Rosiglitazona y lesión vascular en conejos hipercolesterolémicos

Resúmenes

FUNDAMENTO: O uso da rosiglitazona tem sido o objeto de extensas discussões. OBJETIVO: Avaliar os efeitos da rosiglitazona nas artérias ilíacas, no local da injúria e na artéria contralateral, de coelhos hipercolesterolêmicos submetidos à lesão por cateter-balão. MÉTODOS: Coelhos brancos machos receberam uma dieta hipercolesterolêmica através de gavagem oral por 6 semanas e foram divididos em 2 grupos: grupo rosiglitazona (GR - 14 coelhos tratados com rosiglitazona por 6 semanas) e grupo controle (GC - 18 coelhos sem rosiglitazona). Os animais foram submetidos a lesão por cateter-balão na artéria ilíaca direita no 14º dia. RESULTADOS: Na artéria ilíaca contralateral, não houve diferença significante na razão entre as áreas intimal e medial (RIM) entre os grupos GR e GC. A rosiglitazona não reduziu a probabilidade de lesões tipo I, II ou III (72,73% vs 92,31%; p=0,30) e lesões tipo IV ou V (27,27% vs 7,69%; p=0,30). Na artéria ilíaca homolateral, a área intimal era significantemente menor no GR quando comparado ao GC (p = 0,024). A área luminal era maior no GR quando comparado ao GC (p < 0,0001). Houve uma redução significante de 65% na IMR no GR quando comparado ao GC (p = 0,021). Nenhum dos critérios histológicos para lesões ateroscleróticas tipos I a V (American Heart Association) foram encontrados na artéria ilíaca homolateral. CONCLUSÃO: Esses achados demonstram que a administração de rosiglitazona por 6 semanas impede a aterogênese no local da lesão, mas não em um vaso distante do sítio da lesão.

Rosiglitazona; coelhos; hipercolesterolemia; aterosclerose

BACKGROUND: Rosiglitazone has been the focus of extensive discussion. OBJECTIVE: To evaluate the effects of rosiglitazone on iliac arteries, both at the injury site and the contralateral artery, of hypercholesterolemic rabbits undergoing balloon catheter injury. METHODS: White male rabbits were fed a hypercholesterolemic diet by oral gavage for 6 weeks and divided into two groups as follows: rosiglitazone group (14 rabbits treated with rosiglitazone during 6 weeks) and the control group (18 rabbits without rosiglitazone). Animals underwent balloon catheter injury of the right iliac artery on the 14th day. RESULTS: In the contralateral iliac artery, there was no significant difference in the intima/media layer area ratio (IMR) between the control and rosiglitazone groups. Rosiglitazone did not reduce the probability of type I, II, or III lesions (72.73% vs 92.31%; p=0.30) and type IV or V lesions (27.27% vs 7.69%; p=0.30). As for the homolateral iliac artery, the intimal area was significantly lower in the rosiglitazone group, as compared to the control group (p = 0.024). The luminal layer area was higher in the rosiglitazone group vs. the control group (p < 0.0001). There was a significant reduction of 65% in the IMR in the rosiglitazone group vs the control group (p = 0.021). None of the histological criteria for type I-V atherosclerotic lesions (American Heart Association) were found in the homolateral iliac artery. CONCLUSION: These findings demonstrate that rosiglitazone given for 6 weeks prevents atherogenesis at the injury site, but not in a vessel distant from the injury site.

Rosiglitazone; rabbits; hypercholesterolemia; atherosclerosis

ARTÍCULO ORIGINAL

Rosiglitazona y lesión vascular en conejos hipercolesterolémicos: evaluación de la formación neointimal

Alexandre Alessi; Olímpio Ribeiro França Neto; Camila Prim; Ruy Fernando Kuenzer Caetano da Silva; Lucia de Noronha; Paulo Roberto Slud Brofman; Liz Andréa Villela Baroncini; Dalton Bertolim Précoma

Pontificia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR - Brasil

^{Correspondencia}

RESUMEN

FUNDAMENTO: El uso de rosiglitazona ha estado siendo el objeto de extensas discusiones.

OBJETIVO: Evaluar los efectos de la rosiglitazona en las arterias ilíacas, en el local de la injuria y en la arteria contralateral, de conejos hipercolesterolémicos sometidos a la lesión por catéter-balón.

MÉTODOS: Conejos blancos machos recibieron una dieta hipercolesterolémica a través de gavage oral por 6 semanas y se los dividieron en 2 grupos: grupo rosiglitazona (GR - 14 conejos tratados con rosiglitazona por 6 semanas) y grupo control (GC - 18 conejos sin rosiglitazona). Los animales se sometieron a lesión por catéter-balón en la arteria ilíaca derecha en el 14º día.

