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Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology

Print version ISSN 1676-2649

J. epilepsy clin. neurophysiol. vol.16 no.1 Porto Alegre  2010

http://dx.doi.org/10.1590/S1676-26492010000100006 

REVIEW ARTICLE

 

Efeitos da epilepsia e da desnutrição no sistema nervoso central em desenvolvimento: aspectos clínicos e evidências experimentais

 

Effects of epilepsy and malnutrition in the developing central nervous system: clinical aspects and experimental evidences

 

 

Juliana Antola PortoI; Ana Gaudio de OliveiraII; Andréa LarguraII; Tomás Schmitt AdamII; Magda Lahorgue NunesIII

IMédica neuropediatra. Mestranda do Programa de Neurociências, Clínica Médica, da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)
IIAcadêmicos da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)
IIIProfessora Adjunta de Neurologia da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS)

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

INTRODUÇÃO: A desnutrição e epilepsia são problemas prevalentes em países em desenvolvimento, principalmente na faixa etária pediátrica.
OBJETIVOS: Tendo em vista o impacto que insultos como as crises convulsivas e a desnutrição geram no sistema nervoso central (SNC) de crianças, nosso estudo visa revisar a literatura atual sobre a relação entre desnutrição precoce e epilepsia em estudos clínicos e experimentais em ratos.
METODOLOGIA: Revisão de literatura em revistas indexadas no Medline, no período de janeiro de 2000 até dezembro de 2008.
RESULTADOS: Foram utilizados os unitermos epilepsy e malnutrition para a busca, sendo encontrados 1044 artigos, dos quais 56 foram selecionados para esta revisão. Procuramos resumir os principais achados referentes às alterações influenciadas pelas crises convulsivas e desnutrição no desenvolvimento do SNC.
CONCLUSÕES: A análise desses artigos indicou que a desnutrição precoce acarreta déficit neuronal, com alterações cognitivas e modificações no desenvolvimento e crescimento em modelos experimentais, podendo haver maior suscetibilidade a crises convulsivas. Aparentemente, a desnutrição não é uma causa direta de epilepsia, mas pode diminuir o limiar para as crises epiléticas, havendo um efeito aditivo entre ambas.

Unitermos: Epilepsia, desnutrição, limiar para convulsões, cérebro em desenvolvimento.


ABSTRACT

INTRODUCTION: Malnutrition and epilepsy are main problems in developing countries, especially affecting children.
PURPOSE: Considering the impact that insults like seizures and malnutrition have in the developing central nervous system (CNS), our study intends to review the current literature about the relation between epilepsy and early malnutrition in clinical and experimental studies in rats.
METHODS: Literature review in Medline, during the period of January of 2000 to December 2008.
RESULTS: Using the key words epilepsy and malnutrition, 1044 articles were found, from which we used 56 to this review. We intended to summarize the main findings that are refered to the alterations induced by seizures and malnutrition in the CNS development.
CONCLUSION: The analysis of these articles indicated that early malnutrition lead to neuronal deficit, with cognitive alterations and growth and developmental disorders in experimental models, possibly causing more susceptibility to seizures. Apparently, malnutrition is not a direct cause of epilepsy, but it can decrease the threshold to seizures, suggesting an additive effect between these variables.

Keywords: Epilepsy, malnutrition, seizure threshold, developing brain.


 

 

INTRODUÇÃO

A epilepsia e a desnutrição são importantes problemas de saúde pública em diversos países em desenvolvimento com implicações econômicas, médicas e socioculturais. A desnutrição materno-infantil é uma das principais causas responsáveis pelo alto índice de mortalidade infantil ainda registrado nos países em desenvolvimento. As crianças desnutridas apresentam deficiências no seu sistema imunológico e maior risco de infecções, além de maior predisposição ao atraso no desenvolvimento neuropsicomotor28,53.

A desnutrição é um problema mundial que afeta recém-nascidos e crianças durante os estágios mais vulneráveis do desenvolvimento cerebral, alterando eventos de maturação cerebral e conduzindo a alterações comportamentais, alterações nas funções cognitivas e distúrbios no aprendizado e na memória36.

Uma das mais prevalentes desordens cerebrais em países subdesenvolvidos é a epilepsia. Estima-se que 80% da população que sofre de epilepsia no mundo residam em países em desenvolvimento20. Essa estimativa é de suma importância, visto que as comorbidades psiquiátricas e comportamentais afetam aproximadamente 40 a 50% das crianças e adolescentes com epilepsia47. Algumas comorbidades são compartilhadas por adultos e crianças, como depressão e ansiedade. Outras, entretanto, aparecem especificamente na infância, como autismo, transtornos de aprendizagem e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade76.

