Dislipidemia Secundária em Crianças Obesas - Há Evidências para Tratamento Farmacológico?

Resumo

Fundamento:

A segurança em longo prazo, a eficácia e os critérios para o tratamento com estatinas em crianças são ainda pouco claros na prática clínica. Existem evidências muito limitadas para o uso de medicação em crianças com dislipidemia secundária à obesidade e que não respondem bem à modificação do estilo de vida.

Objetivo:

Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados de uso de estatinas para o tratamento de crianças e adolescentes com dislipidemia secundária à obesidade.

Métodos:

Realizamos a busca nas bases de dados PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO e LILACS para coleta de dados para avaliar o efeito das estatinas sobre: melhora dos marcadores de doença arterial coronariana (DAC) nos resultados clínicos na idade adulta, aumento dos níveis séricos de colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e apolipoproteína B (APOB) e diminuição dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) desde o início até fevereiro de 2016. Crianças e adolescentes foram incluídos.

Resultados:

Das 16793 citações potencialmente relevantes recuperadas das bases de dados eletrônicas, nenhum ensaio clínico randomizado atendeu aos critérios de inclusão de crianças com dislipidemia secundária à obesidade.

Conclusões:

Não encontramos evidência específica para considerar as estatinas no tratamento da hipercolesterolemia secundária à obesidade em crianças. A prática usual de extrapolar achados de estudos em dislipidemia genética ignora as diferenças nos riscos cardiovasculares de longo prazo e os riscos de tratamento de drogas de longo prazo, quando comparada com a recomendação de mudanças de estilo de vida. Ensaios clínicos randomizados são necessários para compreender o tratamento medicamentoso na dislipidemia secundária à obesidade.

Palavras-chave:
Dislipidemias; Criança; Obesidade; Adolescentes; Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Redutases; Colesterol

Abstract

Background:

Long-term safety, effectiveness and criteria for treatment with statins in children are still unclear in clinical practice. There is very limited evidence for the use of medication to treat children with dyslipidemia secondary to obesity who do not respond well to lifestyle modification.

Objective:

Systematic review of randomized clinical trials of statin use to treat children and adolescents with dyslipidemia secondary to obesity.

Methods:

We performed a search in PubMed, EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO, and LILACS for data to evaluate the effect of statins on: improvement of surrogate markers of coronary artery disease in clinical outcomes of adulthood; increased serum levels of total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and apolipropotein B (APOB); and decreased serum levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) from inception to February 2016. Participants were children and adolescents.

Results:

Of the 16793 potentially relevant citations recovered from the electronic databases, no randomized clinical trials fulfilled the inclusion criteria for children with dyslipidemia secondary to obesity.

Conclusions:

We found no specific evidence to consider statins in the treatment of hypercholesterolemia secondary to obesity in children. The usual practice of extrapolating findings from studies in genetic dyslipidemia ignores the differences in long-term cardiovascular risks and the long-term drug treatment risks, when compared to recommendation of lifestyle changes. Randomized clinical trials are needed to understand drug treatment in dyslipidemia secondary to obesity.

Keywords:
Dyslipidemias; Child; Obesity; Adolescents; Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors; Cholesterol

Introdução

De acordo com a National Survey on Health and Nutrition Examination, 11,7% dos adultos de 20-39 anos e 41,2% dos adultos de 40-64 anos tinham níveis elevados de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C).¹ Dados recentes mostram que o número estimado de adultos com níveis de colesterol total (CT) ≥ 240 mg/dl chega a 30,9 milhões e 32,6% dos adultos têm hipertensão.² Em 2011-2012, de cada 5 meninos e meninas, 1 tinha concentração anormal de CT, colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) ou colesterol não HDL (não-HDL-C). A prevalência de níveis elevados de CT, HDL-C, não-HDL-C é de 7,8%, 12,8% e 8,4%, respectivamente, sendo que 20,2% dos estudados apresentavam concentração anormal de pelo menos uma das três medidas.³ As causas de dislipidemia mudaram nos estudos epidemiológicos; antes, as desordens genéticas eram as causas mais comuns de dislipidemia em crianças. Nas últimas décadas, a dislipidemia secundária à obesidade (DSO) vem aumentando.⁴