RESULTADOS: En la arteria ilíaca contralateral, no hubo diferencia significativa en la razón entre las áreas íntima y media (RIM) entre los grupos GR y GC. La rosiglitazona no redujo la probabilidad de lesiones tipo I, II ó III (72,73% vs 92,31%; p=0,30) y lesiones tipo IV ó V (27,27% vs 7,69%; p=0,30). En la arteria ilíaca homolateral, el área intima era significantemente menor en el GR cuando comparado al GC (p = 0,024). El área luminal era mayor en el GR cuando comparado al GC (p < 0,0001). Hubo una reducción significante del 65% en la IMR en el GR cuando comparado al GC (p = 0,021). Ningún de los criterios histológicos para lesiones ateroscleróticas tipos I a V (American Heart Association) se encontraron en la arteria ilíaca homolateral.

CONCLUSIÓN: Estos hallazgos demuestran que la administración de rosiglitazona por 6 semanas impide la aterogénesis en el local de la lesión, pero no en un vaso distante del sitio de la lesión.

Palabras clave: Rosiglitazona, conejos, hipercolesterolemia, aterosclerosis/prevención & control.

Introducción

Los receptores activados por proliferadores de peroxisoma gama (PPARγ), principalmente la rosiglitazona (RGZ), ha estado siendo objeto de extensas discusiones en publicaciones recientes^1-6. Hay aparentes aumentos en el riesgo de infarto del miocardio y muerte relacionada a eventos cardiovasculares asociados con el uso de RGZ cuyos mecanismos son inciertos^1,3,5. De esta forma, un mejor entendimiento de todos los mecanismos implicados en el metabolismo de la RGZ es esencial. Alteraciones sistémicas y locales del lecho vascular tras lesión por catéter-balón viene siendo ampliamente descriptas en la literatura^7,8. Hay relatos de que la lesión vascular puede producir alteraciones en tejidos sanos en locales distantes del sitio de la lesión. El presente estudio se condujo para analizar los efectos de la RGZ en la formación neointimal local y en la arteria ilíaca contralateral no lesionada en conejos hipercolesterolémicos.

Métodos

Animales

Se utilizaron en este experimento treinta y dos conejos blancos machos (Nueva Zelandia), pesando 2,474 ± 0,348 kg. Los animales fueron manejados en concordancia con la Guía de Principios en el Cuidado y Uso de Animales. La aprobación del protocolo se obtuvo del Comité de Investigación Animal de la Pontificia Universidad Católica (PUC). Durante los primeros 14 días, los animales recibieron una dieta hipercolesterolémica (1% colesterol-Sigma-Aldrich^®). Subsecuentemente, ellos recibieron una dieta con un 0,5% de colesterol hasta el sacrificio de los animales (42 días). Los animales se dividieron en 2 grupos: grupo control (GC), que consistía en 18 conejos sin RGZ y el grupo rosiglitazona (GR), que consistía en 14 conejos tratados con RGZ durante todo el experimento (42 días). La RGZ fue administrada por gavage oral (3 mg/kg de peso corporal/día).

Lesión vascular

Los conejos fueron sometidos a la lesión por catéter balón (20 x 3 mm/5 atm/5 min.) en la arteria ilíaca derecha en el 14º día del experimento. La anestesia se indujo con la cetamina (Vetanarcol^®-König - 3.5 mg/kg) y xilazina intramuscular (Coopazine^®-Coopers - 5 mg/kg). Tras el procedimiento, los animales recibieron analgésicos intramusculares por 3 días (25 mg/día de flunixin - Banamine^®-Schering-Plough) y antibióticos intramusculares por 4 días (100 mg/día de oxitetraciclina - TormicinaP^® - Toruga). Los conejos fueron sacrificados a través de una dosis letal de barbitúricos en el día 42 y la aorta y la arteria ilíaca de cada animal fueron removidas para análisis inmunohistoquímica e histológica.

Histopatología cuantitativa

El análisis histológico se llevó a cabo por un patólogo experimentado (LN), "ciego" para el tratamiento con RGZ. Los análisis se llevaron a cabo microscópicamente en conjunto con el software Image Pro-plus^® 4.5 (Media Cybernetics Inc., Silver Spring, MD, EUA). Los parámetros histomorfométricos se obtuvieron por el cálculo de la razón entre las áreas intima y media (el área de la capa intima dividida por el área de la capa media) - IMR - de acuerdo con el método descripto por Phillips et al⁹. La cuantificación del colágeno total se hizo a través del método de polarización por Sirius red¹⁰. Las lesiones ateroscleróticas se analizaron y clasificaron de acuerdo con Stary et al^11-13.