Existem evidências de que crianças nascidas em países em desenvolvimento são expostas a uma maior taxa de eventos que podem causar epilepsia, como infecção do SNC, e a um maior número de complicações pré-natais e perinatais9,25. Entre as neuroinfecções a cisticercose é a parasitose cerebral mais freqüente, sendo bastante prevalente em países pobres onde as condições sanitárias são precárias8,37. A convulsão febril também é outra condição prevalente na infância5,30. Tais exemplos suportam a idéia de que inúmeras patologias que levam a epilepsia são freqüentemente preveníveis.

Desnutrição e epilepsia são, portanto, problemas prevalentes em países em desenvolvimento, sendo uma relação causa-efeito sugerida em estudos em modelo animal12,13,27,41,51. Até o presente momento nenhum estudo clínico demonstrou que a desnutrição aumente o risco de epilepsia, entretanto, em alguns estudos, observou-se uma tendência a maior incidência de epilepsia em crianças desnutridas40. Além disso, é conhecido que a desnutrição diminui o limiar de indução das crises convulsivas12,13,27,41,51.

A desnutrição durante o desenvolvimento cerebral pode resultar em vários distúrbios anatômicos e bioquímicos. A desnutrição per se aumenta a neurogênese hipocampal44. A associação da desnutrição com as crises convulsivas pode aumentar os efeitos deletérios das crises no cérebro em desenvolvimento39.

Considerando a importância epidemiológica da desnutrição e da epilepsia nos aspectos cognitivos e maturacionais do SNC, esse trabalho proporciona uma revisão sobre a interação desses dois fatores.

 

EFEITOS DA DESNUTRIÇÃO NO SNC EM DESENVOLVIMENTO

A desnutrição protéica pré-natal não necessariamente resulta em anormalidades anatômicas cerebrais, como alterações patológicas focais ou lesões a nível celular. Sabe-se, ademais, que isoladamente a desnutrição não causa patologias graves como retardo mental. Viu-se, outrossim, a ocorrência de alterações no desenvolvimento comportamental e intelectual em níveis inferiores aos esperados para a idade em indivíduos subnutridos50. Os efeitos do insulto decorrente do déficit nutricional são duradouros e levam a déficits permanentes no aprendizado e na memória26,50,54.

Diversos distúrbios eletrolíticos foram identificados em crianças que apresentam desnutrição protéica. Além da deficiência dietética, infecções, principalmente diarréia e parasitoses, comprometem a nutrição induzindo má absorção e aumento da demanda metabólica para formar uma resposta imune apropriada. Estudos também identificaram concentrações reduzidas de albumina e de proteínas plasmáticas, hipocalemia, hiponatremia23, hipomagnesemia3,16 e hipocalcemia4. Muitos dos distúrbios eletrolíticos característicos da desnutrição severa podem diminuir o limiar das crises, por exemplo, a hiponatremia33 e a hipocalcemia15. Crises epiléticas também foram observadas em crianças desnutridas com hipomagnesemia16, que rapidamente responderam à administração de magnésio. Uma maior incidência de crises também foi observada em crianças desnutridas hipoglicêmicas11.

Foram identificadas alterações nos níveis de neurotransmissores excitatórios (glutamato) e inibitórios (GABA) em crianças desnutridas. Níveis reduzidos de GABA foram encontrados no líquor e no córtex cerebral de pacientes com epilepsia55. Os níveis desses neurotransmissores podem ser afetados pela ingestão diminuída de aminoácidos e de seus precursores ou pela depleção de neurônios gabaérgicos no hipocampo e giro denteado, induzida pela desnutrição2.

Estudos recentes indicam que diversos insultos, incluindo a desnutrição, interrompem a normalidade do desenvolvimento e da função hipocampal, através aumento da inibição, resultando em limitações da plasticidade do hipocampo. Isso ocorre tanto pelas ações diretas na formação do hipocampo (principalmente nos interneurônios gabaérgicos) ou indiretamente, afetando os receptores de entrada subcortical para a formação do hipocampo6,7,35,52. Uma propriedade especialmente importante do circuito hipocampal é que a eficácia e a força sináptica podem ser aumentadas ou diminuídas através da ativação repetida de entradas aferentes. A normalidade da formação do hipocampo pode ser verificada em estudos de plasticidade sináptica e da formação de processos de memória. Acredita-se que esses dois fenômenos são alterados por insultos pré-natais como a desnutrição36. A desnutrição diminui a plasticidade neurofisiológica, o que pode ser um mecanismo crítico na maturação cerebral levando a futuros déficits de aprendizado.