O tratamento medicamentoso para anormalidades lipídicas de alto risco resultou em grandes avanços na prevenção e no tratamento da doença aterosclerótica em adultos.⁵ Entretanto, o uso de tratamento farmacológico em crianças com dislipidemia secundária é controverso. A segurança e a efetividade do tratamento com estatina em crianças, assim como seus critérios, não são claros na prática clínica.⁶ A evidência para o uso de medicamento em crianças com DSO que não respondem à modificação do estilo de vida é limitada. A maioria dos estudos com estatinas refere-se a crianças e adolescentes com dislipidemia genética e níveis altos de LDL-C.

Este estudo teve por objetivo discutir criticamente a evidência de efetividade e segurança, assim como os efeitos, do uso de estatinas em crianças e adolescentes com DSO, com base em uma revisão sistemática da literatura.

Métodos

Esta revisão sistemática foi realizada de acordo com o PRISMA Statement e registrada no PROSPERO sob o número CRD42015020530.

A busca foi conduzida nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), EMBASE, Bireme, Web of Science, Cochrane Library, SciELO e LILACS. A estratégia de busca incluiu os termos: "Child", "Adolescent", "Hypercholesterolemia", "Dyslipidemias", "Cholesterol", "Hydroxymethylglutaryl-Coa reductase inhibitors", "Statin", “HDL-C” e “Triglycerides”. Dois revisores (G.R. e G.S.) realizaram a busca na literatura e a seleção dos estudos independentemente. As discordâncias foram resolvidas por consenso ou por um terceiro revisor (L.C.P.).

Critérios de seleção

Tipos de estudo: ensaios clínicos randomizados descrevendo a terapia com estatina para crianças e adolescentes. Participantes: crianças e adolescentes (até 18 anos). Intervenções: estatinas por pelo menos 8 semanas. Condição alvo: DSO. Desfechos: redução de fatores de risco, TC, LDL-C, apolipoproteína B (APOB) e HDL-C, melhora dos marcadores indiretos de doença arterial coronariana e/ou desfechos clínicos na vida adulta.

Limites de busca: linguagem: sem restrição de linguagem. Tempo: do início até fevereiro de 2016. Desenho: ensaios clínicos randomizados. Desfecho principal: redução de fatores de risco na infância, melhora nos marcadores indiretos de doença arterial coronariana e/ou desfechos clínicos da idade adulta. Desfechos secundários: efeitos das estatinas sobre os níveis plasmáticos elevados de CT, LDL-C e APOB e reduzidos de HDL-C.

Critérios de inclusão: ensaio clínico randomizado sobre crianças em tratamento com estatina por pelo menos 8 semanas.

Critérios de exclusão: Dados duplicados de tratamento não cego ou ausência de relato dos desfechos considerados.

Extração dos dados e avaliação de qualidade: O fluxograma CONSORT foi utilizado por dois revisores independentes para avaliar a qualidade metodológica dos estudos incluídos.

Resultados

Identificamos 16793 citações a partir da busca eletrônica das bases de dados do início até fevereiro 2016. Após a remoção dos estudos duplicados, 15820 estudos foram submetidos à triagem de título e resumo. Excluímos 15740 estudos, sendo que 80 tiveram seus textos completos revisados. Nenhum ensaio clínico randomizado sobre DSO em crianças foi incluído, e todos os 80 artigos cujos textos completos foram analisados foram excluídos pelas seguintes razões: 39 estudos eram em população não pediátrica (idades de 18 a 80 anos), 15 estudos não usaram tratamento com estatinas, 12 estudos não tinham o desenho de ensaio clínico randomizado e 14 ensaios clínicos randomizados avaliaram crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar (HF), envolvendo um total de 2347 indivíduos (Figura 1).

Figura 1
Fluxograma dos estudos incluídos. ECR: ensaio clínico randomizado.