Inmunohistoquímica

El preparo de tejidos y técnicas inmunohistológicas se llevaron a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante incluidas en los kits (Dako Corporation, Carpintería, CA, EUA). Se tiñeron los cortes para macrófagos con la utilización de anticuerpo monoclonal primario RAM-11(Dako^®, Carpintería, CA, EUA), y para actina alfa de músculo liso con el anticuerpo policlonal primario HHF-35 (Dako^®, Carpintería, CA, EUA). Para las comparaciones inmunohistoquímicas cualitativas de macrófagos y la presencia de células musculares lisas en el área intima, los cortes fueron computados y registrados como porcentajes de animales con células en ambas arterias ilíacas. Para las comparaciones inmunohistoquímicas cualitativas de macrófagos y la presencia de células musculares lisas en el área intima, los cortes fueron computados y registrados como porcentajes de animales con células en ambas arterias ilíacas.

Análisis químico de la sangre

Las muestras de sangre se obtuvieron en el primer día del experimento, inmediatamente antes de la lesión por catéter balón y también inmediatamente antes del sacrificio a través de punción cardíaca. La evaluación clínica-laboratorial incluyó glucemia de ayuno, colesterol total (CT), lipoproteína de alta densidad colesterol (HDL-C) y triglicéridos (TGC). Las mediciones se obtuvieron a través de un sistema automatizado (Abbott Architect ci8200; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EUA).

Análisis estadístico

El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el estudio de Zhao-hui et al¹⁴. La principal variable de interés se consideró como siendo la razón entre las áreas íntima y media. Para detectar una diferencia mínima de 0,15 entre los promedios de los grupos, con un nivel de significancia del 5% y poder de prueba del 80%, el número mínimo de animales fue definido como 12. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes y las variables continuas como promedios ± DE y medianas. La prueba de Shapiro-Wilks se utilizó para probar la normalidad de la muestra. Para parámetros cuantitativos, la prueba t de Student y la prueba no-paramétrica de Mann-Whitney fueron usados para la comparación entre el GC y el GR. La prueba exacta de Fisher se utilizó para variables cualitativas o categóricas. La significancia estadística se indicó por un valor de p < 0,05. Los análisis se realizaron con el software Statistica/Windows versión 5.1 (StatSoft, Tulsa, OK, EUA).

Resultados

A - Perfile metabólico y lipídico

El peso de los animales no difirió entre los grupos (datos no mostrados). Niveles basales de glucemia, colesterol total (CT), HDL-C y triglicéridos (TGC) eran relativamente similares en los dos grupos antes del inicio de la dieta. El 14º día, dos semanas tras la dieta rica en colesterol haber sido iniciada, los niveles de glucemia de ayuno eran mayores en el GC. El día del sacrificio, los niveles de glucosa no se distinguieron entre los dos grupos. Aumentos graduales en los niveles de CT y TGC se observaron a partir de la fase inicial, durante la lesión vascular hasta el sacrificio, sin diferencia significativa entre los grupos. Un aumento gradual en los niveles de HDL-C se observó en ambos grupos. Niveles más elevados de HDL-C se observaron en el GR que en el GC a la época de la lesión vascular, así como a la época del sacrificio (Tabla 1).

B - Histomorfometría

Arteria ilíaca homolateral

El área intima era significantemente menor en el GR cuando comparado al GC (p = 0,024), mientras que el área luminal era mayor en el GR cuando comparado al GC (p < 0,0001). Hubo una reducción significante del 65% en la razón intima-media (IMR) en el GR cuando comparado con el GC (p = 0,021). (Tabla 2; Figura 1). De acuerdo con el análisis histológico propuesta por Stary et al, ninguno de los criterios para lesiones tipo I-V fueron encontrados en el GR. No hubo depósito de colágeno en las capas íntima y media en el GR.

Arteria ilíaca contralateral

No hubo diferencia significativa en la razón íntima-media entre el GC y el GR. De acuerdo con la clasificación histológica propuesta por Stary et al, la rosiglitazona no reduzco la probabilidad de lesiones tipo I, II ó III (72,73% vs 92,31%; p=0,30) y lesiones tipo IV ó V (27,27% vs 7,69%; p=0,30) en el GR cuando comparado al GC. Además de ello, no hubo diferencias en la extensión de la deposición de colágeno (tipos I e III) entre el GC y el GR (datos no mostrados).

C - Inmunohistoquímica

Arteria ilíaca homolateral

El GR no presentó marcadores de células íntimas cuando comparado al GC (vea abajo).

Arteria ilíaca contralateral

No hubo diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de animales con macrófagos en la capa íntima entre el GC y el GR (33,4% vs 71,5%; p = 0,07). El porcentaje de animales con las células musculares lisas en la capa íntima fue mayor en el GR cuando comparado al GC (22,3% vs 71,5%; p = 0,011; Tabla 3).