Verificou-se, ademais, que a alteração da imunidade causada pela desnutrição e a conseqüente diminuição da resistência a infecções, poderia tornar estas crianças mais vulneráveis a infecções por vírus neurotrópicos, potencialmente causadores de epilepsia17.

Estudos experimentais evidenciam que a desnutrição perinatal causa alterações permanentes, fisiológicas e morfológicas no SNC em desenvolvimento, além de diminuir o limiar para crises convulsivas12,13,27,41,51. Os efeitos da desnutrição neonatal são particularmente graves no período de proliferação e crescimento neuronal, sendo enfatizada a susceptibilidade de determinadas estruturas do SNC, como córtex, hipocampo e cerebelo21,22.

 

EFEITOS DAS CRISES CONVULSIVAS E DA EPILEPSIA SOBRE O SNC EM DESENVOLVIMENTO

As crianças são mais suscetíveis a crises epilépticas durante os primeiros meses de vida10,25, primeiro pelas possíveis intercorrências da gestação e do período neonatal (i.e. asfixia perinatal, infecções perinatais, distúrbios metabólicos, hemorragia intracraniana) e também pelo fato do cérebro imaturo ser mais suscetível às crises que o cérebro maduro. As crises convulsivas febris são um importante exemplo da maior suscetibilidade às crises do cérebro imaturo. A febre, que em adultos raramente resulta em crises epilépticas, acarreta crises em 1 a 14% das crianças, constituindo o tipo mais comum de crise convulsiva na infância10,29.

A propensão a crises convulsivas no sistema nervoso central em desenvolvimento tem sido evidenciada em diversos modelos experimentais. As bases dos mecanismos responsáveis por aumentar a excitabilidade não são completamente conhecidas, mas são idade-dependentes. Neurônios e redes imaturas tendem a gerar descargas periódicas, o que facilita a criação de oscilações patológicas e potencialmente patogênicas. Essa tendência dos neurônios imaturos à oscilação é devido à sua alta resistência, que auxilia na geração de potenciais de ação e aumenta a excitabilidade31,32.

Um estudo que fez a aplicação do paradigma da desnutrição (limitação da lactação através da separação da fêmea nutriz de parte da ninhada por períodos crescentes de tempo de até o décimo quinto dia de vida) evidenciou a partir do quinto dia uma diferença estatisticamente significativa entre o peso corporal dos desnutridos em comparação com os nutridos. O processo de reabilitação nutricional iniciado no 16º dia foi associado a uma curva ascendente de ganho de peso, mas a diferença estatisticamente significativa entre os grupos permaneceu até o trigésimo dia. Nessa mesma pesquisa, os animais foram submetidos a crises convulsivas induzidas por flurothyl. O limiar para o início da primeira crise foi avaliado no 15º e 30º dia. Não ocorreu diferença estatisticamente significativa entre os grupos, entretanto foi observado que os animais nutridos no 15º dia apresentavam um limiar maior para o desenvolvimento das crises convulsivas clônicas e tônico-clônicas em comparação aos desnutridos. Tendência inversa foi observada no 30º dia, quando os animais desnutridos apresentaram um limiar maior para ambos os tipos de crises convulsivas38.

Outro estudo experimental que induziu crises epilépticas em ratos nutridos e desnutridos evidenciou que a suscetibilidade às crises dos desnutridos não foi afetada em comparação aos nutridos. O estado epiléptico induzido por flurothyl nos ratos estimulou, no entanto, o surgimento de novas células no giro denteado anterior39. O significado do aparecimento dessas células após as crises não é claro. Foi sugerido que a plasticidade da rede hipocampal associado à epileptogênese pode surgir de conexões aberrantes formadas pelas células recém-nascidas43,44. Este estudo observou que apesar da desnutrição aumentar a expressão dessas células, isso não alterou a suscetibilidade às crises39. Os dados deste estudo sugerem, dessa forma, que a desnutrição induz neurogênese hipocampal. Além disso, o estado de mal convulsivo também aumenta a taxa de surgimento de novas células nessa área, ou seja, aparentemente desnutrição e status epilético têm efeitos aditivos39.

 

ESTUDOS QUE AVALIAM O EFEITO DA DESNUTRIÇÃO E DA EPILEPSIA NO CÉREBRO EM DESENVOLVIMENTO

O efeito da desnutrição no limiar para crises convulsivas parece ser uma questão idade e modelo dependente. Animais que sofreram desnutrição intrauterina ou na fase de lactação submetida a crises na idade adulta apresentam maior suscetibilidade ao desenvolvimento de convulsões38. A revisão de diversos estudos evidenciou alterações cognitivas, comportamentais e no desenvolvimento de ratos, em estudos experimentais, baseados no método da desnutrição e indução de crises convulsivas (Tabela 1).