Discussão

A DSO em crianças e adolescentes é cada vez mais prevalente na prática clínica. Entretanto, esta revisão não obteve evidência específica sobre terapia farmacológica nesse grupo.

Nesse tipo de dislipidemia, as alterações lipídicas mais comuns são os níveis baixos de HDL-C e elevados de triglicerídeos (TG) secundários à síndrome de resistência insulínica.⁷ Altos níveis de CT podem estar associados com essas condições, mas não podem ser considerados o fator mais importante. Steinberger et al.,⁸ mostraram que o grau de resistência insulínica explica a significativa proporção de variação nos níveis de TG, LDL-C e HDL-C, e Stan et al.,⁹ estimaram em 10% a prevalência de partículas da subclasse pequena e densa do colesterol LDL (sdLDL) em crianças com resistência insulínica em comparação a 1% daquelas sem resistência insulínica. Como recomendado pelo Painel de Especialistas,⁵ a redução da gordura saturada e do colesterol da dieta é a primeira abordagem para diminuir os níveis de CT e LDL-C, para reduzir obesidade e resistência insulínica e para prevenir o desenvolvimento de aterosclerose. Tais recomendações⁸ confirmam que a prevenção primária em crianças com dislipidemia envolve a modificação do estilo de vida. Na infância, a adoção de hábitos alimentares saudáveis deve ser enfatizada, uma vez que padrões de preferência precoces têm influência a longo prazo no consumo de alimentos mais tarde.^10,11 Portanto, o fornecimento de informação nutricional é parte importante da rotina das consultas.^12,13 Entretanto, parece não haver avaliação sistemática do estado nutricional do paciente nem discussão de seus hábitos alimentares.¹⁴ Com frequência, os médicos identificaram o desconhecimento nessa área como uma das principais limitações para tal prática.^15-17

Por outro lado, crianças obesas podem ter HF, fenotipicamente diagnosticada pela presença de altos níveis de LDL-C e pela história familiar de doença cardiovascular prematura e/ou altos níveis de colesterol em condições basais em um dos pais e/ou uma mutação que causa HF.^18-20 Após intervenção dietética, a probabilidade de qualquer criança com LDL-C ≥5 mmol/l (190 mg/dl) ter HF genética é alta. Uma história familiar de doença cardiovascular prematura em parente próximo e/ou altos níveis de colesterol em condições basais em um dos pais, LDL-C ≥ 4 mmol/l (160 mg/dl), também indica alta probabilidade de HF genética. A detecção de uma mutação patogênica, em geral no gene LDLR, é o padrão-ouro de teste diagnóstico para HF. Os níveis de LDL-C devem ser medidos pelo menos duas vezes em 3 meses para confirmar o diagnóstico de HF.²¹

A manutenção de um estilo de vida saudável e o tratamento com estatina (8 a 10 anos de idade) são as principais intervenções propostas para controlar HF heterozigótica. O alvo para LDL-C de crianças é 3,5 mmol/l (130 mg/dl) se >10 anos de idade, ou idealmente reduzir em 50% os níveis basais de crianças com 8 a 10 anos de idade, em especial aquelas com níveis extremamente altos de LDL-C, níveis altos de lipoproteína(a), história familiar de doença cardiovascular prematura ou outros fatores de risco cardiovascular, que devem ser pesados considerando-se o risco de efeito adverso do tratamento de longo prazo.^18,21-23 As estatinas mostraram melhor efeito nos principais desfechos cardiovasculares, justificando seu uso a despeito de seus ainda desconhecidos efeitos colaterais quando usadas por mais de 2 anos em crianças.²⁴

Os inibidores de HMG-CoA redutase mostraram repetidas vezes em estudos controlados randomizados que reduzem efetivamente a morbimortalidade coronariana em adultos de alto risco. Como resultado, as estatinas tornaram-se um dos medicamentos mais prescritos para adultos no mundo.²⁵ As estatinas provaram reduzir efetivamente os níveis de LDL-C e os eventos vasculares em adultos.^26,27

