diabetes mellitus e uremia.44 Esses estudos sugerem que a perda muscular está relacionada com a atividade das E3 ligases MuRF-1 e atrogina-1.44 Em modelos murinos, a inibição do proteossomo pode reduzir a degradação proteica durante a atrofia,48 indicando um importante papel da via ubiquitina-proteossomo na sarcopenia - mas não é possível extrapolar esses resultados para humanos.49Inibidores biológicos e sintéticos do proteossomo podem inibir o ciclo celular e induzir apoptose preferencialmente em células neoplásicas.50

O papel dessa via na perda muscular de humanos foi revisado por Murton et al.,12 sugerindo que a ativação das ubiquitinas-ligases MAF-bx/atrogina-1 e MuRF-1 ocorre principalmente durante processos inflamatórios.

A atrofia muscular que ocorre pela superexpressão do sistema ubiquitina-proteossomo parece envolver vias distintas. Estudos têm demonstrado essa sinalização via NF-κB, que induz a expressão de genes relacionados com o processo de sarcopenia, tais como MuRF-1 e MAF-bx, além de citocinas pró-inflamatórias. A ativação do NF-κB está envolvida na atrofia muscular causada pelo desuso e por caquexia, embora os mecanismos não estejam completamente esclarecidos.51 Existem evidências do envolvimento do estresse oxidativo nessa ativação.52 Além da via do NF-κB, o aumento da expressão de MuRF-1 e MAF-bx31 também pode ocorrer via FOXO330 e miogenina.53

Células-satélite

Além da degradação proteica, déficits no processo de regeneração muscular também podem estar envolvidos na sarcopenia (Figura 1).

Células-satélite (CS) são precursores miogênicos quiescentes encontrados no músculo adulto entre a lâmina basal e o sarcolema, e apresentam algumas propriedades de células-tronco.54 As CS podem ser ativadas em resposta a estímulos de crescimento, remodelamento ou lesão muscular.55,56 Na ativação, elas entram no ciclo celular, dividem-se, diferenciam-se em mioblastos e fundem-se para formar miotubos, que então se desenvolvem em uma nova fibra ou se fundem com fibras musculares já existentes para reparar miofibras danificadas e/ou para aumentar a hipertrofia das fibras musculares.57

Quando ativadas, as CS podem ser identificadas pela expressão de marcadores, tais como MyoD e miogenina, que são indicadores de proliferação e de diferenciação de CS, respectivamente.58

Alguns estudos demonstraram que a cocultura de precursores musculares com macrófagos aumenta a proliferação e a diferenciação de mioblastos, sugerindo o envolvimento de mediadores inflamatórios na ativação de CS.59 Entre os mediadores inflamatórios, o TNF-α está aumentado no tecido muscular pós-lesão, mas também parece estar envolvido na regeneração muscular.60,61

Nosso grupo, estudando processos inflamatórios agudos em modelo experimental de contusão muscular, demonstrou o importante envolvimento da produção local de óxido nítrico na proliferação e na diferenciação das CS.56,62

Entretanto, pouco se conhece da via pela qual a sarcopenia é ativada e qual é o estímulo inicial que desencadeia a ativação das CS na vigência de processo inflamatório crônico. Existe uma aparente contradição entre o aumento de ativação dessas células regenerativas e o resultado final, que é atrofia muscular. Há necessidade de mais estudos para esclarecer se essa ativação de CS, que ocorre provavelmente como uma tentativa de regenerar o músculo atrófico, é insuficiente para compensar a perda proteica ou se o processo de miogênese não se completa devido, por exemplo, à apoptose.

 

SARCOPENIA NA ARTRITE REUMATOIDE

Apesar do progresso no conhecimento dos mecanismos moleculares que levam à atrofia muscular em diversas situações, a sarcopenia reumatoide ainda é muito pouco estudada. Funcionalmente, os pacientes com AR apresentam redução significativa na força muscular, mas a velocidade e as propriedades contráteis musculares mantêm-se inalteradas.6 Esses dados demonstram que o impacto da doença ocorre por meio de perda proteica, afetando principalmente sarcômeros em paralelo e preservando o número de sarcômeros em série.