 

 

A desnutrição crônica tem efeitos deletérios no sistema nervoso central. O dano cerebral induzido pela desnutrição em experimentos é relacionado à duração da desnutrição, às características dietéticas e ao estágio do desenvolvimento cerebral em que a desnutrição ocorre. Apesar disso, pesquisadores concordam que as alterações cerebrais induzidas pela maioria das formas de desnutrição são geralmente permanentes ou há muita dificuldade para reverter os danos completamente1,18,19,42.

A desnutrição diminui a plasticidade cerebral, podendo ser um dos mecanismos que leva a déficits de aprendizado e prejuízo cognitivo, como consequência de um insulto ao cérebro em desenvolvimento. A plasticidade contribui para o impacto dos desequilíbrios nutricionais no desenvolvimento cerebral, principalmente a plasticidade restaurada que ocorre como resultado da reabilitação nutricional45. Consideráveis evidências indicam que sinapses nos cérebros desnutridos são menos capazes de organizar a plasticidade. A diminuição da plasticidade é um dos resultados do aumento da inibição, considerado o mecanismo fisiopatológico primário na formação do hipocampo associado à desnutrição14,34,35.

É importante o fato de que uma falha no desenvolvimento devido a um insulto nutricional não necessariamente conduz a uma disfunção cerebral imediata. As conseqüências de uma limitação nutricional durante um estágio do desenvolvimento cerebral podem permanecer latentes, sendo apenas fatores de predisposição até o momento em que o indivíduo é submetido a circunstâncias ambientais estressoras36.

Diversos estudos sugerem que deficiências dietéticas, comuns em humanos sujeitos à desnutrição crônica, exercem um dano no cérebro que o deixa mais vulnerável às crises epiléticas41. Assim, a desnutrição não é uma causa direta de epilepsia, mas possui papel importante por diminuir o limiar para as crises epilépticas24,49.

Experimentalmente, a reabilitação nutricional iniciada precocemente parece gerar um efeito protetor à susceptibilidade dos animais a crises convulsivas.

As alterações encontradas nos níveis de neurotransmissores inibitórios nos levam a crer que o GABA tenha um papel na prevenção da distribuição da crise e não na origem da crise48,55,56. Logo, a deficiência de nutrientes, como a de aminoácidos indispensáveis, ativa o córtex piriforme anterior, uma estrutura límbica bastante suscetível a crises em ratos, diminuindo o limiar convulsivo e aumentando a severidade das crises.

Algumas descobertas sugerem que a desnutrição precoce altera a plasticidade, mas não a susceptibilidade às crises induzidas por flurothyl. Embora o estado de mal convulsivo possa aumentar a expressão de novas células no giro denteado nos ratos imaturos, a desnutrição seguida do estado epiléptico aumenta a proliferação celular do giro denteado. Parece que a desnutrição e o estado epiléptico têm efeitos aditivos. O significado desses achados ainda não é claro, mas supõe-se que as mudanças plásticas associadas a neurogênese possam causar um aumento da epileptogênese.

 

CONCLUSÕES

Separadamente, vemos inúmeras alterações causadas pela epilepsia e pela desnutrição no SNC. Existem poucos estudos, entretanto, que tentam elucidar os efeitos da possível interação entre desnutrição e epilepsia. Sendo estas condições prevalentes em nosso meio, faz-se necessário uma maior exploração dessas patologias e suas consequências, tanto a nível bioquímico e celular, quanto a potenciais alterações cognitivas posteriores.

Ademais, é também necessário que se busquem formas de intervir na tentativa de minimizar ou anular os efeitos gerados pela desnutrição e pela epilepsia no cérebro em desenvolvimento.

 

AGRADECIMENTOS

Ana Gaudio de Oliveira foi bolsista de iniciação científica da FAPERGS. Andréa Largura e Tomás Schmitt Adam foram bolsistas de iniciação científica do CNPq. Juliana Antola Porto é bolsista de pós-graduação pela CAPES. Magda Lahorgue Nunes é bolsista de Produtividade Científica pelo CNPq.

 

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Endereço para correspondência:
Magda Lahorgue Nunes
Serviço de Neurologia do HSL-PUCRS
Av. Ipiranga 6690 sala 220
CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil
Fone/Fax: (51) 33394936
E-mail: nunes@pucrs.br

Received Jan. 20, 2010; accepted Feb. 26, 2010.

 

 

Serviço de Neurologia do HSL-PUCRS e Laboratório de Neurociências do Instituto de Pesquisas Biomédicas da PUCRS

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