Nas doses usuais, as estatinas são bastante seguras. Existem poucos relatos sobre eventos adversos gastrintestinais sérios e elevação de transaminases hepáticas e creatinofosfoquinase. Em crianças, entretanto, ainda falta evidência para seu uso.²⁸ Crianças com anormalidades lipídicas graves por distúrbios genéticos podem atender aos critérios para terapia medicamentosa com as estatinas comumente usadas em adultos. Nos últimos anos, relatos sobre a segurança a curto prazo de alguns desses medicamentos naquele grupo foram publicados.^29-31

Todas as estatinas recomendadas pela agência norte-americana que regula alimentos e fármacos [Food and Drug Administration (FDA)]²³ foram aprovadas para crianças com HF e algumas outras causas de dislipidemia primária ou genética. Dados sobre a redução do colesterol em outros grupos de crianças foram insuficientes.³² As estatinas usadas para tratar crianças com HF heterozigótica são aprovadas pela FDA ou usadas em tratamentos baseados em estudos de redução de colesterol em crianças com HF heterozigótica.³³ Nas outras causas de dislipidemia em crianças, deve-se focar na dieta e no tratamento dos distúrbios metabólicos subjacentes.³⁴ O tratamento pode ser iniciado mais cedo nos casos graves.³⁵

A efetividade e a segurança são similares em crianças com distúrbios genéticos e crianças com DSO no curto prazo. Entretanto, persistem as preocupações quanto à segurança no longo prazo.^36,37 Nenhum dos estudos citados acima teve seguimento de longo prazo, e nenhum descreveu os potenciais efeitos colaterais tardios da terapia precoce para redução de colesterol ou atraso nos desfechos cardiovasculares.³⁸ Kusters et al.,³⁹ relataram o mais longo seguimento de crianças com HF tratadas com estatinas. O tratamento de longo prazo com estatinas iniciado na infância em pacientes com HF foi associado com normalização da progressão da espessura médio-intimal. Nenhum evento adverso grave foi relatado durante o seguimento de 10 anos. Braamskamp et al.,⁴⁰ publicaram o primeiro estudo que avaliou o efeito de longo prazo do tratamento com estatina iniciado na infância nos níveis plasmáticos dos hormônios esteroides gonadais, gonadotrofinas e desidroepiandrosterona em adultos jovens com HF. Após 10 anos de tratamento com estatina, as concentrações de testosterona, estradiol e hormônios luteinizante e folículo-estimulante naqueles pacientes com HF mostravam-se dentro da faixa de referência se comparadas às dos irmãos não afetados.

Antes de difundir o uso de estatinas em crianças com dislipidemia secundária, os estudos devem estabelecer se as estatinas podem reduzir a morbimortalidade total no longo prazo. Além disso, deve haver uma progressão lógica dos estudos que abordam a prevenção primária, do mais velho para o mais jovem. Atualmente, o uso de estatinas para prevenção primária em adultos com hiperlipidemia secundária é controverso. A introdução de estatinas em uma idade precoce pode oferecer maior redução de risco do que o atualmente observado em estudos com adultos, mas até o momento essa hipótese permanece altamente especulativa.

Conclusões

Na nossa busca, não encontramos nenhum ensaio clínico randomizado abordando o uso de terapia com estatina em crianças e adolescentes com DSO. Todos os estudos recuperados foram realizados em pacientes com HF.

A prática usual de extrapolar achados dos estudos sobre dislipidemia genética ignora as diferenças nos riscos cardiovasculares de longo prazo e nos riscos de tratamento medicamentoso de longo prazo, quando comparada com a recomendação de mudanças de estilo de vida. Ensaios clínicos randomizados são necessários para entender o tratamento medicamentoso na dislipidemia secundária à obesidade.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Este artigo é parte de tese de Doutorado de Graciane Radaelli pelo Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Ago 2018
• Data do Fascículo
  09 2018

Histórico

• Recebido
  08 Fev 2017
• Revisado
  21 Jun 2017
• Aceito
  01 Set 2017