Discusión

Para investigar los efectos de la rosiglitazona, un ligando de PPARγ, en la aterogénesis en un modelo animal, estudiamos conejos con un aumento de 6 veces en los niveles de colesterol a la época de lesión vascular y 14 veces a la época de la eutanasia. El modelo animal utilizado aquí se basó en estudios anteriores en el que conejos rápidamente desarrollaron hipercolesterolemia tras alimentarse con una dieta rica en colesterol^15,16,22,23.

Hay algunas ventajas en utilizar conejos en un modelo animal, principalmente el bajo costo del experimento. Los efectos metabólicos de una dieta con alto tenor de colesterol en los conejos se explicaron extensivamente en nuestro estudio anterior²⁴. En resumen, en este experimento, una elevación gradual y significante de los niveles de glucosa también se produce, y nos parece que esto puede ser secundario al desarrollo de algún grado de resistencia a la insulina, aunque este hecho no haya sido evaluado en el presente estudio.

Observamos también una elevación significante en los niveles de triglicéridos y HDL-C, sin embargo estos efectos en los TGC se vienen variando de cierta forma en la literatura^14,25,26. Los conejos fueron sometidos a la lesión por catéter balón y los efectos subsiguientes de la RGZ fueron investigados localmente y en un vaso distante del sitio de la lesión. En la arteria ilíaca homolateral, el GR no exhibió ninguna lesión aterosclerótica y también no mostró ninguna deposición de colágeno o macrófago y marcadores de células musculares lisas en la capa íntima. Los hallazgos más importantes se identificaron en la mayor área luminal y menor área intima en los vasos de los conejos tratados con RGZ. Además de esto, el análisis inmunohistoquímica demostró una reducción en el reclutamiento de macrófagos y células musculares lisas para la pared arterial vascular cuando la RGZ se utilizó. Sorprendentemente, la RGZ no ejerció cualquier efecto en la arteria ilíaca contralateral. Con relación a la arteria ilíaca contralateral, nuestros datos mostraron que la RGZ no tuvo efecto significante en el porcentaje de animales con macrófagos intimales, lesiones ateroscleróticas iniciales y avanzadas, y razón entre las áreas íntima y media. Además de esto, encontramos un aumento significante en los animales que presentaban células musculares lisas en la capa íntima de las arterias ilíacas no sometidas a la lesión por catéter balón. Mientras que en otros estudios no hay evidencia de los efectos antiaterogénicos del ligando de PPARγ en diferentes modelos animales y en pacientes diabéticos^16-21, el presente estudio relata la falta de efecto antiaterogénico de un agonista de PPARγ en un vaso distante del sitio de la lesión. No podemos excluir la posibilidad de que nuestro análisis histológico haya reflejado un pequeño período de exposición a la RGZ. Además de esto, no evaluamos la vasodilatación arterial, formación de peroxinitrito (ONOO^-), oxido nítrico (NO) endotelial, o la expresión de la fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP), que se deberían analizar en estudios futuros y podrían ciertamente explicar algunos de nuestros hallazgos.

Recientemente, el estudio RECORD demostró que la adición de rosiglitazona a la terapia hipoglucemiante en individuos con diabetes mellitus tipo 2 aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca, pero no el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular general, cuando comparada con medicamentos hipoglucemiantes estándar²⁷.

Para comparar el riesgo de infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca y muerte en pacientes con diabetes tipo 2, 39.736 pacientes recibieron pioglitazona o rosiglitazona. La pioglitazona se asoció con un riesgo significantemente menor de insuficiencia cardiaca y muerte que la rosiglitazona entre los pacientes más viejos, sin ventaja clínica para la rosiglitazona. En contraste, cuando la rosiglitazona se utilizaba en individuos con tolerancia a la glucosa disminuida y/o glucemia de ayuno alterada sin enfermedad cardiovascular o diabetes, ella disminuyó ligeramente el espesor íntimo-medio carotídeo²⁸. Estos efectos opuestos y controvertidos de la RGZ en vasos lesionados levantan algunas cuestiones sobre las acciones protectoras y no-protectoras de estos fármacos cuando utilizados en pacientes diabéticos o en la tentativa de que se evite los efectos sistémicos de una angioplastia coronaria por balón^27-35.

Conclusiones

El presente estudio demuestra que en un modelo animal con conejos hipercolesterolémicos, la administración de rosiglitazona por seis semanas previno la aterogénesis en el sitio de la lesión, sin embargo no en un vaso distante de la lesión por catéter-balón.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo es parte de tesis de Doctorado de Alexandre Alessi por la Pontifícia Universidade Católica do Paraná.

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Artículo recibido el 17/05/09; revisado recibido el 22/10/09; aceptado el 11/12/09.

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  30 Jul 2010
• Fecha del número
  Set 2010

Histórico

• Revisado
  22 Oct 2009
• Recibido
  17 Mayo 2009
• Acepto
  11 Dic 2009