Existe uma escassez de informação das vias de perda muscular na AR, especialmente pelo mecanismo de apoptose. Até o momento, não há estudos de indivíduos com AR ou de modelos animais com artrite crônica demonstrando o real papel da apoptose na perda muscular. Em estudos em nosso laboratório, não observamos corpos apoptóticos ou marcação com caspase-3 em músculo gastrocnêmio de camundongos com artrite induzida por colágeno (CIA) (dados não publicados), sugerindo que esse mecanismo não tenha um papel marcante na sarcopenia reumatoide.

Da mesma forma, não existem estudos em modelos experimentais ou em pacientes com AR avaliando a participação de mecanismos de autofagia, ativação de calpaínas e caspases.

Quanto à via do proteossomo, o aumento das enzimas ligantes de ubiquitina E3 associadas à proteólise muscular já foi identificado no músculo esquelético de modelos murinos de artrite,63,64 mas os outros componentes da via ubiquitina-proteossomo ainda não foram estudados, como a ubiquitina e subunidades proteossomais, bem como em que estágio da doença ocorre o desenvolvimento da atrofia. Pela via ubiquitina-proteossomo, observou-se o aumento da expressão de MuRF-1 e de MAF-bx31 pela NF-κB, FOXO330 e miogenina,53 dados não confirmados em músculo de humanos com artrite. Dessa forma, embora seja a via proteolítica mais estudada em geral, sua importância ainda não foi confirmada em pacientes com artropatia crônica.

Finalmente, Castillero et al.64 demonstraram que na atrofia do músculo gastrocnêmio em modelo de artrite induzida por adjuvante de Freund (CFA) havia ativação e proliferação de CS por seus marcadores miogenina e MyoD. Esses achados necessitam de confirmação em outros modelos experimentais, bem como em estudos com pacientes.

 

CONCLUSÃO

Discutimos como diversas vias intracelulares estão envolvidas, de maneira inter-relacionada, com o processo de perda de massa muscular. Essas vias, divididas em mecanismos de apoptose celular, proteólise das miofibrilas e alteração na regeneração da célula por meio das CS, vêm sendo ativamente estudadas em diversas condições clínicas e experimentais. Observa-se que esses mecanismos não estão presentes de maneira uniforme nessas condições, havendo variação significativa na importância relativa de cada uma, conforme a situação clínica. Portanto, é provável que os melhores manejos preventivo e terapêutico também não sejam os mesmos para todas as situações de atrofia muscular.

Apesar da significativa perda de massa muscular que ocorre na maioria dos pacientes com AR, com um profundo impacto socioeconômico e funcional nessa população, não há, até o momento, proposta terapêutica padronizada para essa complicação. Há poucos estudos avaliando o impacto das terapias atuais na perda de massa muscular.4 Da mesma forma, conforme discutimos anteriormente, praticamente não existem estudos sobre a participação das diversas cascatas que levam à atrofia e à regeneração muscular em modelos experimentais ou em pacientes com artropatias crônicas. Mais estudos nessa área serão de grande relevância, pois maior compreensão dos mecanismos de modulação entre catabolismo e anabolismo muscular deverá resultar em desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras mais eficazes e melhor qualidade de vida a esses pacientes.

 

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Correspondência para:
Vivian de Oliveira Nunes Teixeira
Rua Ramiro Barcelos, 2350/645 - Rio Branco
CEP: 90035-903. Porto Alegre, RS, Brasil
E-mail: viviont@gmail.com

Recebido em 17/02/2011.
Aprovado, após revisão, em 14/12/2011.
Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.
Suporte Financeiro: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) - Edital Universal CNPq/Bolsa CNPq/PDJ - e Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos (FIPE).

 

 

Serviço de Reumatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

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